注射用甲氨蝶呤

核准日期：2010年2月26日

本品主要成份为：甲氨蝶呤。其化学名称为：L-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基]甲基]甲氨基]苯甲酰基)谷氨酸。
其结构式为：

分子式∶C₂₀H₂₂N₈O₅
分子量∶454.45
辅料：甘露醇、氢氧化钠、氯化钠

本品为黄色或棕黄色疏松块状物或粉末。

甲氨蝶呤具有广谱抗肿瘤活性，可单独应用或与其它化疗药物联合使用。具体适应症如下：
1.抗肿瘤治疗，单独使用：乳腺癌、妊娠性绒毛膜癌、恶性葡萄胎或葡萄胎。
2.抗肿瘤治疗，联合使用：急性白血病(特别是急性淋巴细胞性白血病或急性髓细胞性白血病)、Burketts淋巴瘤、晚期淋巴肉瘤(Ⅲ和Ⅳ期，Peter氏阶段系统)和晚期蕈样真菌病。
3.大剂量治疗：大剂量甲氨蝶呤单独应用或与其它化疗药物联合应用治疗下列肿瘤：成骨肉瘤、急性白血病、支气管肺癌或头颈部上皮癌，大剂量甲氨蝶呤应用时，必须应用甲酰四氢叶酸进行解救。甲酰四氢叶酸(叶酸)是四氢叶酸酯的衍生物，可与甲氨蝶呤竞争进入细胞内，这种“甲酰四氢叶酸解救”可在大剂量甲氨蝶呤应用时保护正常组织细胞免受损害。
4.银屑病化疗：甲氨蝶呤可用于治疗严重、已钙化性、对常规疗法不敏感的致残型银屑病。但因使用时有较大危险，应在经过活检及皮肤科医生确诊后使用。

0.1g

抗肿瘤化疗：甲氨蝶呤可采用肌注、静脉途径给药。
绒毛膜癌及类似滋养层疾病，常规剂量是15-30mg/日，肌注5天。通常一至数周后，在所有毒性反应全部消失后，再开始下一个疗程。通常需要3-5个疗程。
治疗的有效性可采用24小时尿HCG(人绒毛膜促性腺激素)定量分析进行评估。在第三次或第四次疗程后，HCG水平应回到正常或低于50IU/24h，通常可测定的病变在约4-6周后可完全消除。在HCG水平恢复正常后，建议继续给予1或2个疗程甲氨蝶呤的治疗。
每个治疗开始前，必须进行仔细地临床评估，甲氨蝶呤可与其它抗肿瘤药物联合使用。
乳腺癌：对于淋巴结阳性的早期乳腺癌病人，作为乳房根治切除术后的辅助疗法，甲氨蝶呤与环磷酰胺、氟尿嘧啶联合应用，交替进行长期化疗可得到较好的疗效。甲氨蝶呤的剂量为40mg/m²，于第一天和第八天静脉给药。
白血病：甲氨蝶呤与皮质类固醇及其它抗白血病药物的联合使用似可快速有效地缓解白血病，甲氨蝶呤的剂量为每天口服3.3mg/m²，合用强的松60mg/m²/日。如有缓解，可改用甲氨蝶呤维持剂量，每次30mg/m²口服或肌注，每周二次；或每14天静脉给药2.5mg/kg。当复发时，可用诱导方案重复给药。急性髓细胞性白血病对化学疗法不敏感。其缓解时间短，易于复发和迅速产生耐药性。
蕈样真菌病：甲氨蝶呤50mg每周一次或25mg每周二次肌注，可以作为口服疗法的替代方法。
大剂量疗法：参见注意事项，给药方案可根据病史、疾病的严重程度以及医师的临床经验加以调整，大剂量给药方案应在具备处理不良反应的充分设备的条件下，由专家执行。
银屑病化疗；治疗银屑病的给药方案主要依据病情的性质和严重程度及医师自身的经验而定，应事先告知病人所有可能的危险，并在治疗过程中持续监测病人情况。甲氨蝶呤10-25mg，每周肌注或静注一次对严重、难以控制的银屑病可能有效。可根据病人的反应调整剂量，最大可至50mg/周，达到最佳反应时，应调整至尽可能低的剂量和尽可能长的间隔。常规的外用治疗应及早开始。在治疗前、治疗中及治疗后，都应检查病人肝肾功能及血常规。在使用甲氨蝶呤中及用药后至少8周内应采取适当的避孕措施。

1.骨髓抑制：白细胞减少、血小板减少、贫血、丙种球蛋白减少、多部位出血、败血症，这些副作用与剂量和使用时间有关。
2.皮肤系统：红斑、搔痒、荨麻疹、光敏感、脱色、瘀斑、毛细血管扩张、痤疮和疖痈，同时采用紫外线照射后银屑病的皮损可能会加重，还可发生脱发，但通常可再生。
3.消化系统：牙龈炎、咽炎、胃炎、恶心、厌食、呕吐、腹泻、呕血、黑便、消化道溃疡和出血、肠炎，肝脏毒性可表现为急性肝萎缩和坏死、脂肪变性、门静脉纤维化或肝硬化。
4.泌尿系统：肾衰、氮质血症、膀胱炎、血尿、卵子或精子减少，短期精液减少、月经不调、不育、流产、胎儿先天缺陷和严重的肾病。
5.中枢神经系统：可发生头痛、眩晕、视觉模糊、失语症、轻度偏瘫和惊厥。
6.其他肺炎、代谢改变、糖尿病加重、骨质疏松作用、组织细胞异常改变，甚至有突然死亡的报道。

下列情况下禁用甲氨蝶呤注射液：肾功能已受损害、孕妇、营养不良、肝肾功能不良或伴有血液病者，如白细胞减少、血小板减少、贫血及骨髓抑制。
警告
1.银屑病：在过去用甲氨蝶呤治疗银屑病过程中，已有死亡病例的报道。甲氨蝶呤只能用于已确诊、用常规疗法无效的、严重的、已钙化的、致残型银屑病。
2.肺部副作用：用甲氨蝶呤治疗具有肺部毒性，这种毒性进展很快，甚至是致命的。肺部的副作用包括有肺炎和肺纤维化，可发生于任何剂量甚至低至每周7.5mg的剂量。当接受甲氨蝶呤治疗时，任何患者如出现肺部症状(例如干咳、呼吸困难)都应考虑到是由于甲氨蝶呤引起的肺部毒性。如果出现了上述肺部症状，应停用甲氨蝶呤，并对病人进行包括排除感染源在内的临床评价。对甲氨蝶呤引起的肺毒性的处理主要是支持性疗法，也可包括机械性通气。另外，药物诱导的肺毒性也许不能完全恢复。
3.骨髓抑制：可能会在使用安全剂量时突然发生。甲氨蝶呤可引起骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少、贫血和出血，应在治疗前并最好在治疗过程中定期对血液系统进行评价，任何血细胞数的减少将是停药的依据，并应采取相应的治疗。所有伴有骨髓再生障碍、白细胞减少、血小板减少、贫血的病人，应慎用甲氨蝶呤。如果发生白细胞显著减少，可能会导致细菌感染，应停止使用甲氨蝶呤，并给予相应的抗感染治疗，如果出现严重的骨髓抑制，可能需要输血或输血小板。
4.肾功能损害：将导致药物毒性的蓄积，进一步造成肾损伤。在治疗前和治疗中应检查肾功能，如果出现明显的肾功能损害，应停药或减少用量，应避免与其它具有肾毒性的药物合用。
5.肝功能损害：在用药前和整个用药期应检查肝功能。因为大剂量长期应用甲氨蝶呤时会产生肝毒性，对已有肝功能不良的病人甲氨蝶呤的使用应特别慎重，避免同时使用其它具有肝毒性的药物，包括饮酒。
6.胃肠道系统：常见为腹泻和溃疡性胃炎，为避免引起出血性肠炎和可能致命的肠穿孔，可随时停止用药。

大剂量鞘内注射可致惊厥和其它难以处理的副作用，主要表现在神经系统。
甲氨蝶呤应在有用细胞毒药物经验的医师持续地监督下使用，并应确认用药的益处大于潜在的危险性，应该告诉病人甲氨蝶呤的毒性和致命的副作用及其危险性，用药后应认真随访病人以便尽早发现副作用，应有适当的设施来处理可能发生的并发症。
1.常规：对于有感染、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、体弱、年龄太小或年老的病人应慎用甲氨蝶呤。当考虑使用甲氨蝶呤作为化疗药时，医师应权衡利弊，大部分不良反应若早期发现将是可逆的。若出现不良反应，可以降低剂量或停药并进行恰当的处理。
2.大剂量治疗：大剂量甲氨蝶呤仅能由专家，并在有必须的设备和人员的医院内使用，同时应采用“甲酰四氢叶酸解救”，大剂量疗法不适用于肾功能受损，或有腹水或大量胸腔积液等液体潴留的病人。要密切监测肾功能和甲氨蝶呤血清水平以发现潜在的毒性，为防止酸性尿液条件下药物的肾脏蓄积，建议碱化尿液及增大尿量。
感染或免疫状态
1.活动性感染、胃溃疡和溃疡性结肠炎患者应慎用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤有免疫抑制作用有可能导致严重甚至致命感染，在免疫反应对患者而言可能是非常重要或必要时，评估药品的使用必须要考虑该因素。
2.可能发生肺炎(某些情况会导致呼吸衰竭)，由于甲氨蝶呤治疗，会发生潜在致死性机会性感染，特别是卡氏肺囊虫性肺炎，患者出现肺部症状时，应考虑卡氏肺囊虫性肺炎的可能性。
3.有明显的或实验室检查证实的免疫缺陷患者通常禁止使用甲氨蝶呤。
4.甲氨蝶呤治疗期间的免疫接种可能是无效的，一般不推荐接种病毒疫苗。曾报告患者在甲氨蝶呤治疗期间患者给天花疫苗后发生播散性痘苗感染。
操作注意事项
与处理所有抗肿瘤制剂相同，配制甲氨蝶呤注射液(BP)必须由受过训练的专业人员在指定地点完成(最好在细胞毒性层流柜中)，在操作过程中应戴防护手套，如果溶液意外地与皮肤或粘膜接触，污染部位应立即用肥皂和清水彻底清洗。
建议使用配有Luer-lock的注射器，建议使用大孔针头以减小压力，避免形成气雾。在配制药液过程中，使用带排气孔的注射针头，也可减少气雾的形成。
配制甲氨蝶呤所有物品或和躯体有关的废物应装入双层密封的聚乙烯口袋中，在1100℃下焚化。
泄漏和处置
如果发生泄漏，限制进入污染区域，戴双层手套(乳胶)，呼吸面罩，防护罩衣和护目镜，用纸、“CHUX”、锯屑或细小碎屑来吸附泄漏物，限制其扩展，泄漏物也可用5%次氯酸钠处理。从泄漏区域收集吸附性物质和碎屑，置于防漏的塑料容器中，贴上相应的标签，
细胞毒性废弃物作为有害和有毒物质，应明确标上“细胞毒性废弃物，于1100℃下焚烧”
字样，废弃物应1100℃下焚烧1秒钟(废弃药瓶分解为H₂O及CO₂)，随后用大量的清水冲洗污染区域。

用于孕妇作为D类药物。甲氨蝶呤有潜在的胚胎毒性和致突变性，因此不推荐用于妊娠妇女。如果用药的潜在益处大于危害的话，甲氨蝶呤可用于可能怀孕的妇女，并应采取适当的避孕措施，如果患者在用药期间妊娠，应将其对胚胎的潜在危害告诉患者。
甲氨蝶呤能泌入乳液，故哺乳期间禁止使用，甲氨蝶呤对母乳喂养婴儿有潜在严重不良反应，哺乳妇女应禁止使用。

参见用法用量。

参见用法用量。

当甲氨蝶呤在蛋白质结合位点上被其它药物所替代时，将产生潜在的药物毒性的相互作用，这些药物包括：水杨酸盐、非甾体类抗炎药、磺胺、苯妥英。
口服抗生素，例如四环素、氯霉素和不能吸收的广谱抗生素可能通过抑制肠道菌群或通过细菌抑制药物代谢，从而降低甲氨蝶呤肠道吸收或干扰肝肠循环。
已有报道，甲氨蝶呤与一些药物合用能改变细胞对甲氨蝶呤的摄取率，所以病人在接受甲氨蝶呤期间仅能使用肿瘤专家同意的其他药物，这些药物包括：琥珀酸氢化可的松、头孢霉素Ⅰ、甲基强的松龙、门冬酰胺酶、博来霉素、青霉素、卡那霉素、长春新碱和长春花碱。
丙磺舒能减少肾小管的转运功能，因此，甲氨蝶呤与丙磺舒合用时，应仔细监测。降血脂化合物(例如考来烯胺)与甲氨蝶呤合用时，其结合甲氨蝶呤能力大于血清蛋白。
青霉素和磺胺类药物可能降低甲氨蝶呤肾清除率，已观察甲氨蝶呤血清浓度增高并伴有血液学和胃肠道毒性，甲氨蝶呤与青霉素或磺胺类药合用时应密切观察。

致命的毒性症状有厌食，进行性体重减轻，血性腹泻、白细胞减少、抑郁和昏迷，甲酰四氢叶酸(叶酸)是有效的解毒剂，可中和甲氨蝶呤引起的造血系统毒性，甲酰四氢叶酸可与甲氨蝶呤竞争进入细胞，通常如怀疑过量，甲氨蝶呤的剂量应等于或大于甲氨蝶呤的相对剂量，并应尽快给药，甲酰四氢叶酸可以在12小时内静脉输注，剂量最高可至75mg然后每6小时一次肌注12mg，共给药四次，当甲氨蝶呤的平均剂量似已产生副作用，可给甲酰四氢叶酸6-12mg，每6小时肌注一次，给药四次。

四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移过程受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。

肌内注射后达峰时间为0.5小时-1小时。血浆蛋白结合率约为50%，本品透过血脑屏障的量甚微。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐。主要经肾(约40%-90%)排泄，大多以原形药排出体外；约10%通过胆汁排泄，半衰期(t_1/2α)为1小时；半衰期(t_1/2β)为二室型：初期为2-3小时；终末期为8-10小时。少量甲氨蝶呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中，可长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓；清除率个体差异极大，老年患者更甚。

遮光、密闭，在阴凉处(不超过20℃)保存。

低硼硅玻璃管制注射剂瓶，1瓶/盒。

15个月

中国药典2005年版二部。

国药准字H20103068

企业名称：哈尔滨博莱制药有限公司
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