甲氨蝶呤注射液

核准日期：2007年04月17日

化学名称:L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸。
化学结构式:

分子式:C₂₀H₂₂N₈O₅
分子量:454.45
辅料:5mg;10mg;50mg规格的辅料为:氢氧化钠，氯化钠，注射用水。0.5g;1g;5g规格的辅料为:氢氧化钠，注射用水。

本品为黄色的澄明液体。

恶性肿瘤和血液肿瘤。如急性淋巴细胞白血病、非何杰金氏淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、肺癌、宫颈癌、胃癌、乳癌、绒毛膜上皮癌、卵巢癌、头颈癌、支气管癌、睾丸癌、骨肉瘤、淋巴性脑膜脑病、严重的泛发性的顽固性牛皮癣(包括关节炎性牛皮癣)。自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)。
对于严重的难治性顽固牛皮癣，仅在其他方法治疗无效时采用密都(以下简称MTX)治疗。但使用前须明确诊断。
大剂量MTX(HDMTX)治疗：常用于骨肉瘤和非何杰金氏病亚型，与亚叶酸钙(以下简称CF)解救配合使用。

(1)1ml:5mg；(2)1ml:10mg；(3)5ml:50mg；(4)5ml:0.5g；(5)10ml:1g；(6)50ml:5g。

MTX5mg,10mg和50mg可用肌注、静脉注射(推注或滴注)，动脉注射，椎管及心室内注射。
MTX500mg,1000mg和5000mg浓缩制剂在注射前根据治疗计划和输注时间，用葡萄糖、林格氏液或生理盐水稀释。MTX一般浓度掌握在1～2%较适合，(有文献报导治疗睾丸癌使用较高浓度)。
MTX输注液较稳定。在室温、见光或避光保存可以24小时以上。如输液时间较长，可用专用输液瓶。静脉注射剂量一般在100mg/㎡以上，特殊情况可用原包装规格。
每次输注均应新鲜配制灭菌的输注液，且专人专用。
避免接触皮肤、黏膜。
恶性肿瘤和血液肿瘤：
化疗的剂量必须根据适应症，病人的身体状况和血象，一般而言，低剂量一单次用药＜100mg/㎡；中剂量一单次用药100mg～1000mg/㎡；高剂量一单次用药1000mg/㎡以上。用药剂量亦依治疗计划而定。
下列使用剂量仅供参考：
常规MTX治疗-不需CF解救；
15～20mg/㎡(i.v)每周二次；
30～50mg/㎡(i.v)每周一次；
15mg/㎡/天(i.v，i.m)连用5天，2～3周后重复用药。
中剂量MTX治疗：
50～150mg/㎡(i.v)，不需CF解救，2～3周后重复用药。
240mg/㎡(i.v输注超过24小时)需用CF解救，4～7天后重复用药。
0.5～1.0g/㎡(i.v输注36～72小时以上)：需CF解救，2～3周后重复用药。
大剂量MTX治疗，需CF解救：
1～12g/㎡(i.v1～6小时)，1～3周后重复用药。
椎管内火心室内注射MTX，15mg/㎡为大剂量。椎管内注射每2～3天一次，每次0.2～0.5mg/kg或8～12mg/㎡。症状消失后，该为每周或每月间歇给药，直至脑脊液正常。椎管内预防性滴注最好每6～8周一次。
对肾功能不全病人，应慎重考虑治疗的风险，必要时相应减少剂量。
治疗严重的，难治性的顽固牛皮癣，包括关节性牛皮癣和其他自身免疫性疾病：常用10～25mgMTX每周一次，剂量依病人状况而定。
难治性风湿性关节炎的治疗：首次用药5～15mg肌肉内注射，每周一次。以后每周可递增5mg至25mg(最大剂量)。

即使是常规用药，亦应对MTX的毒副作用有充分估计，尤其是治疗增殖块的肿瘤。副作用的产生及严重程度常与剂量相关，与尿液酸度成正比。由于MTX主要在肾脏排泄，若肾功能受损，则应考虑中毒的可能，并会伴有血清MTX水平的增高。最常见的副作用是恶心、呕吐、吞咽困难、口腔炎、咽炎、白细胞和血小板减少。
造血系统方面：
早期的骨髓抑制(短期给药或大剂量注射后出现，为期7～10天，约一周后恢复)。毒性严重时可致白细胞、血小板出现短暂性降低甚至生产障碍，贫血和低丙种球蛋白血症*大剂量间歇性治疗时少见)。也会出现出血和败血症。
消化道：
大剂量MTX化疗后2～7天开始出现消化道症状，入口腔、咽部和胃肠道出现红斑或溃疡，进而厌食、恶心、呕吐。消化道溃疡可导致出现、穿孔和中毒性巨结肠症。
泌尿生殖道：
MTX的肾毒性作用至少尿、无尿、电解质紊乱。MTX的代谢产物或肾小管细胞代谢紊乱可能出现。血清肌酸酐增加肌酐清除作用减弱，膀胱炎、伴有血尿的膀胱粘膜炎症，都是肾脏中毒的重要信号。卵子和精子生成障碍，暂时性的精液缺乏、阳痿、月经失调、生育障碍、流产、畸胎等亦曾报道。
肝脏：
大剂量MTX治疗会使血清转氨酶、碱性磷酸酶呈现短暂升高。高胆红素血症少见但可出现。长期化疗科至肝脏出现急性营养障碍、门脉周纤维化、变形和硬化。用大剂量冲击、间歇治疗，并不断使用CF解救，上述副作用将可避免。
肺：
MTX性肺炎(肉芽肿或浸润)和肺纤维化少见。最初的症状是咳嗽、呼吸急促和呼吸困难。
中枢神经系统：
因大量MTX化疗引起的急性神经中毒症状有：头晕、嗜睡、意识模糊、精神恍惚、昏迷等。上述症状可导致病人死亡。抽搐则少见。这些短暂出现的症状可因脑水肿引起，用科的松很快消失。少数患者用药后9～13天会出现可逆性亚急性神经中毒，如失语、出血性麻痹、截瘫和痉挛等类似中非症状，多在数个治疗周期后发生。迟发性神经中毒(MTX治疗后数月或数年发生)表现为脑部症状：痉挛、四肢麻痹、共济失调和痴呆。
椎管内注射：
注射后12小时内出现急性蛛网膜炎(化学性脑脊膜炎、中毒综合症)所致的急性神经中毒，伴有头痛、恶心、呕吐和假性脑膜炎。这些症状通常1～2天后小时，但也有持续至1周或更长时间。亚急性神经中毒，常发生于注射后数天至数周，表现为脑、脊髓病，伴有主要的肌肉运动障碍(截瘫)，但绝大多数在停药后恢复。迟发性神经中毒则表现为脑性白血病。
皮肤：
红斑、皮疹、瘙痒、感光过敏、脱发、毛细血管扩张、皮肤变色、瘀斑、痤疮、疖病，严重时有疱疹，血管炎和Lyell综合症。紫外光照射会加剧牛皮癣患处的损伤。
其他副作用：
变态反应(严重时可有过敏性休克)、发热、寒战、抗感染能力下降、免疫抑制、骨质疏松、代谢失调(糖尿病、高尿酸血症)。用MTX治疗急性淋巴细胞白血病，患者可有左上腹不适(因白血病细胞破坏而导致的脾被膜炎)。

ˉ对本药某一成分过敏者
ˉ严重肝、肾功能损害(血清肌酸酐＞2mg%时为禁忌症，1.5～2mg%时，剂量减至常用量的25%)
ˉ酗酒者
ˉ造血系统疾病(骨髓再生障碍、白细胞减少、血小板减少、贫血)
ˉ感染
ˉ口腔、胃肠道溃疡
ˉ有新近的手术伤口
需特别注意的是，本药会加重因使用高强度放射治疗，化疗，和/或成长期使用可引起骨髓抑制的药物(如磺胺、氯霉素、吡唑衍生物、消炎痛、二苯乙内酰脲)的病人以及体质较弱、年龄小火老年病人的骨髓损害程度。
风湿关节炎，寻常牛皮癣病人，以往如有严重肺部病史，应避免使用本药。
如存在“第三空间”(如腹水、胸水、手术后伤口积液)，会造成MTX蓄积、毒性加强。
怀孕及哺乳期严禁使用，MTX用药期前后，男女双方均须严格避孕。

MTX的质量只可由合资格的化疗科以上在医院内实施。MTX治疗合并使用非类固醇类抗炎药时，须配合特殊的护理。严重副作用甚至大剂量MTX化疗后致死病例已有报道。
酒精类饮品，及时少量亦应避免。
应告知病人可能得副作用。须严格掌握禁忌症和预防措施，防止在个别情况下科恩那个出现的严重、致死毒性反应。
MTX血清浓度：
·MTX给药后24小时，10^-5mol/l 1～2倍以上；
·MTX给药后48小时，10^-6mol/l两倍；
·MTX给药后72小时，10^-7mol/l
出现骨髓抑制、黏膜炎时显示可能中毒，此时需长时间，连续使用CF解救。肾功能不全者，MTX用量相应减少。大剂量使用MTX，肌酐清除率至少应是正常值的75%(50ml/min/㎡，90ml/min)。
肌酐清除率在正常值50%以下(＜35ml/min/㎡,＜60ml/min)时，除非每日检测血清肌酐和MTX浓度及CF救援，直至MTX血清浓度减至10^-7mol/l，否则MTX中剂量化疗不应实施。
MTX常规治疗期间，若血清肌酐值在1.2～2mg/dl间，MTX用量应减半，若高于2mg/dl，则考虑停药。
中或高剂MTX化疗前需配备：
ˉ为随后解救治疗准备充足的CF；
ˉ有迅速测定血清MTX水平的条件；
ˉ血液透析的条件；
ˉ自身骨髓储备，血液、白细胞和血小板的储备。
检测与安全措施：
MTX除可使肝肾功能受损外，也可令造血系统损害。因此应作肝、肾功能检测，全血计数。
用MTX治疗风湿性关节炎前，有肝病的患者应作肝穿刺检查。
本药妊娠期忌用。
为防止MTX及其代谢物肾内沉积及高尿酸血症的发生，MTX使用前24小时及使用后24小时需输注碳酸氢钠注射液(20～25mol/l，24小时总量31/㎡。)以碱化尿液。
必要时可用乙酰唑胺150～220mg/㎡/天火别嘌醇8mg/kg/天。如尿pH值＜7时，禁止使用高或中剂量MTX。尿液的碱化须在MTX给药后24小时内完成，pH值＞6.8重复上述尿液碱化措施。
停止MTX给药后24，48，72小时须立即检测血清MTX水平，并以此作毒性指标及CF解救依据。
椎管内给药期间，相应副作用会出现。应仔细检查病人，尤其注意口腔、咽、喉粘膜变化，定期检查白细胞与血小板(每日一次至每周三次)，全血计数(每周一次)和肝、肾功能检查。
白细胞严重减少时，药注意感染可能发生。一旦感染出现时，药停止MTX治疗并需相应抗菌治疗。对一些严重的、有骨髓抑制的病人，必要时考虑输血，输注白细胞和血小板。
使用MTX期间，绝对避免怀孕。因为MTX可能对胚胎有毒性和致畸作用。治疗后欲想怀孕须事先进行遗传学咨询。
MTX有可能影响注意力集中，驾驶及机械操作能力。
亚叶酸钙对MTX有特异的中和毒性作用。
对MTX用药者的护理与其它抗代谢药同。孕妇须避免接触MTX。
胸膜积液或腹水的病人应在MTX治疗前进行适当的引流，或中止MTX治疗。
鞘内或心室内给药，推荐使用最大浓度5mg/ml。

MTX的致畸作用已被证实，因此除非特别需要，邻近分娩的孕妇不推荐使用MTX，如果病人在怀孕期间使用MTX用于抗肿瘤，或在用药期间怀孕，应该评估对胎儿的潜在危害。
MTX可以在乳汁中分泌，因此治疗期间禁止哺乳。

参见用法用量项。

参见用法用量项。

使用MTX时，多种药物会与之相互作用(主要是药物动力学方面)。
ˉ以下情况时MTX作用会增加：
肾清除MTX作用受损时：如失语非类固醇抗炎药，水杨酸盐、磺胺类、丙磺舒、头孢菌素、青霉素、羟青霉素、对氨基马尿酸。
通常影响肾小管分泌功能的药物都会对MTX排泄造成障碍，而使血液中MTX浓度增高。某些药物与血清蛋白结合引起的置换作用，可是血清中游离MTX浓度增高，这些药物包括：水杨酸盐、磺胺二甲基异恶唑、阿霉素、博莱霉素、环磷酰胺、苯妥英、巴比妥类、安定、四环素、氯霉素、口服降糖药(如氯磺丙脲、氨基比林衍生物)。
长春花碱，羟苯磺胺等可增加MTX和MTX多谷氨酸盐在细胞内蓄积。
ˉ以下情况时MTX作用会减弱：
能抑制细胞摄入MTX的药物如皮质类固醇、L-天门冬酰胺酶、争光霉素、青霉素；
增加二氢叶酸还原酶的浓度和增加细胞内嘌呤浓度；
含有叶酸衍生物，尤其是叶酸成分的维生素；
已知可增加肝毒性的药物不应与MTX同时使用。
抗叶酸作用的药物如甲氧苄氨嘧啶可增加MTX的毒性。长期使用磺胺类药物、氯霉素、吡唑衍生物、消炎痛、大仑丁，会使骨髓抑制作用加剧。MTX能使香豆素衍生物分解减少，凝血酶时间延长，故可令 抗促凝剂类香豆素作用增强。
胃肠道给予阿昔洛韦同时椎管内使用MTX，有可能产生神经症状。
MTX可破坏接种的免疫反应，并可导致严重并发症，故MTX用药期间不得实行免疫接种。考虑到MTX可引起免疫抑制，对接种的反应需3～12个月才可恢复正常。因此，白血病病人使用MTX后至少三个月，才可接受生物接种。

亚叶酸钙作为MTX的解毒剂，可以中和MTX对造血系统的毒性作用。亚叶酸钙可以口服、肌内注射、静脉推注或滴注。MTX过量时，应该在1小时内给予等于或超过MTX解毒剂量的亚叶酸钙，并维持亚叶酸钙剂量至血清MTX水平降至10^-7M以下。可以联合其它支持治疗如输血和肾透析。

密都(简称MTX)是一种叶酸拮抗剂，是具细胞毒性的代谢药，MTX主要作用于细胞分裂的“S”期。它可竞争性地抑制二氢叶酸还原酶的活性，阻止二氢叶酸转变为四氢叶酸。具有还原活性的叶酸衍生物对于Cl单位的传递，嘌呤、嘧啶和氨基酸的合成都是必不可少的。MTX抑制细胞内四氢叶酸和叶酸衍生物的生成，使DNA、RNA和蛋白质合成受到抑制而发挥细胞毒性作用。
活性增殖的组织如肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、黏膜上皮细胞对MTX较为敏感。肿瘤细胞增殖速度比正常组织快，因此MTX更能阻止肿瘤细胞生长而不会对政策组织造成不可逆的损害。
毒理：MTX主要作用与增殖组织。
生殖毒性：孕妇使用非中毒剂量的MTX，也可能引起畸胎或胎儿死亡。
动物致癌试验证实MTX没有致癌的可能性。尽管曾有报道MTX可以引起动物体细胞和人骨髓细胞染色体的损害，但是这种损害是暂时的和可逆性的。使用MTX治疗的患者是否会增加致癌的危险性，目前尚未确定。

大剂量MTX注射后，血药浓度很快达至10^-3mol/l。静脉注射后，MTX迅速到达细胞外；约76%体液有该药分布。非胃肠道给药时，脑脊液中MTX浓度可因血脑屏障下降。如需要，可用椎管内注射的方法提高药物浓度。静脉给药后测得血浆中MTX三个中间半衰期分别为0.75，3.49和26.99小时，而在第三个中间半衰期波动范围较大(6～69小时)。
短暂时间内静脉注射大量MTX，在肾功能正常时肾清除率24～30小时内可达80～95%；当肾功能损害兼有胃肠吸收障碍时，若存有“第三空间”(例如腹水、胸水)，便会造成MTX的蓄积，使清除作用减慢。此时，应将MTX毒性增加和清除作用延长的因素考虑进去。椎管内注射MTX可使其在血液中吸收减慢和在血中滞留时间延长。
已发现血浆中有7-羟基MTX和DAMPA(2，4-二甲基-N¹⁰-甲基蝶呤酸)代谢物存在，这种物质微溶于酸性尿。因此在大剂量MTX治疗期间，相应地水化作用和碱化尿液措施绝对必要，可避免因MTX肾内蓄积而造成急性肾功能衰竭。
MTX与血浆蛋白结合率为50～70%。

不超过25℃室温贮存。避免光照。

1ml:5mg，10支/盒，玻璃安瓿
1ml:5mg，1瓶/盒，玻璃小瓶
1ml:10mg，10支/盒，玻璃安瓿
1ml:10mg，1瓶/盒，玻璃小瓶
5ml:50mg，5支/盒，玻璃安瓿
5ml:50mg,1瓶/盒，玻璃小瓶
5ml:0.5g，5支/盒，玻璃安瓿
5ml:0.5g，1瓶/盒，玻璃小瓶
10ml:1g，1支/盒，玻璃安瓿
10ml:1g，1瓶/盒，玻璃小瓶
50ml:5g，1瓶/盒，玻璃小瓶

36个月

进口药品注册标准JX20030033

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