盐酸氢吗啡酮注射液

核准日期：2017年6月27日

麻

警告
    盐酸氢吗啡酮注射液存在呼吸抑制、药物滥用和误用的风险
    氢吗啡酮注射液存在错误用药的风险。氢吗啡酮注射液(1ml:10mg)浓度较高，仅用于阿片耐受患者。请勿混淆氢吗啡酮注射液(1ml:10mg)与其他常规的氢吗啡酮注射液或其它的阿片类药物，可能会导致药物过量和致死。
    氢吗啡酮是一种阿片类受体激动剂，其滥用风险与其它吗啡类药物类似，属于一类管制药。因此该药品的使用、开处方以及发药时均应根据当地的医疗条件考虑其可能导致的误用、滥用或挪用的风险。
    一类管制阿片激动剂，包括吗啡、羟吗啡酮、氢吗啡酮、羟考酮、芬太尼和美沙酮，均有极高的药物滥用可能，药物过量导致呼吸抑制的风险也极大。酒精、其它阿片类药物、其它中枢神经系统镇静剂(如：镇静催眠药、肌松药)均能加大氢吗啡酮药物的呼吸抑制风险，以及其它不良反应甚至是死亡的风险。

主要成分为盐酸氢吗啡酮，其化学名称：(-)-4,5a-环氧-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮盐酸盐。
化学结构式：

分子式：C₁₇H₁₉NO₃·HCl
分子量：321.8
辅料：枸橼酸、枸橼酸钠、注射用水。本品不含抑菌剂。

本品为无色的澄明液体。

盐酸氢吗啡酮注射液(1mg/ml)用于需要使用阿片类药物镇痛的患者
盐酸氢吗啡酮注射液(10mg/ml)用于治疗需要更高剂量药物的阿片类药物耐受患者的中重度疼痛。

2ml:2mg；5ml:5mg；10ml:10mg；1ml:10mg。

1、常规剂量注意事项
    开具处方和使用不同规格的盐酸氢吗啡酮注射液时要注意避免因混淆不同浓度以及毫克与毫升而产生的剂量误差，这种剂量误差可能导致偶然的药物过量和死亡。为保证药物剂量准确，请在开处方和使用时注意，写明药物的剂量(以mg为单位)和体积。请确保在与患者沟通后给予合适、正确的药物剂量。
    请依照急、慢性疼痛镇痛药物使用原则，以及患者自身情况的综合评估结果，判定是否应给予患者盐酸氢吗啡酮注射液镇痛。用药剂量应该个性化，应根据不同情况给予不同剂量，如：患者从未使用过阿片类药物镇痛；或者患者使用了阿片类药物和/或同时服用了其它药物；或者根据WHO、美国疼痛学会和美国医疗保健研究与质量局的止痛治疗原则进行慢性疼痛的阶段性治疗。
    疼痛的性质(严重程度、频率、病因、病理生理学)，以及患者自身的身体状况，都应作为药物起始剂量所需考虑的因素。阿片类镇痛药，对特定的患者而言治疗指数较低，尤其是合用了中枢镇静药物的患者，针对此类患者，只有当患者的受益大于风险时方可考虑使用本药物。
2、个性化剂量
    药物起始剂量应当个体化，在拟对患者给予镇痛治疗之前，应当考虑以下情况：
    ·患者的年龄、基本情况、以及身体状况;
    ·患者对阿片类药物的耐受程度;
    ·患者以前服用的阿片类药物的日剂量、药物效力、以及药物自身特性等;
    ·合并用药;
    ·患者疼痛类型和严重程度;
    ·药物滥用或成瘾的风险因素：包括患者以前或者目前是否有药物滥用的问题，是否有药物滥用的家族史，以及是否有精神疾病史或者发生过呼吸抑制等;
    ·镇痛效果和副作用之间受益和风险的考量
    使用过盐酸氢吗啡酮注射液的患者应当进行定期的重新评估。如果药物镇痛效果不佳，且阿片类药物导致的不良事件还可以耐受，可以考虑逐步增加氢吗啡酮的剂量。如果在给药间隔早期发现药物导致的严重副作用，则可以相应减少盐酸氢吗啡酮的剂量。如果在给药间隔后期发生爆发痛，则给药间隔时间应当被缩短。药物剂量调整应当更多的考虑镇痛的需要以及不良事件的严重程度，而不应该单纯地调整剂量。
3、未使用过阿片类药物的患者的治疗
    未使用过阿片类药物的患者，需使用氢吗啡酮镇痛时，其起始治疗一般使用盐酸氢吗啡酮注射液(1mg/ml)。
3.1皮下注射或肌肉注射
    起始剂量为每2-3小时按需要给予1mg-2mg。根据临床条件，对于非阿片耐受患者起始剂量可以低一些。根据患者疼痛程度、不良事件的严重程度，以及患者年龄和潜在疾病情况，调整用药剂量。
3.2静脉注射
    起始剂量为每2-3小时0.2-1mg。需根据药物剂量缓慢静脉注射至少2-3分钟。通过滴定剂量达到镇痛程度和不良事件均可接受的程度。年老患者和身体虚弱的患者应相应降低起始剂量至0.2mg。
3.3肝脏损伤患者
    该类患者的起始剂量应依据肝脏损伤程度调整为盐酸氢吗啡酮注射液常规起始剂量的1/4-1/2。[见药理毒理，药代动力学部分]
3.4肾脏损伤患者
    该类患者的起始剂量应依据损伤程度调整为盐酸氢吗啡酮注射液常规起始剂量的1/4-1/2。[见药理毒理，药代动力学部分]
4、从另一种阿片类药物治疗转换过来的患者
    应按照下面的等效镇痛剂量表(表1)决定该类患者使用氢吗啡酮注射液的合适剂量。给予患者目前所用阿片类药物日剂量等效剂量的氢吗啡酮，考虑到不完全性交叉耐药的可能性，可以将药物剂量减少1/2。然后将新的日剂量根据盐酸氢吗啡酮注射液的最大给药次数(如每3小时给药一次，那么每天的最大给药次数为8次)进行重新划分，确定每次的给药剂量。依据患者反应调整药物剂量。对于使用了没有进入列表的阿片类药物的患者，首先应当换算出目前服用的其它种类的阿片类药物的剂量相当于多大的吗啡剂量，然后再根据表中数据估算出大致等效的盐酸氢吗啡酮注射液剂量。
表1  阿片类药物的大致等效剂量*

非专有药名/通用名(商品名)	肌肉或皮下注射剂量	口服剂量
硫酸吗啡	10mg	40-60mg
盐酸氢吗啡酮(Hydromorphone HCl)	1.3-2mg	6.5-7.5mg
盐酸羟吗啡酮(Oxymorphone HCl)	1-1.1mg	6.6mg
酒石酸左啡诺(Levorphanol tartrate)	2-2.3mg	4mg
度冷丁(Pethidine HCl)	75-100mg	300-400mg
盐酸美沙酮(Methadone HCl)	10mg	10-20mg
盐酸纳布啡(Nalbuphine HCl)	10-12mg	--
酒石酸布托啡诺(Butorphanol tartrate)	1.5-2.5mg	--

*上述数据源于已经发表的在癌症和重度疼痛患者进行的各种阿片类物质的等效剂量的测定。
5、盐酸氢吗啡酮注射液高浓度规格(1ml:10mg)(仅用于阿片耐受患者)
    盐酸氢吗啡酮注射液(10mg/ml)不可用于对阿片类药物的呼吸抑制作用或镇静作用不耐受的患者。阿片耐受患者是指那些至少口服吗啡60mg/天，芬太尼透皮贴剂25μg/小时，口服羟考酮30mg/天，口服氢吗啡酮8mg/天，口服羟吗啡酮25mg/天，或服用其他等效剂量的阿片类药物长达一周或更长时间的患者。
    盐酸氢吗啡酮注射液(10mg/ml)仅适用于需要较高浓度和较少体积的患者，由于其浓度较高，如果所需要的氢吗啡酮剂量较少，盐酸氢吗啡酮注射液(10mg/ml)精确给药可能具有一定困难。因此，仅当所需氢吗啡酮的剂量可以精准给药时方可使用盐酸氢吗啡酮注射液(10mg/ml)。
    根据盐酸氢吗啡酮注射液(1mg/ml)的剂量或者其它阿片类药物根据表换算后的剂量确定盐酸氢吗啡酮注射液(10mg/ml)的起始剂量。
6、药品用法和配制
    对于非口服给药的药物，在使用前，需观察药品是否有可见异物或者是变色。盐酸氢吗啡酮注射液可能会出现轻微的浅黄色变色，但其药效没有降低。在25℃避光条件下，盐酸氢吗啡酮注射液与临床常用大容量输液配伍后，可至少稳定存放48小时。

因为临床试验是在各种不同条件下进行的，在药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床试验的不良反应率直接比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。
与盐酸氢吗啡酮注射液有关的严重不良反应包括呼吸抑制和呼吸暂停，并在较低程度上有循环抑制、呼吸骤停、休克、心跳骤停。
在说明书其它部分描述中出现的严重不良反应包括：
呼吸抑制和对颅内压继发性的作用[见警告和注意事项]；
低血压[见警告和注意事项]；
胃肠道作用和对胆道口括约肌的作用[见警告和注意事项]；
药物滥用、成瘾性和依赖性[见药物滥用和依赖]；
对驾驶及操作机械能力的影响[见警告和注意事项]。
最常见的不良反应是胸闷、头晕、镇静、恶心、呕吐、出汗、潮红、烦躁不安、兴奋、口干、瘙痒。这些不良反应在非卧床病人和那些没有剧烈疼痛的病人中似乎更加突出。
比较少见的不良反应
心脏疾病：心动过速、心动过缓、心悸。
眼部疾病：视力模糊、复视、瞳孔缩小、视力障碍。
胃肠道疾病：便秘、肠梗阻、腹泻、腹痛。
普通的不适和给药部位症状：虚弱、感觉异常、寒战、注射部位的荨麻疹。
肝胆疾患：胆绞痛。
代谢和营养障碍：食欲下降。
骨骼肌和结缔组织疾病：肌肉僵硬。
神经系统疾病：头痛、震颤、感觉异常、眼球震颤、颅内压升高、晕厥、味觉异常、不自主肌肉收缩、晕厥前期。
精神障碍：躁动、情绪改变、精神紧张、焦虑、抑郁、幻觉、定向力障碍、失眠、多梦。
肾和泌尿系统紊乱：尿潴留、尿急、抗利尿。
呼吸、胸和纵隔疾病：支气管痉挛、喉痉挛。
皮肤和皮下组织疾病：注射部位疼痛、荨麻疹、皮疹、多汗。
血管疾病：潮红、低血压、高血压。
在国外上市后的不良反应
下列不良反应为氢吗啡酮在国外上市后的使用中发现的。因为这些事件源自一个不确定人数的自愿报告，它也不能可靠地估计其发生率或确立与药物暴露的因果关系：过敏性反应、精神错乱状态、惊厥、嗜睡、运动障碍、呼吸困难、勃起功能障碍、疲劳、肝酶升高、痛觉过敏、注射部位反应、嗜睡、口咽肿胀、血管神经性水肿、过敏反应、肌痉挛、和嗜睡。

以下情况下均禁止使用盐酸氢吗啡酮注射液：
·对氢吗啡酮、氢吗啡酮盐、药品中其它成分过敏者。
·以下任何一种情况均禁止使用阿片类药物，如，患者有呼吸抑制症状但缺少心肺复苏装置或监控设施的情况下；患者患有急性或严重的支气管哮喘。
·存在或病情有进展为胃肠道梗阻的风险的情况下，尤其是麻痹性肠梗阻患者应禁止使用盐酸氢吗啡酮注射液，因为氢吗啡酮会导致胃肠道蠕动减弱并可能加重梗阻程度。
盐酸氢吗啡酮注射液(1ml：10mg)禁用于非阿片耐受患者。

1、错误用药的风险
    服用吗啡的患者，其药物剂量不能按等毫克的标准转换成氢吗啡酮的剂量，应当按照表1中剂量将吗啡换算成氢吗啡酮，以免药物过量或死亡。
    盐酸氢吗啡酮注射液(10mg/ml)是氢吗啡酮浓度为10mg/ml的溶液，并且仅用于阿片耐受患者。阿片耐受患者是指那些至少口服吗啡60mg/天，芬太尼透皮贴剂25μg/小时，口服羟考酮30mg/天，口服氢吗啡酮8mg/天，口服羟吗啡酮25mg/天，或服用其他等效剂量的阿片类药物长达一周或更长时间的患者。
    不要将盐酸氢吗啡酮注射液(10mg/ml)与盐酸氢吗啡酮注射液(1mg/ml)产品或其它阿片类注射用药物混淆，过量有致死风险。
2、呼吸抑制
    呼吸抑制是盐酸氢吗啡酮注射液最严重的不良反应。呼吸抑制最常出现于老年患者、疲劳过度、伴随低氧血症或高碳酸血症，以及上呼吸道阻塞的情况下，上述情况下即使是中度治疗剂量也可能危险地导致肺通气能力下降。呼吸抑制也是非阿片耐受患者使用高剂量药物，或阿片类药物和其它抑制呼吸药物联合使用时，可能出现的不良反应。
    盐酸氢吗啡酮注射液应极谨慎地应用于慢性阻塞性肺疾病或肺源性心脏病患者，存在实质上的通气储备降低、低氧症、高碳酸血症的患者，或者原本存在呼吸抑制的患者。存在上述情况的患者，即使使用常规治疗剂量的阿片类镇痛剂也可能导致呼吸能力降低，使气道阻力增大从而导致呼吸暂停。因此，此类患者可以考虑改换其它类型的非阿片类镇痛药，或者在较好的医疗监控条件下给予最低有效剂量的低浓度规格盐酸氢吗啡酮注射液。
3、误用，滥用和挪用阿片类药物
3.1药物管制
    氢吗啡酮是一种与吗啡成瘾性相似的一类管制药，因此可被滥用并用来犯罪。
    盐酸氢吗啡酮注射液中所含的氢吗啡酮是一种阿片类受体激动剂，其滥用风险与吗啡类似，属于一类管制药。氢吗啡酮有滥用风险，因此药物滥用者和成瘾者都可能会通过违法途径获得此药物。挪用一类管制药是违法行为。
    滥用盐酸氢吗啡酮注射液，可能导致药物过量和死亡。当同时伴有酒精依赖或者其它药物滥用时，上述不良事件发生的风险会加大。一类管制的阿片类激动剂滥用风险极高，导致致命的呼吸抑制不良反应的风险也极高。
3.2药物滥用
    盐酸氢吗啡酮注射液仅用于具有专业医疗保健资质人员的直接监督下非口服使用。
    盐酸氢吗啡酮注射液滥用会导致过量和死亡的危险。若同时存在酒精滥用或其它药物滥用，则会导致该危险的增加。非口服药物的滥用通常和传染病相关，例如肝炎和艾滋病。
    盐酸氢吗啡酮注射液滥用途径与其它阿片受体激动剂合法或非法的滥用途径相似。因此，医生和药师在开处方、发药、订购和管理盐酸氢吗啡酮注射液的同时，要考虑误用、滥用和挪用的风险。处方医师应当监测所有病人接受阿片类药物滥用、误用和成瘾的迹象。此外，患者在接受阿片类药物的治疗前应对其进行潜在的阿片类药物成瘾性的评估。具有阿片类药物滥用危险的人群主要包括有家庭或个人药物滥用史(包括药物滥用和酒精滥用)的人群及患有精神病(例如抑郁症)的人群。这些患者仍然适合使用阿片类药物，但需要在严密的监测下使用以防滥用。
    阿片类药物常被具有药物所致精神障碍的人(具有药物滥用和成瘾性的人，后者也经常被称为是具有“药物依赖性”的人)和通过非法分销渠道挪用药品的犯罪分子所寻求。氢吗啡酮注射液常成为这种挪用药品的目标。
    “寻求药物”的行为对药物滥用或依赖患者来说非常普遍。寻求药物的策略包括紧急呼救，在临近办公结束时间问诊，拒绝接受合理的检查、测试或转诊，反复的“丢失”处方，更改或伪造处方，以及拒绝向治疗医师提供药物使用史或相关信息，但并不仅限于这些方法。以“经常变更医生”来获得额外的处方是未治愈的药物使用障碍者和挪用管制药品的犯罪分子经常使用的手段。
    在处方中使用或药房分配盐酸氢吗啡酮注射液时应考虑到误用和滥用的危险。尽管如此，对滥用和成瘾的顾忌不能妨碍适当的疼痛治疗。因此，对每一位患者来讲，疼痛治疗都应当是具有个体化，并能够平衡潜在的受益和风险。
    成瘾被定义为一种有关遗传、心理和环境等方面的慢性神经生物学紊乱的现象，其具有一种或多种的以下特征：无法控制使用药物，强迫使用药物，不顾健康损害的持续使用药物以及极度渴望使用药物。药物成瘾性是一种可以利用多种方法治疗的疾病，但是该病的复发也很常见。
    药物滥用和成瘾性是独立的，有别于生理依赖性和耐受性。医师应当意识到在所有的成瘾患者中，成瘾并不一定伴随着并发的耐受性和生理依赖的症状。此外，阿片类药物的滥用会在没有成瘾性的情况下发生，其特点是经常在与其它精神类药物的联合治疗中误用于非医学目的。因此，强烈要求医师认真记录药品的处方信息，包括药品的数量，使用频率和补货需求。
    正确地对患者进行评估，合适的处方，定期的对患者进行再次的治疗评估，正确的药品发放、储存和管理都能够帮助限制阿片类药品的误用和滥用。因此，强烈要求医师认真记录药品的处方信息，包括药品的数量，使用频率和补货需求。
    医护专业人员应联络他们国家的行业内专家或药物管制部门权威,以获得如何发现滥用及挪用本药品的信息。
3.3药物依赖
    阿片类药物的耐受性表现为为了保持一个特定的疗效而增加对剂量的需求，例如为了镇痛(病情恶化改善后或其它的外部因素导致)而增加剂量。在一个特定的个体中，阿片类药物的耐受性根据不同的疗效会有不同的发展程度和发展速度。不同的阿片类药物作用的程度和速度在不同的患者中也存在差异，无论该药物作用是具有疗效的(例如镇痛)还是不良反应(例如恶心)。一般情况下，患者为控制疼痛而适当的静脉滴注阿片类镇痛药能产生显著的呼吸抑制作用的耐受性。相反，即使在使用了很长一段时间药物之后，阿片类药物也很少会使患者对便秘作用产生耐受性。
    生理依赖表现为突然停止使用药物或连续使用拮抗剂而产生的戒断症状。在慢性阿片药物治疗中，生理依赖和耐受性是很常见的一种现象。
    阿片类药物的戒断症状表现为以下几点：躁动不安、流泪、流鼻涕、打哈欠、排汗、寒战、肌痛和瞳孔散大。其它的症状和体征也可能发生，包括：烦躁、焦虑、背痛、关节痛、乏力、腹部痉挛、失眠、恶心、厌食、呕吐、腹泻或血压、呼吸频率、心率升高或加快等。
    一般情况下，阿片类药物的使用是有规律的，不会突然中断。
4、与酒精和其它中枢神经系统镇静剂的相互作用
    盐酸氢吗啡酮注射液与以下药物联用时会导致呼吸抑制、低血压、深度镇静、以及昏迷或死亡的风险加大，如：其它中枢神经系统镇静剂，包括但不限于以下药物：其它的阿片类药物、违禁药物、镇静药、催眠药、全身麻醉药、酚噻嗪类药物、肌松药、其它类型镇静药、酒精。患者服用中枢神经系统镇静剂时，须谨慎并减少盐酸氢吗啡酮注射液药物使用剂量。
5、新生儿戒断综合症
    由盐酸氢吗啡酮注射液药物依赖母亲生下的新生儿也将表现出药物依赖以及戒断症状。戒断症状包括兴奋、过度啼哭、振颤、身体反射亢进、呼吸频率加快、大便、喷嚏、打呵欠、以及呕吐频率增加、发热。戒断综合症的严重程度并不总是与母亲持续使用阿片类药物的时间或者剂量相关联。新生儿阿片类药物戒断综合症可能威胁新生儿的生命，因此治疗时需依照新生儿专家的建议进行。[见药物滥用和依赖]
6、颅内压增加和头部损伤患者的使用
    盐酸氢吗啡酮注射液的呼吸抑制作用在伴有二氧化碳潴留和继发脑脊液压力升高，头部损伤，颅内损害或其他有颅内压升高可能时，可明显地放大。盐酸氢吗啡酮注射液可能导致瞳孔反应和意识反应，从而掩盖了头部损伤患者颅内压进一步升高的临床过程和神经学体征。
7、降压作用
    盐酸氢吗啡酮注射液可能引起因血容量不足而导致的血压维持能力减弱的患者严重的低血压，或引起正使用药物如酚噻嗪，全身麻醉药，或其他降低血管紧张度药物的患者严重的低血压。[见药物相互作用]。
    盐酸氢吗啡酮注射液可能引起非卧床病人体位性低血压。
    因能导致血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压，循环系统休克患者慎用盐酸氢吗啡酮注射液。
8、胰腺/胆道疾病和其他胃肠道症状下的使用
    给予盐酸氢吗啡酮注射液可能掩盖患者急性腹部症状的诊断或临床过程[见禁忌症]。
    危险期的肠梗阻的患者慎用盐酸氢吗啡酮注射液。
    因氢吗啡酮可引起胆道口括约肌痉挛，并减少胆汁和胰腺分泌，包括急性胰腺炎的胆道疾病患者慎用盐酸氢吗啡酮注射液。
9、特别危险的患者
    老年或者衰弱的患者，存在肾、肺或肝功能损伤的患者，粘液性水肿或者甲状腺功能低下的患者，肾上腺皮质功能减退(例如阿狄森氏病)的患者，中枢神经系统抑制或昏迷患者，中毒性精神病患者，前列腺肥大或尿道狭窄患者，急性酒精中毒，震颤性谵妄患者，伴有呼吸抑制的脊柱后侧突患者，应慎用或者减少盐酸氢吗啡酮注射液的初始剂量。
    给予包括盐酸氢吗啡酮注射液的阿片类镇痛药可能会加剧惊厥性疾患患者的惊厥。
    盐酸氢吗啡酮注射液与其他阿片类药物合用，可能会加重惊厥性疾患患者的惊厥，并可能诱发或加重一些临床情况下的发作。
    曾报道非口服给予严重受损病人高剂量的氢吗啡酮出现轻到重度癫痫发作和肌阵挛。
10、在药物和酒精依赖患者中的应用
    酒精依赖和其他药物依赖患者慎用盐酸氢吗啡酮注射液，因为观察到这些患病人群阿片类药物耐受，依赖和成瘾风险的概率增加。盐酸氢吗啡酮注射液与其他中枢抗抑郁药物滥用可给病人带来严重风险。
    盐酸氢吗啡酮注射液含有氢吗啡酮，是没有被批准作为控制成瘾疾病使用的阿片类药物。无论其作用是有效或缓解，氢吗啡酮在药物或酒精依赖病人中的正当应用是因为其需要使用阿片类镇痛药的对疼痛的控制。
11、在非卧床病人中的应用
    盐酸氢吗啡酮注射液可能影响从事如驾车或操作机器等具有潜在危险工作的能力。患者应相应的注意。盐酸氢吗啡酮注射液可能引起非卧床病人体位性低血压。
12、非口服给药
    盐酸氢吗啡酮注射液可静脉注射，但注射应非常缓慢。快速静脉注射阿片类镇痛药可增加如低血压和呼吸抑制等副作用发生的可能性[见用法用量]。

1、孕妇用药
1.1致畸作用
    妊娠C类：在孕妇中没有足够和良好的对照研究。氢吗啡酮能通过胎盘。只有当对胎儿潜在利益大于潜在风险时，才能在怀孕期间使用盐酸氢吗啡酮注射液。
    妊娠大鼠口服剂量达7mg/Kg/天，没有观察到致畸性或胚胎毒性，按体表面积计算，此剂量比人用剂量24毫克盐酸氢吗啡酮注射液(每4小时4mg)高出3倍。给予怀孕叙利亚仓鼠和CF-1小鼠氢吗啡酮，在主要器官发育过程中发现致畸作用，可能是与镇静和缺氧相关的母体毒性的结果。在器官发育(妊娠8-10天)期，给予叙利亚仓鼠单次皮下注射的剂量14-258毫克/公斤氢吗啡酮，剂量≥19毫克/公斤产生颅骨畸形(露脑和颅裂)。在CF-1小鼠器官形成期(妊娠​​7-10天)，通过渗透泵连续输入氢吗啡酮(15mg/Kg超过24小时)，产生软组织畸形(隐睾，腭裂，畸形心室和视网膜)，骨骼变化(枕骨分裂，棋盘样和分裂胸骨，爪子和异位骨化点的骨化延迟)。按体表面积计算，分别给予仓鼠和小鼠中剂量约6倍和3倍于人用剂量24毫克盐酸氢吗啡酮注射液(每4小时4mg)时，观察到畸形和变异。
2、分娩时用药
    盐酸氢吗啡酮注射液在分娩时应慎用。阿片类药物能通过胎盘，可能会对新生儿产生呼吸抑制和生理影响。使用阿片类镇痛药物可能出现窦性胎儿心率模式。包括盐酸氢吗啡酮注射液在内的阿片类镇痛药，有时可能通过暂时降低子宫收缩的强度、持续时间和频率而延长分娩时间。但是这种影响不是连续的，通过增加宫颈扩张程度抵消，从而缩短分娩时间。
    包括盐酸氢吗啡酮注射液在内的阿片类镇痛药可能会导致新生儿呼吸抑制。密切观察其母亲在分娩过程中使用阿片类镇痛药的新生儿呼吸抑制迹象。使用特定的阿片受体拮抗剂，如纳洛酮或纳美芬，可逆转阿片类药物引起新生儿呼吸抑制。
    无论是在出生时或在保育室，其母亲长期服用阿片类药物的新生儿也可能会出现戒断症状，因为他们已经产生身体依赖。然而，这不等同于成瘾[见药物滥用和依赖]。不像成人阿片类戒断综合症，新生儿阿片戒断综合征，可能会危及生命，应根据新生儿专家的治疗方案进行治疗[见警告和注意事项]。如果有的话，盐酸氢吗啡酮注射液对孩子以后的生长、发育和功能成熟的影响是未知的。
3、哺乳期妇女用药
    在人类的乳汁中已发现低浓度的阿片类镇痛药。在病人使用盐酸氢吗啡酮注射液，和此类的其他药物时，原则上不应哺乳，因为这些药物可在乳汁中排出。

儿科患者使用盐酸氢吗啡酮注射液的安全性和有效性尚不明确。

盐酸氢吗啡酮注射液的临床研究没有包括足够数量的65岁及65岁以上的受试者，以确定它们是否与年轻受试者反应不同。在一般情况下，老年患者的剂量选择应谨慎，起始剂量通常选择剂量范围的最低值，反映其更大的肝，肾，心脏功能下降，以及合并疾病或其他药物治疗几率。呼吸抑制是老人或体弱者的主要风险，通常是非阿片类药物耐受的患者初始应用大剂量的结果。这些患者注射给药应谨慎[见用法用量、警告和注意事项]。

1、与其他中枢抑制剂的相互作用
    病人接受其他中枢神经系统抑制剂，包括镇静剂或安眠药、全身麻醉药、吩噻嗪、中枢作用的止吐药、安神药和酒精时，应谨慎使用和减少盐酸氢吗啡酮注射液的剂量，因为可能会导致呼吸抑制，低血压和深度镇静或昏迷。
    当考虑这种联合治疗时，一种或两种药物的剂量应减少。阿片类镇痛药，包括盐酸氢吗啡酮注射液注射液，可增强神经肌肉阻断剂的作用，并增加呼吸抑制的程度。
2、与混合的激动/拮抗阿片类镇痛药的相互作用
    使用过或正在使用全阿片激动镇痛剂如盐酸氢吗啡酮注射液注射液，进行治疗的病人应慎用激动/拮抗止痛剂(如喷他佐辛，纳布啡，布托啡诺)和部分激动镇痛药(如丁丙诺啡)。在这种情况下，混合的激动/拮抗止痛药可能会降低盐酸氢吗啡酮注射液的镇痛效果和/或可能使这些患者突发戒断症状。
3、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
    单胺氧化抑制剂可增强盐酸氢吗啡酮注射液的活性。在单胺氧化抑制剂停药后至少14天，才能使用盐酸氢吗啡酮注射液。
4、抗胆碱能药物
    抗胆碱能药物或其它具有抗胆碱能活性的药物与盐酸氢吗啡酮注射液同时使用可能增加尿潴留和便秘的风险，这可能会导致麻痹性肠梗阻。

1、症状与体征
    盐酸氢吗啡酮注射液急性药物过量的症状与体征包括：呼吸抑制，嗜睡发展为木僵或昏迷，骨骼肌松弛，湿冷皮肤，瞳孔收缩，心动过缓，低血压，部分或完全气道阻塞，非典型性打鼾，呼吸暂停，循环衰竭，心脏骤停和死亡。
    氢吗啡酮可能导致瞳孔缩小，甚至在完全黑暗的环境下。瞳孔缩小是阿片类药物过量的体现，但并不是特异性病征(脑桥出血或缺血引起的损伤也会导致该体征的出现)。显著的瞳孔扩大可以在药物过量并且缺氧的情况下观察到。
2、治疗
    对于药物过量的治疗，主要精力应当放在气道开放和辅助设施及控制通气的重建。药物过量同时伴有循环休克和肺水肿的现象时，应当采取适当的措施(包括给氧及血管类升压药物)。心脏骤停或心律失常可能需要心脏按摩或除颤。
    纳洛酮作为阿片类拮抗剂，对解救由盐酸氢吗啡酮注射液过量或特异性敏感引起的呼吸抑制非常有效。因此，在呼吸抑制发生的同时，应当静脉滴注适量的该拮抗剂。在没有临床显著呼吸或循环抑制的情况下，不得使用纳洛酮。因为在这种情况下，突然或完全使用拮抗剂会导致急性戒断综合症。纳洛酮应谨慎的用于已知或怀疑具有盐酸氢吗啡酮注射液生理依赖的患者。
    由于盐酸氢吗啡酮注射液作用的期间，其效应可能超过拮抗剂的效应，因此病人需在密切的观察下不断的反复使用一定剂量的拮抗剂以保持呼吸正常，有需要时可使用其它有效措施。

对单剂量盐酸氢吗啡酮口服液的术后镇痛疗效进行了双盲平行试验，5mg和10mg的盐酸氢吗啡酮口服液的镇痛疗效显著超过安慰剂。
对静脉注射盐酸氢吗啡酮注射液在术后镇痛中的有效性和安全性进行了前瞻性、多中心、随机分组、盲法、阳性药物对照的临床试验研究。主要有效性指标：术后VAS评分降至＜40mm时间、术后48h吗啡和盐酸氢吗啡酮的总用量。研究结果表明盐酸氢吗啡酮注射液与盐酸吗啡注射液，在7:50(1:7.14)的剂量下有相似的镇痛有效性和安全性，即0.14mg氢吗啡酮的镇痛效能与1mg吗啡相似。
对间断肌肉注射盐酸氢吗啡酮注射液在术后镇痛中的有效性和安全性进行了前瞻性、多中心、随机分组、盲法、阳性药物对照的临床试验研究。主要有效性指标：术后24h内平均静息VAS评分。研究结果表明：氢吗啡酮2mg与吗啡10mg肌注比较，可以产生与吗啡相似的术后镇痛效果，可使24h内平均静息VAS评分保持在15mm以下。等效剂量的氢吗啡酮的镇痛效果在起效阶段较吗啡强。术后2次注射可以满足80%病人24h内的镇痛需要。

    阿片类镇痛药明确的镇痛机制还不明确，然而，特殊的中枢神经系统阿片受体是被确定的。阿片类药物被认为是与这些受体结合而产生药理作用。
    盐酸氢吗啡酮是一种μ-阿片受体激动剂，其主要治疗作用是镇痛。同类的其它阿片受体激动剂包括吗啡，羟考酮，芬太尼，可待因，氢可酮和羟吗啡酮等。
1、中枢神经系统
    阿片受体激动剂的药理作用包括抗焦虑、使欣快、放松心情、镇咳以及镇痛。
    氢吗啡酮通过直接影响脑干的呼吸中枢而产生呼吸抑制。呼吸抑制产生的机制也与脑干呼吸中枢对二氧化碳压力增加的敏感度降低有关。
    氢吗啡酮可能导致瞳孔缩小。瞳孔缩小是阿片类药物过量的通常体现，但并不是特异性病征(脑桥出性或缺血引起的损伤也会导致该体征的出现)。
2、消化道和其它平滑肌
    类似氢吗啡酮的阿片类药物会导致胃、胆道和胰腺分泌物的减少。氢吗啡酮会导致胃窦和十二指肠的收缩，从而降低其蠕动，同时降低小肠的推进性收缩，并减缓食物的消化。结肠的蠕动将会降低，其收缩加剧可能会导致痉挛，最终导致便秘。氢吗啡酮会导致胆道压力的显著升高从而导致Oddi括约肌(胆总管末端和胰管末端的环形平滑肌与肝胰壶腹周围的环形平滑肌一起合称为Oddi括约肌)的痉挛。
3、心血管系统
    氢吗啡酮会产生由外周血管扩张或组胺释放导致的低血压。外周血管扩张或组胺释放的其它表现为瘙痒、潮红和红眼。
    在普遍人群中，阿片类药物对心肌的影响并不显著，根据不同的阿片止痛剂、不同病人的血液动力学情况、不同的水合作用和交感神经系统传导而异。
4、内分泌系统
    阿片类药物会对下丘脑-垂体-肾上腺或-生殖腺轴产生影响，导致血清催乳素的增加和血浆皮质醇及睾酮的减少，临床表现和体征能从这些激素的变化体现出来。
5、免疫系统
    体外和动物试验表明，阿片类药物对免疫功能有着多种影响，但是临床意义未知。
非临床毒理学
1 致癌、致畸及生育功能减退
1.1致癌
    尚未进行长期的动物学研究以评估氢吗啡酮的致癌风险。
1.2致畸
    在体外细菌回复突变试验(Ames试验法)中，氢吗啡酮不会导致突变。无论是在体外人体淋巴细胞染色体突变试验或是小鼠体内微核试验中，氢吗啡酮都不会导致突变。
1.3生育功能减退
    根据体表面积换算，当给予雌老鼠或雄老鼠7mg/kg/天的剂量时，该剂量相当于人类剂量(24mg盐酸氢吗啡酮注射液，每4小时4mg)的3倍，氢吗啡酮对于生育能力、生殖能力和生殖器官形态并不造成影响。

1、分布
    在治疗血药浓度下，氢吗啡酮与血浆蛋白的结合率为8-19%，在静脉注射一定剂量后，稳态分布容积[均值(%CV)]为302.9(32%)L。
2、代谢
    氢吗啡酮是通过肝脏中的葡萄糖醛酸大量代谢，高于95%的剂量代谢为氢吗啡酮-3-葡糖苷酸，并伴随少量的6-羟基还原代谢产物。
3、排泄
    在尿液中，只有少量的氢吗啡酮是以原形排出的，大多数以氢吗啡酮-3-葡萄糖醛酸代谢物以及少量6-羟基还原代谢产物排出。全身清除率约1.96(20%)升/分钟。氢吗啡酮静脉注射后最终消除半衰期约为2.3小时。
4、特殊人群用药
4.1肝功能损害者
    口服单剂量4mg氢吗啡酮(2mg氢吗啡酮速释片)后，与正常肝功能患者相比，中度肝功能损害患者(Child-Pugh B级)氢吗啡酮的暴露量(最高血药浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC_∞)增加4倍。因此，中度肝功能损害患者的初始剂量应减为1/2～1/4，并且在使用的过程中严密观察。严重肝功能损害患者的氢吗啡酮药代动力学尚未研究。该人群更进一步的氢吗啡酮Cmax和AUC_∞的增加是可预见的，并应当在首次给药剂量中考虑[详见肝功能损害患者用药]
4.2肾功能损害者
    在口服单剂量4mg氢吗啡酮(2毫克的氢吗啡酮速释片)后，肾功能损害会对氢吗啡酮的药代动力学产生影响，与正常肾功能患者(肾脏清除率(CLcr)＞80mL/min)比较，中度肾功能损害患者(肾脏清除率(CLcr)=40-60mL/min)对氢吗啡酮的暴露量(最高血药浓度Cmax和药时曲线下面积(AUC_0-∝))会增加2倍，重度肾功能损害患者(肾脏清除率(CLcr)＜30mL/min)对氢吗啡酮的暴露会增加4倍。此外，与正常肾功能患者(最终消除半衰期为15小时)相比，严重肾功能损害患者的氢吗啡酮药代动力学会产生一个更加缓慢的消除，消除半衰期为40小时。根据患者肾功能障碍的程度，首次剂量需控制在1/4～1/2，并在使用中严密观测[详见肾功能损害患者用药]。
4.3儿童用药
    对儿童的氢吗啡酮药代动力学尚未评估。
4.4老年用药
    在高龄人群中，年龄对氢吗啡酮的药代动力学无影响。
4.5性别
    性别对氢吗啡酮的药代动力学的影响很小，在一个可比较的AUC_0-24水平下，女性患者表现出比男性高出25%的Cmax，该结果无临床意义。
4.6种族
    种族对氢吗啡酮药代动力学的影响尚未研究。
4.7孕妇及哺乳期妇女用药
    氢吗啡酮可透过胎盘吸收，同时在母乳中发现低剂量的氢吗啡酮。氢吗啡酮可能在分娩时导致新生儿的呼吸抑制。

遮光，密闭保存。

1)2ml:2mg  低硼硅玻璃安瓿，10支/盒
2)5ml:5mg  低硼硅玻璃安瓿，5支/盒
3)10ml:10mg低硼硅玻璃安瓿，5支/盒
4)1ml:10mg 中硼硅玻璃安瓿，2支/盒，5支/盒，10支/盒

24个月。

2ml:2mg；5ml:5mg；10ml:10mg规格：YBH03222012；
1ml:10mg规格：YBH。

2ml:2mg：国药准字H20120100
5ml:5mg：国药准字H20120094
10ml:10mg：国药准字H20120095
1ml:10mg：国药准字H20174033

企业名称：宜昌人福药业有限责任公司
生产地址：湖北省宜昌开发区大连路19号
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