罗沙司他胶囊

核准日期:2018年12月17日
修改日期:2019年08月16日

活性成份：罗沙司他
化学名称：[[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-)羰基]-氨基]-乙酸
化学结构式：分子式：C₁₉H₁₆N₂O₅
分子量：352.34

20mg：不透明黄色胶囊，胶囊上印有黑色“FG20”字样，内容物为白色至黄色粉末或颗粒。
50mg：不透明红色胶囊，胶囊上印有黑色“FG50”字样，内容物为白色至黄色粉末或颗粒。

本品适用于慢性肾脏病(CKD)引起的贫血,包括透析及非透析患者。

(1)20mg；
(2)50mg

    本品的起始治疗需在专业医疗人员监督下进行。
推荐剂量
    根据体重选择起始剂量：透析患者为每次100mg(45-60kg)或120mg(≥60kg)，非透析患者为每次70mg(40-＜60kg)或100mg(≥60kg)，口服给药,每周三次(TIW)。研究显示进食不会显著影响罗沙司他的暴露量，因此可空腹服用或与食物同服。对于正在接受血液透析或腹膜透析的患者，可在透析治疗前后的任何时间服用罗沙司他。
    如漏服药物，勿需补服，继续按原计划服用下次药物。
剂量调整
    贫血的症状和结局会因年龄、性别和疾病的总体负担不同而表现不同，医生应结合患者的具体临床情况进行评估。在起始治疗阶段，建议每2周监测1次血红蛋白(Hb)水平，直至其达到稳定，随后每4周监测1次Hb。应根据Hb水平对罗沙司他的剂量进行调整，以使Hb水平达到并维持在100-120g/L之间，并最大限度地降低对输血的需求。建议根据患者当前的Hb水平及过去4周内Hb的变化，每4周进行一次剂量调整。推荐的罗沙司他剂量调整方法见表1。
表1.罗沙司他剂量调整方法

过去4周Hb的变化(g/L)	剂量调整时Hb水平(g/L)
	＜105	105～＜120	120～＜130	≥130
＜-10	↑	↑	无变化	暂停给药，监测Hb；当Hb＜120g/L时，降低一个阶梯剂量，恢复给药
-10～10	↑	无变化	↓
＞10	无变化	↓	↓
缩略词：↑=剂量增加；↓=剂量减少 注： 剂量增加和减少： ·按预设的剂量阶梯增加(↑)和减少(↓)剂量。 ·剂量阶梯如下：20、40、50、70、100、120、150和200mg。 例如，在70mg的基础上增加剂量，则新剂量为100mg；在150mg的基础上减少剂量，则新剂量为120mg。 ·建议最大剂量为2.5mg/kg。 Hb升高过快时的剂量调整： ·如果患者的Hb在2周内增加＞20g/L且Hb值＞90g/L，则剂量应降低一个阶梯。 ·Hb升高过快时，建议在4周内仅降低一次剂量。

特殊人群
    老年患者：65岁以上患者无需调整起始剂量。
    儿童患者：18岁以下患者中使用罗沙司他的安全性和有效性尚未确立。
    肝功能损害患者：轻度或中度肝功能损害患者无需调整起始剂量。目前尚未在严重肝功能损害的患者中研究罗沙司他的安全性与有效性。

临床试验中的不良反应
    本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由罗沙司他引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
安全性数据概述
    截至2018年7月，罗沙司他在全球(包括中国)已完成41项临床试验(包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期)，研究中共2333名受试者接受了罗沙司他治疗，其中803名为健康受试者，518名为非透析CKD受试者，1012名为透析CKD受试者。共893名受试者用药＞6个月，213名受试者用药≥1年。
    在中国，安全性数据来自2项Ⅱ期临床试验和2项Ⅲ期临床试验，包括一项在CKD非透析受试者中进行的Ⅱ期研究FGCL-4592-047(N=91)、一项在CKD透析受试者中进行的Ⅱ期研究FGCL-4592-048(N=96)、一项在CKD非透析受试者中进行的Ⅲ期研究FGCL-4592-808(N=154)和一项在CKD透析受试者中进行的Ⅲ期研究FGCL-4592-806(N=305)。在这些临床试验中，共554名受试者接受了罗沙司他治疗，其中229名受试者用药＞6个月，102名受试者用药≥1年。Ⅱ期研究中，受试者接受的剂量范围为1.2-2.5mg/kg(50-180mg)TIW；Ⅲ期研究中，受试者接受的剂量范围为1.2-2.5mg/kg(20-200mg)TIW。
中国已完成的临床试验中的不良反应
    FGCL-4592-806是一项关于罗沙司他治疗接受透析的CKD受试者贫血的有效性和安全性的随机、开放、阳性对照(阿法依泊汀)的Ⅲ期研究。受试者以2:1的比例随机接受口服罗沙司他或阿法依泊汀治疗。包括26周的初始治疗期和26周治疗扩展期(仅纳入随机分配接受罗沙司他的受试者)。表2列出了FGCL-4592-806研究中26周初始治疗期内报告的发生率≥1%及严重程度≥3级的的不良反应(使用19.1版MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出)。报告与罗沙司他治疗相关的不良事件的发生率较低(＜5%)，且多数为1-2级。这些不良事件与CKD患者已知的并发症一致。
表2.FGCL-4592-806研究中26周初始治疗期内报告的发生率≥1%及严重程度≥3级的不良反应^a

系统器官分类 首选术语	罗沙司他 N=204		阿法依泊汀 N=100
	N	%	N	%
眼器官疾病
眼睑水肿	2	1.0%	0	0.0%
胃肠系统疾病
腹部不适	2	1.0%	0	0.0%
腹胀	2	1.0%	0	0.0%
消化不良	2	1.0%	0	0.0%
胃肠胀气	2	1.0%	0	0.0%
胃食管反流病	2	1.0%	0	0.0%
恶心	6	2.9%	0	0.0%
呕吐	4	2.0%	0	0.0%
全身性疾病及给药部位各种反应
乏力	7	3.4%	0	0.0%
胸部不适	2	1.0%	0	0.0%
免疫系统疾病
超敏反应b	1	0.5%	0	0.0%
感染及侵染类疾病
肺部感染b	1	0.5%	0	0.0%
上呼吸道感染	2	1.0%	0	0.0%
各类检查
ALT/AST升高c	2	1.0%	1	1.0%
血糖升高	2	1.0%	1	1.0%
白细胞计数升高	0	0.0%	1	1.0%
代谢及营养类疾病
食欲下降	2	1.0%	0	0.0%
各类神经系统疾病
头晕	3	1.5%	0	0.0%
精神病类
失眠	0	0.0%	1	1.0%
呼吸系统、胸及纵隔疾病
呃逆	2	1.0%	0	0.0%
血管与淋巴管类疾病
高血压d	9	4.4%	7	7.0%

a：不良反应的定义是研究者及申办方判定为与研究药物相关或可能相关的不良事件。
b：发生率＜1%且严重程度≥3级的不良反应(根据CTCAE分级标准)。
c：ALT升高和AST升高均为暂时性的。
d：研究中不同中心对高血压AE报告标准不一，对受试者基线后的血压变化进行分析显示，罗沙司他组平均血压(平均动脉压)没有升高，也没有增加降压药物使用。尚不能确定高血压与罗沙司他的相关性。
    在参加FGCL-4592-806研究扩展治疗期(27周-52周)的111名受试者中，报告发生率≥1%的不良反应包括4(3.6%)例高血压，与26周初始治疗期相似。
    FGCL-4592-808是在未接受透析的CKD受试者中进行的一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究。受试者以2:1的比例随机接受罗沙司他或安慰剂治疗。同样包括26周初始治疗期和26周的治疗扩展期。初始治疗期分为8周的双盲治疗期和18周的开放治疗期。表3列出了FGCL-4592-808研究中8周双盲安慰剂对照治疗期内报告的发生率≥1%的不良反应(使用19.1版MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出)。
表3.FGCL-4592-808研究中8周双盲治疗期报告的发生率≥1%的不良反应^a

系统器官分类 首选术语	罗沙司他 N=101		安慰剂 N=51
	N	%	N	%
胃肠系统疾病
恶心	3	3.0%	1	2.0%
腹痛	1	1.0%	0	0.0%
胃肠出血	1	1.0%	0	0.0%
胃食管反流病	1	1.0%	0	0.0%
腹泻	0	0.0%	1	2.0%
排便频率增加	0	0.0%	1	2.0%
全身性疾病及给药部位各种反应
外周水肿	2	2.0%	1	2.0%
胸部不适	1	1.0%	0	0.0%
各类检查
ALT/AST升高b	1	1.0%	1	2.0%
代谢及营养类疾病
食欲下降	2	2.0%	0	0.0%
高脂血症	0	0.0%	1	2.0%
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病
肌肉疲劳	2	2.0%	0	0.0%
肌痛	2	2.0%	0	0.0%
关节痛	1	1.0%	0	0.0%
肾脏及泌尿系统疾病
氮质血症	0	0.0%	1	2.0%
皮肤及皮下组织类疾病
皮疹	2	2.0%	0	0.0%
药疹	1	1.0%	0	0.0%
血管与淋巴管类疾病
高血压	1	1.0%	0	0.0%

a：不良反应的定义是研究者及申办方判定为与研究药物相关或可能相关的不良事件。
b：罗沙司他组的ALT升高和AST升高均为暂时性的。
    131例受试者(罗沙司他组87例，安慰剂组44例)进入开放初始治疗期接受罗沙司他治疗。在FGCL-4592-808研究的9周到27周初始治疗期内，报告发生率≥1%的不良反应为4(3.1%)例ALT升高、2(1.6%)例AST升高；报告发生率＜1%但严重程度≥3级的不良反应包括冷汗、高血压、小脑梗死、血压升高，均为1(0.8%)例。在研究的52周扩展治疗期内报告的不良反应与初始治疗期相似。
国外已完成的临床试验中的安全性数据
国外在透析患者中已完成4项Ⅲ期临床试验，如表4所示。
表4.国外在透析患者中已完成的Ⅲ期临床试验

试验编号	试验地点	用药时长	罗沙司他组样本量(N)
1517-CL-0302*	日本	6个月	56
1517-CL-0307	日本	6个月	150
1517-CL-0308*	日本	6个月	75
1517-CL-0312*	日本	1年	163

* 1517-CL-0302、1517-CL-0308和1517-CL-0312试验均为单臂试验设计，所有受试者均接受罗沙司他治疗。
    1517-CL-0307是一项在日本接受过ESAs治疗的血透CKD患者中进行的多中心、随机对照临床试验，研究中对照组为达依泊汀。表5列出了1517-CL-0307研究中报告的发生率≥1%及严重程度≥3级的不良反应(使用19.1版MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出)。
表5.1517-CL-0307研究中报告发生率≥1%及严重程度≥3级的不良反应^a

系统器官分类 首选术语	罗沙司他N=150	达依泊汀N=152
心脏器官疾病
充血性心力衰竭b	1 (0.7%)	0 (0.0%)
耳及迷路类疾病
眩晕	1(0.7%)	2(1.3%)
眼器官疾病
视网膜出血	3(2.0%)	4(2.6%)
胃肠系统疾病
恶心	2(1.3%)	1(0.7%)
呕吐	3(2.0%)	0(0.0%)
腹泻	2(1.3%)	0(0.0%)
全身性疾病及给药部位各种反应
不适	2(1.3%)	0(0.0%)
代谢及营养类疾病
低白蛋白血症	3(2.0%)	0(0.0%)
良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状)
肾盂恶性肿瘤b	0 (0.0%)	1 (0.7%)
唇和/或口腔癌b	0 (0.0%)	1 (0.7%)
血管与淋巴管类疾病
高血压	5(3.3%)	3(2.0%)

a：不良反应的定义是研究者判定为与研究药物相关或可能相关的不良事件。
b：发生率＜1%且严重程度≥3级的不良反应(根据CTCAE分级标准)。
    在1517-CL-0302、1517-CL-0308和1517-CL-0312三项单臂试验中共纳入294名受试者。研究者判定为与研究药物相关或可能相关且报告发生率≥1%的不良事件有呕吐(6例，2.04%)、腹泻(6例，2.04%)、便秘(6例，2.04%)、血管通路部位闭塞(6例，2.04%)、腹部不适(5例，1.70%)、脂肪酶升高(5例，1.70%)、恶心(4例，1.36%)、瘙痒(4例，1.36%)和高血压(3例，1.02%)。
特别关注的不良事件：心血管事件
    已经有报道红细胞生成刺激剂(ESAs)可能增加CKD患者心血管事件的风险。本节对罗沙司他临床试验中的心血管不良事件进行了描述。心血管事件包括了研究中报告术语为心肌梗死、心力衰竭、脑血管意外、血栓形成和严重高血压的不良事件。
中国已完成的临床试验中的心血管不良事件
    在透析受试者中共进行了2项随机临床试验。在Ⅱ期试验FGCL-4592-048中，74名受试者接受了罗沙司他治疗；在Ⅲ期试验FGCL-4592-806的为期6个月的初始治疗期中，有204名受试者接受了罗沙司他治疗，其中的111名受试者又继续接受罗沙司他治疗至一年。在非透析受试者中共进行了2项随机临床试验。在Ⅱ期试验FGCL-4592-047中，61名受试者接受了罗沙司他治疗；在Ⅲ期试验FGCL-4592-808中，128名受试者接受了罗沙司他治疗6个月。与文献报道发生率比较，罗沙司他临床试验中报告的心血管事件发生率并未高于ESAs类药物。这些临床试验中的心血管事件发生率列于表6。
表6.中国临床试验(Ⅱ期和Ⅲ期)中罗沙司他组受试者的心血管事件发生率

心血管事件	透析CKD受试者	非透析CKD受试者
心力衰竭	1.5%	2.5%
心肌梗死	0.4%	0.0%
血栓形成	4.2%	1.2%
高血压(严重)	0.4%	1.6%

    已发表的ESAs在CKD贫血患者中进行的临床试验中报告的心血管事件发生率列于表7。
表7.已发表的ESAs临床试验中报告的心血管事件发生率

心血管事件(/100PEY)	透析CKD受试者1	非透析CKD受试者2
心力衰竭	7.3	5.9
心肌梗死	3.8	2.5
血栓形成	21.7	6.5
高血压(严重)	14.9	13.5

PEY=病人暴露年，计算方法为PEY=心血管事件数/(受试者数*平均随访时间)。仅纳入了ESAs组受试者的数据，ESAs包括阿法依泊汀(epoetin alfa)、达依泊汀(darbepoetin alfa)或聚乙二醇化ESA(peginesatide)。
1. Fishbane S, et al. Peginesatide in Patients with Anemia Undergoing Hemodialysis. N Engl J Med 2013;368: 307-19.
2. Macdougall IC, et al.Peginesatide for Anemia in Patients with Chronic Kidney Disease Not Receiving Dialysis.N Engl J Med 2013;368:320-32.
国外已完成的临床试验中的心血管不良事件
    在日本透析患者中已完成的4项Ⅲ期临床试验中(1517-CL-0302、1517-CL-0307、1517-CL-0308试验治疗期为6个月，1517-CL-0312试验治疗期为1年，接受罗沙司他治疗的受试者444例)，报告了2(0.5%)例心肌梗死、5(1.1%)例心力衰竭、6(1.4%)例脑血管意外、6(1.4%)例血栓形成，无严重高血压报告。所有事件的发生率均＜5%。

以下患者禁用罗沙司他：
·妊娠期和哺乳期女性
·已知对本品活性成分或任何辅料过敏的患者

血红蛋白水平监测：在CKD患者中，血红蛋白水平不应超过用法用量建议的目标值上限。过高血红蛋白水平可能增加静脉血栓栓塞、血管通路血栓形成的风险。
服用本品治疗期间，应根据Hb水平对罗沙司他的剂量进行调整，使Hb水平维持在100-120g/L范围。在开始本品治疗或调整剂量后，应每2周检测一次Hb水平，直至其达到并稳定在目标范围内，随后可每4周一次进行监测。若Hb在4周内升高幅度超过20g/L，应采取必要的措施，例如降低剂量或暂停治疗(详见【用法用量】“剂量调整”部分)。
血压监测：在临床试验中观察到高血压不良事件，但这可能受到基础疾病、透析等因素的影响，药物相关性尚不明确。尚不能排除使用罗沙司他治疗贫血期间血压升高的可能。因此在使用罗沙司他治疗前、治疗开始和治疗期间应对血压进行监测。临床试验中排除了高血压控制不佳的患者，故高血压控制不佳的患者应慎用本品。
严重肝损害的患者：本品在重度肝功能受损的患者(ChildPughC级)中的有效性和安全性尚未确立。对于重度肝功能受损的患者，治疗需在仔细评估患者的风险/获益后进行。在剂量调整期间应对患者严密监测。
罗沙司他不应与ESAs同时使用。
运动员慎用。

孕妇
罗沙司他尚未在孕妇中开展临床试验。动物中进行的生殖毒性研究显示罗沙司他会降低胚胎及幼仔的体重，因此妊娠期女性禁用罗沙司他，育龄期女性在服药期间及末次服药后7天内应采取高效的避孕措施。
哺乳期妇女
目前尚不知罗沙司他能否通过人乳分泌。一项大鼠实验显示罗沙司他能通过乳汁分泌，并可导致幼仔死亡率升高、生长缓慢、发育延迟，因此哺乳期女性禁用罗沙司他。

18岁以下患者中使用罗沙司他的安全性和有效性尚未确立。

65岁以上患者无需根据年龄调整剂量。对FGCL-4592-806和FGCL-4592-808研究中≥65岁和＜65岁的受试者的血红蛋白水平和罗沙司他剂量进行了分析。结果显示≥65岁和＜65岁受试者的血红蛋白水平和罗沙司他剂量无明显差异。

CKD患者通常有多种合并用药。下述为与罗沙司他合用时需予以注意的药物：
磷结合剂、口服铁
    罗沙司他(200mg)与碳酸司维拉姆(2400mg)或醋酸钙(1900mg)合并用药可导致血浆罗沙司他曲线下面积(AUC)分别下降67%和46%，最大血药浓度(C_max)分别下降66%和52%。应在磷结合剂、口服铁、含镁/铝抗酸剂或其他含多价阳离子药物和矿物质补充剂使用前后至少间隔1小时服用罗沙司他。该限制不适用于碳酸镧，因罗沙司他与碳酸镧合并用药对罗沙司他AUC或C_max未显示有临床意义的影响。
活性吸附炭
    与口服活性吸附炭(Kremezin®)合并用药对罗沙司他AUC或C_max未显示有临床意义的影响。
丙磺舒(UGT和OAT1/OAT3抑制剂)
    罗沙司他(100mg)与丙磺舒(500mg，一天2次)合并用药可导致罗沙司他AUC和C_max分别增加2.3倍和1.4倍。应谨慎开始或结束罗沙司他与丙磺舒、其他OAT1/OAT3抑制剂(如特立氟胺)、UGT抑制剂(如丙戊酸)以及UGT诱导剂(如利福平)的合并用药，必要时可考虑调整罗沙司他用药剂量。
他汀类药物
    罗沙司他(200mg)与辛伐他汀(40mg)合并用药可导致辛伐他汀的AUC和C_max分别增加1.8和1.9倍，而辛伐他汀酸(辛伐他汀活性代谢物)的AUC和C_max分别增加1.9和2.8倍。两者间隔2、4和10小时用药并不能减少相互作用。
    罗沙司他(200mg)与瑞舒伐他汀(10mg)合并用药导致瑞舒伐他汀的AUC和C_max分别增加2.9和4.5倍。
    罗沙司他(200mg)与阿托伐他汀(40mg)合并用药导致阿托伐他汀的AUC和C_max分别增加2.0和1.3倍。
    与其它他汀类药物(或OATP1B1转运底物，如格列苯脲)合用，预期也会有相互作用。
    为了避免他汀类药物过量和他汀类药物对骨骼肌的可能影响(如肌痛、肌病以及罕见的横纹肌溶解症)，建议与罗沙司他合并用药时应考虑减少他汀类药物剂量并监测他汀类药物的不良反应。
吉非罗齐(CYP2C8和OATP1B1抑制剂)
    罗沙司他(100mg)与吉非罗齐(600mg，一天2次)合并用药可导致罗沙司他AUC和C_max分别增加2.3倍和1.4倍。应谨慎开始或结束罗沙司他与吉非罗齐、其他OATP1B1抑制剂(如环孢素)、CYP2C8抑制剂(如氯吡格雷)以及CYP2C8诱导剂(如利福平)的合并用药，必要时可考虑调整罗沙司他用药剂量。
    罗沙司他与吉非罗齐或丙磺舒合并用药时会增加罗沙司他血浆暴露量，有导致Hb水平上升过快的潜在风险。通过定期监测Hb水平及相应调整剂量可减少该风险。关于丙磺舒和吉非罗齐在CKD患者人群中的使用，请参阅其说明书。
奥美拉唑(胃酸抑制剂)
    罗沙司他与奥美拉唑合并用药对罗沙司他的AUC和C_max未显示有临床意义的影响，预期罗沙司他与其他质子泵抑制剂无相互作用。
CYP450的抑制/诱导作用
    与罗沙司他合并用药对经CYP2B6(安非他酮)、CYP2C8(罗格列酮)或CYP2C9(S-华法林)酶代谢的药物的AUC或C_max未显示有临床意义的影响。当罗沙司他和通过CYP酶代谢的药物合并使用时预期无明显临床相互作用(CYP代谢抑制)。
    体外实验显示临床相关浓度下，罗沙司他无CYP酶诱导作用。
    在CYP450酶体外抑制实验中，评估了罗沙司他对多种CYP酶(CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4/3A5)的作用。结果显示罗沙司他是CYP2B6、2C8和2C9的混合抑制剂，K_i值分别为110、16和140μmol/L。罗沙司他能非竞争性抑制CYP2A6和3A4/3A5，K_i值分别为340和460μmol/L。罗沙司他对CYP1A2、2D6和2E1几乎无直接抑制作用(IC50＞500μmol/L)。虽然未在人体中评估罗沙司他对CYP1A2、2A6、2C19、2D6、2E1和3A4/3A5底物的药物代谢动力学的影响，但因未观察到罗沙司他与CYP2C8、2C9和2B6的探针底物发生有临床意义的药物相互作用，因而罗沙司他更不太可能抑制其他CYP酶的底物。

尚未确立罗沙司他的人体最大耐受剂量。研究中健康受试者最高剂量为单剂5mg/kg(最高510mg)，CKD贫血患者最高为每次400mg，每周三次。用药过量可导致药物作用增强，如Hb水平上升过快或心率加快，包括心动过速。用药过量时应采取对症治疗和支持治疗。如Hb水平过高，应暂停罗沙司他治疗。血液透析对罗沙司他无明显消除作用。

Ⅲ期透析研究FGCL-4592-806
    806研究是一项随机、多中心、开放性、阳性对照研究，证明了罗沙司他在既往接受过阿法依泊汀治疗且正在接受透析(血液透析或腹膜透析)的CKD患者中纠正和维持Hb水平的有效性和安全性。共入组305例CKD患者，基线Hb水平为90-120g/L(平均约为104g/L)，以2:1的比例随机分配接受口服罗沙司他胶囊(204例患者)或注射用阿法依泊汀(101例患者)治疗。罗沙司他胶囊起始剂量按公斤体重给药，起始剂量为100mg(45-60kg)或120mg(≥60kg)，每周3次。接受阿法依泊汀的受试者继续按随机分组前的阿法依泊汀剂量治疗，治疗期为26周。罗沙司他胶囊组的受试者还包括26周的扩展期治疗，共52周。
    两组患者的基线特征无明显差异。基线Hb水平相似(罗沙司他组为104.2g/L，阿法依泊汀组为104.7g/L)，基线Hb＜100g/L的患者比例亦相似。两组患者的CKD病史平均为9.3年，接受透析的时长为4.4-4.5年。入组前两组患者的每周阿法依泊汀剂量相似，约为7600IU。89%患者接受血透，其余为腹透。入组患者的年龄范围为18-74岁。在性别、身高、体重和体质指数方面，两组均无明显差别。
    主要终点是第23周至第27周血红蛋白平均值相对基线的平均改变。该分析使用从中心实验室获得的血红蛋白值。基线血红蛋白为研究药物首次给药前评估的最后3次中心实验室血红蛋白值平均值。
    共304例患者纳入全分析集(FAS)人群(罗沙司他组204例，阿法依泊汀组100例)，294例患者纳入符合方案集(PPS)人群(罗沙司他组196例，阿法依泊汀组98例)。
    在FAS人群中，罗沙司他达到非劣效标准，但未达到优效标准(p=0.0718)。在基线Hb值相似(约104g/L)的情况下，罗沙司他组患者的Hb升高幅度在第2周即显著优于阿法依泊汀组(利血宝)，并持续至研究结束(见表8和图1)。
    在PPS人群中，罗沙司他同时达到非劣效和优效标准，罗沙司他组Hb水平的改善显著优于阿法依泊汀组(p=0.037)。
表8.23-27周平均Hb值和Hb相对基线的改变(FAS和PPS)

23-27周平均Hb	罗沙司他(N=204)		阿法依泊汀(N=100)		治疗差异(g/L)	P值
	观测值(g/L)	CFB(g/L)	观测值(g/L)	CFB(g/L)
FAS
N	164	164	94	94
平均值(SD)	111.9(9.63)	7.3(11.21)	109.3(8.13)	4.6(10.12)
LSMean(SE)		7.4(0.88)		5.2(1.01)	2.2(1.25)	0.072
95% CI		5.7-9.1		3.2-7.1	-0.2-4.7
PPS
N	164	164	93	93
平均值(SD)	112.0(9.47)	7.5(11.01)	109.3(8.16)	4.6(10.16)
LSMean(SE)		7.7(0.86)		5.1(1.01)	2.6(1.24)	0.037
95% CI		6.0–9.3		3.1-7.1	0.2-5.0

CFB=相对基线的变化；SD=标准差；LSMean=最小二乘均值；SE=标准误,CI=95%置信区间
图1：慢性肾脏病透析患者Hb较基线平均(±SE)变化(PPS)

BL=基线；SE=标准误
    罗沙司他组接受26周治疗的患者中，将近90%在最后4周的平均Hb维持在≥100g/L水平。26周时罗沙司他平均剂量为73mgTIW。约96%完成52周扩展期治疗的罗沙司他组患者在治疗结束时维持Hb≥100g/L。52周时罗沙司他平均剂量为53mgTIW。
    在随机前接受稳定剂量ESA治疗但基线Hb＜100g/L的ESA低反应患者中，在罗沙司他治疗26周后，94.4%患者的Hb≥100g/L，83.3%患者的Hb≥110g/L。
    按基线C-反应蛋白(CRP，一种炎症标志物)进行的亚组分析显示，任何CRP水平下罗沙司他均能有效升高和维持Hb水平，且所用的剂量没有明显差异。而阿法依泊汀对于炎症患者效果较差(尽管接受了更高剂量的阿法依泊汀，CRP水平较高患者的Hb水平仍较低；见图2)。罗沙司他和阿法依泊汀的疗效差异在炎症患者(CRP升高亚组)中更显著，p=0.0047。
图2.慢性肾脏病透析患者中不同CRP亚组的罗沙司他和阿法依泊汀平均剂量以及Hb水平随时间变化情况BL=基线；ULN=正常范围上限；CRP=C-反应蛋白；SE=标准误
    铁水平：接受罗沙司他治疗的患者铁利用改善，表现为平均血清铁水平、平均转铁蛋白和总铁结合力(TIBC)水平高于阿法依泊汀组。尽管罗沙司他组Hb水平升高优于阿法依泊汀组，但其平均转铁蛋白饱和度(TSAT)和铁蛋白水平下降幅度却较小。不管基线铁状态如何，罗沙司他均可达到治疗目标。接受罗沙司他治疗时无需常规使用静脉铁剂。
    胆固醇水平：与阿法依泊汀组比较，罗沙司他组平均总胆固醇水平在早期出现下降，且持续至治疗结束(p＜0.0001)。罗沙司他降低胆固醇的作用不依赖于降脂药物(他汀类药物)且与其有叠加作用(图3)。罗沙司他可使两个亚组(合并/不合并使用他汀类药物)的平均总胆固醇水平都下降，而阿法依泊汀组在不合并使用他汀类药物治疗患者中平均总胆固醇水平无下降。
图3.慢性肾脏病透析患者中按是否合并使用他汀类药物分组的总胆固醇水平

Ⅲ期非透析研究FGCL-4592-808
    808研究是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究，证明了罗沙司他治疗非透析CKD患者贫血的有效性和安全性。最初8周为双盲安慰剂对照期，随后18周2个治疗组患者均开放性接受罗沙司他治疗。部分罗沙司他组患者之后会进入开放性扩展期，接受最长52周的治疗。
    共入组154例基线Hb水平为70-100g/L(平均约为89g/L)的患者，并以2:1的比例按双盲法随机分配接受口服罗沙司他(102例患者)或口服安慰剂(52例患者)治疗。除平均铁蛋白水平外(分别为191和266μg/L)，罗沙司他组和安慰剂组患者的基线特征总体无明显差异。两组患者基线Hb分别为88.7和89.3g/L，且基线Hb≥80g/L的患者比例相似，分别为83.2%和86.3%。罗沙司他组患者的CKD病史较安慰剂组稍长(分别为5.3年和4.2年)，eGFR水平稍高(分别为16.5和14.5mL/min/1.73m²)。
    在主要有效性终点即第7-9周平均Hb较基线平均变化方面，罗沙司他优于安慰剂，分别为19g/L(罗沙司他)和-4g/L(安慰剂)，P＜0.0000000000000001；在8周双盲治疗期结束时，罗沙司他组和安慰剂组分别有84.2%和0%患者Hb升高≥10g/L，p＜0.000000000000001；罗沙司他组和安慰剂组分别有67.3%和6.0%的患者平均Hb(第7-9周的平均值)≥100g/L，p=0.00000000077。
    亦观察到罗沙司他在早期即可纠正贫血：经过1周治疗，罗沙司他组的平均Hb升高幅度即显著高于安慰剂组(p＜0.00001)(见图4)。
图4.非透析CKD患者Hb随时间平均变化(前8周)

    至26周治疗结束，97.6%的患者Hb≥100g/L，实现贫血纠正。
    对于起初接受安慰剂治疗的患者，在使用罗沙司他后的平均Hb(第23-27周)比接受安慰剂时的平均Hb(第7-9周)升高了20.2g/L,p＜0.0001(图5)。
图5.非透析CKD患者Hb随时间平均变化(26周)

    在完成52周治疗的患者中，约95%仍能维持Hb≥100g/L。
    在有炎症(CRP＞4.9mg/L)和无炎症(CRP≤4.9mg/L)的患者中，罗沙司他同等有效。罗沙司他使血清铁调素水平显著下降56.1ng/mL,而安慰剂组下降15.1ng/mL,p=0.00000005。
研究入组时未对患者的铁参数指标(铁蛋白和TSAT)作出限制，结果显示在不使用静脉铁情况下，罗沙司他亦能有效治疗贫血。
    除对Hb水平的影响以外，与安慰剂相比，罗沙司他还可显著降低平均血脂水平。在第7～9周时，罗沙司他组的总胆固醇、LDL胆固醇、非HDL胆固醇和甘油三酯水平分别较基线平均降低23%、28%、26%和21%，而安慰剂组的平均血脂水平从基线到第9周变化不明显，p值均<0.0001。在接受和未接受他汀类药物治疗的患者中均观察到胆固醇水平下降。罗沙司他组LDL胆固醇/HDL胆固醇比值也较安慰剂组显著改善，p=0.01。

1.药理作用
罗沙司他为低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂。罗沙司他体外可抑制脯氨酰羟化酶PHD1、PHD2、PHD3，在Hep3B细胞系衍生株1G6细胞中可导致低氧诱导因子-α(HIF-α)的快速且可逆的活化，可诱导Hep3B细胞促红细胞生成素(EPO)水平升高。罗沙司他可升高正常小鼠和大鼠、炎性或肾切除诱导贫血模型大鼠的血红蛋白和红细胞压积。
2.毒理研究
遗传毒性：
罗沙司他Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验结果为阴性。
生殖毒性：
大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予罗沙司他5、15、30mg/kg，雄鼠于交配前14天至试验结束每周给药三次，雌鼠于交配前14天至交配期间每周给药三次、妊娠第0天至第7天每天给药一次。30mg/kg剂量时雄性大鼠附睾和精囊重量降低，但生育力未受影响；雌性大鼠的生育力未受影响，但30mg/kg剂量时死胎数、着床后丢失率升高；30、15mg/kg时亲代雌雄大鼠可见脾脏增大、脾脏重量和系数升高，雌鼠还可见肝脏重量升高。
大鼠胚胎-胎仔毒性试验中，大鼠于妊娠第7天至第17天经口给予罗沙司他5、15、30mg/kg/天，30mg/kg剂量组孕鼠给药前期体重降低、给药期间摄食量下降，同时胎仔体重下降、雄性胎仔胎盘平均重量升高、颈肋变异发生率升高。兔胚胎-胎仔毒性试验中，兔于妊娠第7天至第17天经口给予罗沙司他15、35、100mg/kg/天，35、100mg/kg剂量时流产率升高，胎仔未见明显异常。
大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天经口给予罗沙司他5、10、20mg/kg/天，20mg/kg剂量引起母体(F0代)哺乳期摄食量和体重降低、红细胞压积明显升高、脾脏重量和系数升高；10mg/kg及以上剂量时F1代幼仔出现剂量依赖性死亡率升高，并见明显异常临床体征，20mg/kg因死亡率高而终止了F1代的离乳后评价，5mg/kg及以上剂量时F1代幼仔摄食量和体重增重降低、反射发育延迟(翻正反射、听觉惊愕反射)、性成熟延迟、被动避险能力降低、睾丸重量和系数升高、脾脏重量和系数降低，10mg/kg剂量时F1代妊娠期体重和摄食量降低；5、10mg/kg剂量时F2代部分胎仔可见外观异常，该发现与药物相关性尚不明确。罗沙司他可以通过胎盘屏障，并可经乳汁排出，乳汁中浓度明显高于同期母体血药浓度。
致癌性
小鼠经口给予罗沙司他15、30、60mg/kg，大鼠经口给予罗沙司他2.5、5、10mg/kg，每周给药三次，连续2年，未见罗沙司他相关的致癌性。

罗沙司他药代动力学的数据来自在中国健康受试者中进行的一项单剂量递增研究和一项多剂量递增研究(剂量范围40-200mg)、一项中国Ⅱ期研究(血透患者)中的药代动力学亚组研究、2项中国Ⅲ期研究(分别为非透析CKD患者和腹透CKD患者)中的药代动力学亚组研究、一项中国生物等效性研究和一项在新加坡华人受试者中进行的生物等效性研究。其他关于剂量递增、药物相互作用、人体物料平衡、饮食影响、生物等效性和体外药代动力学等数据来自于在美国、欧洲和日本进行的多项研究。
吸收
罗沙司他口服给药后被快速吸收，空腹时中位血药浓度达峰时间为2小时。治疗剂量范围内，罗沙司他暴露量(C_max和AUC)会随剂量增加而相应增加。健康受试者中平均消除半衰期约为8-11小时，CKD非透析患者中约为12小时，透析患者中约为10-12小时。在推荐剂量每周3次给药情况下，未见明显药物蓄积。
摄入高热量、高脂肪包括乳制品的早餐后，罗沙司他AUC未出现变化，C_max降低25%。罗沙司他可与或不与食物同服。
分布
罗沙司他与人血浆蛋白高度结合(＞98%)，主要与白蛋白结合。血液透析或腹膜透析对罗沙司他无明显消除作用。
代谢
罗沙司他在体内主要通过UGT1A9和CYP2C8被广泛代谢，代谢产物主要有罗沙司他-O-葡糖苷酸和羟化-罗沙司他。
体外CYP450代谢酶表型确定研究对一系列常见的CYP酶(CYP1A1、1A2、2A6、1B1、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4和3A5)进行了评估，结果表明，在人类肝脏中，CYP2C8是负责将罗沙司他转化为羟化罗沙司他的主要CYP酶。
体外UGT代谢酶表型确定研究对一系列常见的UGT酶(UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、2B4、2B7、2B10、2B15和2B17)进行了评估，结果表明，在人类肝脏中，UGT1A9是将罗沙司他葡萄糖苷酸化的主要酶。体外研究还表明在人肝及肾微粒体中可检测到罗沙司他的o-葡萄糖苷酸活性。尽管在体外研究提示rUGT1A7和rUGT1A8在罗沙司他代谢中起作用，但考虑到两者通常位于肝外，且对人肝微粒体进行的关联分析未能验证两者的作用，因而认为两者可能对罗沙司他在肾脏的葡萄糖苷酸化发挥作用。
消除
给健康受试者服用放射性标记的罗沙司他，平均放射性回收率约为96%(50%来自粪便，46%来自尿液)。血浆中的放射性(≥83%)大部分来自于原型罗沙司他，血浆中未发现主要代谢物。
特殊人群
老年人：与年轻受试者(18-45岁)相比，罗沙司他在老年受试者(≥65岁)体内的C_max和AUC_inf分别升高了15%和23%，这种差异不具有临床意义。在中国的Ⅲ期临床试验中，65岁以上受试者的平均Hb相对基线的改变、不良事件和罗沙司他平均剂量均与65岁以下受试者相似。
肝功能损害患者：与健康受试者相比，中度肝功能损害受试者的罗沙司他C_max降低了16%，而AUC_inf升高了23%，这种差异不具有临床意义。
心脏电生理
一项在健康受试者中开展的全面QT间期研究中，罗沙司他以2.75mg/kg和5.0mg/kg(最高达510mg)的剂量给药，结果显示心率校正后的QT间期未延长。

遮光，30℃以下密闭保存。

铝/铝泡罩包装，3粒/板；1板/盒，2板/盒，4板/盒，8板/盒。

36个月

YBH03612018

罗沙司他胶囊20mg批准文号：国药准字H20180023
罗沙司他胶囊50mg批准文号：国药准字H20180024

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