丁丙诺啡透皮贴剂

核准日期：2012年12月31日
修订日期：2018年1月15日

精神药品
外

警示语
本品存在滥用可能，并可能导致出现危及生命的呼吸抑制和意外暴露
滥用可能性
    本品含丁丙诺啡，为阿片受体激动剂，属于国家特殊管理的精神药品，其滥用倾向与其他精神药品相似。给患者开具处方前，需评估阿片类药物滥用或成瘾风险，患者本人或其家族有药物滥用史(包括药物或酒精滥用或成瘾)或精神疾病患者(如重度抑郁症)的阿片类药物滥用风险会增加。在治疗期间，定期监察所有接受本品治疗患者的误用、滥用和成瘾的体征[见【注意事项】]。
危及生命的呼吸抑制
    本品治疗期间，即使在推荐剂量而非误用或滥用的情况下，也可能发生呼吸抑制，包括致死病例[见【注意事项】]。需要具备强效阿片类药物用于慢性疼痛治疗相关知识的医师才可以开具处方，正确给药和剂量滴定是基本原则。治疗期间需要监测呼吸抑制，尤其是在本品开始治疗或剂量增加后。
意外暴露
意外暴露本品，尤其是儿童，会导致致命性丁丙诺啡用药过量[见【注意事项】]。

本品主要成份为丁丙诺啡
化学名称：(2S)-2-[17-(环丙甲基)-4,5α-环氧-3-羟基-6α,14-桥亚乙基-14α-吗啡喃-7α-基]-3,3-二甲丁烷-2-醇
化学结构式：

分子式：C₂₉H₄₁NO₄；
分子量：467.6

本品为圆角矩形具有可去除硬铝质保护层的浅褐色贴剂，中央为药物贮库，背面印有蓝色品名、规格及释放速率，印字连续清晰。
5mg：本品为正方形、圆形边角的浅褐色透皮贴剂。标有‘Norspan 5 μg/h’。
10mg：本品为长方形、圆形边角的浅褐色透皮贴剂。标有‘Norspan 10μg/h’。
20mg：本品为正方形、圆形边角的浅褐色透皮贴剂。标有‘Norspan 20μg/h’。

用于非阿片类止痛剂不能控制的慢性疼痛。

(1)5mg(6.25cm²)
额定释放速率：每小时5微克丁丙诺啡(时间总共为7天)。
(2)10mg(12.5cm²)
额定释放速率：每小时10微克丁丙诺啡(时间总共为7天)。
(3)20mg(25cm²)
额定释放速率：每小时20微克丁丙诺啡(时间总共为7天)。

丁丙诺啡透皮贴剂每贴使用7天。
丁丙诺啡透皮贴剂不适用于治疗急性疼痛。
18岁及以上患者：
初始剂量应为最低的丁丙诺啡透皮贴剂剂量(5μg/h的丁丙诺啡透皮贴剂)。应考虑患者先前阿片类药物的用药史，以及患者当前的一般情况和疾病情况。
剂量调整：
在开始使用丁丙诺啡透皮贴剂治疗和剂量调整期间，患者应使用通常推荐剂量的短效补充止痛药，直到达到丁丙诺啡透皮贴剂的止痛效果。
在所用剂量达到最大的有效性之前3天，不能增加剂量。随后的剂量增加应以对补充性止痛药的需求和患者对贴剂的止痛效果的反应为基础。
增加剂量时，可更换为尺寸较大的贴剂，或者在不同的部位联合使用另一贴剂以达到理想的剂量。建议无论何种剂量的丁丙诺啡透皮贴剂，每次最多同时使用两贴。在随后的3-4周不要在相同的部位使用新的贴剂。
应仔细、定期地监查患者的使用情况，以达到最佳的剂量和最佳的治疗周期。
阿片类药物的转换：
丁丙诺啡透皮贴剂可做为其他阿片类药物的替代治疗。这样的患者应从最低剂量开始应用(5μg/h丁丙诺啡透皮贴剂)，在剂量调整期间可根据需要继续服用短效的补充止痛剂。
肾功能不全：
肾功能不全患者无需进行特殊的剂量调整。
肝脏损害：
丁丙诺啡经过肝脏代谢。其作用强度和作用时间在肝脏损害患者中可能会受到影响。因此应认真监测丁丙诺啡透皮贴剂在肝脏损害患者中的使用情况。
重度肝脏损害的患者在丁丙诺啡透皮贴剂治疗期间可能发生丁丙诺啡的蓄积，应考虑替换治疗，患者若必须使用贴剂须谨慎。
使用部位：
丁丙诺啡透皮贴剂应使用于上臂外侧、前胸上部、后背上部或胸部侧方没有过敏的完好皮肤，请不要使用于任何有较大疤痕的皮肤部位。丁丙诺啡透皮贴剂应使用于毛发较少或没有毛发的皮肤部位。如果无法做到，应使用剪刀将毛发剪去，但不要使用剃须刀剃除毛发。
如果使用部位必须进行清洗，只可用清水进行清洁。不得使用肥皂、酒精、油、洗液或擦洗设备。在使用贴剂之前皮肤必须干燥。在打开封条之后，必须立即使用。在移去保护层之后，应用手掌将透皮贴剂紧压约30秒，以确保完全接触，特别是边缘部位。如果贴剂的边缘脱落，应在相应的位置用胶带粘贴。
贴剂应连续使用7天。
盆浴、淋浴、或游泳都不应影响贴剂的使用，如果贴剂脱落，应使用一个新的贴剂。
使用时间：
任何情况下使用丁丙诺啡透皮贴剂不应超过其必要治疗时间。如果根据病情和严重程度有必要长期应用丁丙诺啡透皮贴剂时，须对患者进行仔细、定期的监测(如有必要，可间歇性治疗)以确定患者是否有必要继续使用。
停药：
在去除丁丙诺啡透皮贴剂之后，丁丙诺啡的血清药物浓度逐渐降低，因此其止痛作用尚可维持一定的时间。丁丙诺啡透皮贴剂治疗后接着用其他的阿片类药物时应考虑到这一点。一般的原则下，在去除丁丙诺啡透皮贴剂后24小时内不应使用其他的阿片类药物。目前有关停止使用去除贴剂后使用其他阿片类药物治疗起始剂量的资料有限。
患者发热或外部受热：
使用丁丙诺啡透皮贴剂后，患者应避免使用部位受热，如加热垫、电热毯、加热灯、桑拿浴、热水浴、加热水床等等，因为受热可以使丁丙诺啡的吸收增加。当治疗发热的患者时，应注意发热可能增加吸收，导致丁丙诺啡的血药浓度升高，从而加大阿片类药物反应的风险。
使用与处理说明：
如果包装破损，不得使用。
使用后处理：
更换贴剂时，应去除用过的贴剂，将粘贴层向内折叠，安全、弃置于儿童不可触及处。

丁丙诺啡透皮贴剂的严重不良反应与其他阿片类止痛剂在临床上使用中观察到的相似，例如呼吸抑制(特别是与其他中枢神经系统抑制剂一起使用时)和低血压。
已观察到下述不良反应：
很常见(≥1/10)，常见(≥1/100,＜1/10)，不常见(≥1/1000,＜1/100)，罕见(≥1/10,000,＜1/1000)，非常罕见(＜1/10,000)、未知(从已知信息中无法推断出发生率)。
免疫系统：
不常见：过敏反应(包括口咽肿胀和舌肿胀)。
罕见：过敏样反应。
代谢和营养：
常见：食欲减退。
罕见：脱水。
精神：
常见：意识模糊、抑郁、失眠、紧张、焦虑。
不常见：睡眠障碍、多动、激动、欣快感、不稳定情感、幻觉、恶梦、性欲下降、攻击。
罕见：精神障碍。
非常罕见：药物依赖、情绪不稳。
未知：自我感丧失。
神经系统：
很常见：头痛、头晕、嗜睡。
常见：震颤。
不常见：镇静、味觉障碍、构音障碍、感觉迟钝、记忆力损伤、偏头痛、晕厥、共济失调、注意力不集中、感觉异常。
罕见：平衡障碍、语言障碍。
非常罕见：不随意肌收缩。
未知：惊厥。
眼部：
不常见：干眼、视物模糊。
罕见：视觉障碍、眼睑水肿、瞳孔缩小。
耳和迷路：
不常见：耳鸣、眩晕。
非常罕见：耳痛。
心脏：
不常见：心悸、心动过速。
罕见：心绞痛。
血管：
不常见：低血压、循环衰竭、高血压、潮红。
罕见：血管舒张、体位性低血压。
呼吸、胸、纵隔：
常见:呼吸困难。
不常见：咳嗽、低氧、哮鸣、打嗝。
罕见：呼吸抑制、呼吸衰竭、哮喘加重、鼻炎、换气过度。
胃肠道：
很常见：便秘、恶心、呕吐。
常见：腹痛、腹泻、消化不良、口干。
不常见：肠胃胀气。
罕见：吞咽困难、肠梗阻。
未知：憩室炎。
肝胆：
未知：胆绞痛。
皮肤和皮下组织：
很常见：瘙痒、红斑。
常见：皮疹、出汗、出疹。
不常见：皮肤干燥、荨麻疹、接触性皮炎^**。
罕见：面部水肿。
非常罕见：脓疱、囊泡。
肌肉骨骼和结缔组织：
不常见：肌痛性痉挛、肌痛、肌无力、肌肉痉挛。
肾脏和泌尿系统：
不常见：尿潴留、排尿困难、尿失禁、尿急。
生殖系统和乳腺：
罕见：勃起功能障碍、性功能障碍。
全身和给药部位：
很常见：给药部位反应^†。
常见：疲乏、疼痛、外周水肿、无力症状(包括肌无力)。
不常见：疲劳、发热、肌张力异常(僵直)、乏力、水肿、戒断症状、胸痛、贴敷部位皮炎^**、寒战。
罕见：给药部位过敏性炎症、流感样疾病。
未知：新生儿戒断综合征。
检查：
不常见：丙氨酸氨基转移酶增加、体重下降。
损伤、中毒和手术并发症：
不常见：意外损伤、跌倒。
包括：贴敷部位红斑、贴敷部位水肿、贴敷部位瘙痒、贴敷部位皮疹。
^** 某些病例出现迟发性局部过敏反应伴显著的炎症体征。这些患者应停用丁丙诺啡透皮贴剂。
丁丙诺啡的躯体依赖性风险很低。在停用丁丙诺啡透皮贴剂后，不太可能出现戒断症状。这可能是由于丁丙诺啡与阿片受体的分离非常缓慢以及其血浆浓度逐渐降低所致(通常为去除最后一个贴剂后的30小时以上)。然而，在长期使用丁丙诺啡透皮贴剂后，不能完全排除发生与那些阿片类药物相似的戒断症状。这些症状包括激动、焦虑、紧张、失眠、运动机能亢进、震颤和胃肠道紊乱。

丁丙诺啡透皮贴剂在下列情况下禁用：
- 已知对活性成份丁丙诺啡或任何其他辅料过敏的患者
- 阿片类药物依赖的患者和麻醉药的替代治疗
- 呼吸中枢和功能严重受损或可能出现这种情况的患者
- 对正在使用单胺氧化酶抑制剂或在前两周内使用过单胺氧化酶抑制剂的患者
- 肌无力的患者
- 震颤性谵妄的患者

滥用可能性
    本品含丁丙诺啡，为μ阿片受体部分激动剂，属于国家特殊管理的精神药品。丁丙诺啡可产生类似吗啡的作用，包括欣快感和身体依赖性，但这些作用的强度比相似剂量的μ阿片受体完全激动剂要低。丁丙诺啡滥用形式与其他阿片受体激动剂(合法或非法)相似，阿片受体激动剂是药物滥用者和药物成瘾者寻找对象，且易被非法倒卖。开具处方或调剂本品时，如发现存在误用、滥用或倒卖风险增加情况，应考虑到上述风险，但是关于误用、滥用和倒卖的担忧不应妨碍疼痛的合理治疗。
    给患者开具处方前，需评估阿片类药物滥用或成瘾风险，本人或其家族有药物滥用史(包括药物或酒精滥用或成瘾)或患有精神疾病的患者(如重度抑郁症)阿片类药物滥用风险会增加。风险增加的患者仍适合缓释阿片类药物治疗；但是应加强对此类患者误用、滥用或成瘾体征的监察。由于此类药物即使在正确的临床应用中也具有成瘾风险，因此所有接受阿片类药物治疗的患者均应常规监察误用、滥用和成瘾体征。
    通过咀嚼、吞咽、嗅吸或注射从丁丙诺啡透皮贴剂中提取的丁丙诺啡的误用或滥用本品，会导致阿片类药物释放失控，并且可能导致用药过量和死亡的显著风险[见【药物过量】]。
危及生命的呼吸抑制
    本品主要风险是呼吸抑制，呼吸抑制如果得不到及时确诊和治疗就会导致呼吸停止和死亡。阿片类药物导致呼吸抑制症状表现为自主呼吸减少和呼吸频率下降，通常伴有“叹气”式呼吸(间歇期异常长的深呼吸)。因阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳(CO₂)滞留会加重阿片类药物的镇静作用。根据患者临床表现，呼吸抑制治疗控制包括密切观察、支持疗法和使用阿片类药物拮抗剂[见【药物过量】]。
    本品治疗期间随时有发生严重、危及生命或致命性呼吸抑制可能，尤其在开始治疗或剂量增加期间风险最大。开始使用本品治疗和剂量增加期间，应密切监测患者呼吸抑制。告知患者只能依照处方使用，不得自行使用。将本品存放在儿童接触不到的地方，以免使用不当导致致命性呼吸抑制。
    为减少呼吸抑制的风险，正确给药和剂量滴定是基本原则[见【药物过量】]。患者从其他阿片类药物换用本品时，如果首次剂量过高会导致致命性用药过量。在推荐剂量下且非误用或滥用时，缓释阿片类药物也曾有呼吸抑制的报道。
    为进一步减少呼吸抑制风险，应考虑采取以下措施：正确给药和剂量滴定是基本原则，仅具备强效阿片类药物用于慢性疼痛治疗相关知识的医疗专业人员才可以开具本品处方。
    本品禁忌用于呼吸抑制患者和存在危及生命的呼吸抑制风险增加的患者[见【禁忌】]。
意外暴露
意外暴露本品，尤其是儿童，会导致致命性丁丙诺啡用药过量。
老年、恶病质和体弱患者
    老年、恶病质和体弱患者更易出现呼吸抑制，因该人群相对于年轻及健康人群来说，脂肪储备差、肌萎缩或药物清除率改变而导致药物的药代动力学发生变化。因此，应对此类患者密切监测，尤其是本品开始治疗和剂量滴定期间，以及本品与其他具有抑制呼吸作用药物合用时。
慢性肺病患者用药
    对于显著慢性阻塞性肺病或肺源性心脏病患者、以及呼吸储备严重下降、缺氧、高碳酸血症或预先存在呼吸抑制的患者应进行监测，尤其是在本品开始治疗和剂量滴定期间，因为此类患者即使使用正常治疗剂量也会导致呼吸动力减少甚至呼吸暂停。如果可行，上述患者应选用非阿片类镇痛药进行替代治疗。
与酒精、CNS抑制剂和违禁药物之间相互作用
    如果在包括其他CNS抑制剂(如镇静药、抗焦虑药、安眠药、抗精神病药、肌肉松弛药、其他阿片类药物)治疗中加用本品，会导致低血压、深度镇静、昏迷或呼吸抑制。正使用CNS抑制剂治疗的患者使用本品治疗时，应评估CNS抑制剂使用周期和患者反应，包括对CNS抑制剂的耐受程度。另外，应考虑患者是否酗酒或使用可导致CNS抑制的违禁药物。如果在正使用CNS抑制剂患者中开始使用本品治疗，起始剂量应低于正常使用剂量，并监测患者是否出现镇静和呼吸抑制体征，并考虑降低合用的CNS抑制剂的剂量[见【药物相互作用】]。报告了由于乙醇和苯二氮类药物与丁丙诺啡联合给药而引起的药物过量死亡事件。若患者已知有或疑似有药物或酒精滥用问题或严重的精神疾病，医师应谨慎开具丁丙诺啡透皮贴剂处方。
QTc间期延长
    一项阳性对照研究中，在健康受试者中观察研究本品对QTc间期的影响，结果显示，本品在10μg/小时剂量下不会出现具有临床意义的作用；但是，在40μg/小时剂量下(两个本品20μg/小时剂量)，发现QTc间期延长。
    临床使用中，对低钾血症或临床不稳定型心脏病患者(包括：不稳定型房颤、伴有症状的心动过缓、不稳定型充血性心力衰竭或活动性心肌缺血)应用本品时，应考虑出现上述现象的可能性。有长QT综合征病史患者或此类患者直系亲属、或正使用ⅠA类抗心律失常药物(如奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺)或Ⅲ类抗心律失常药物(如索他洛尔、胺碘酮、多非利特)的患者应避免使用本品。
降压作用
    本品可导致严重低血压，包括直立性低血压和非卧床患者晕厥。使用减少血容量药物导致血压不稳定或合用某种CNS抑制剂(如吩噻嗪类或全身麻醉剂)治疗的患者会增加低血压风险[见【药物相互作用】]。上述患者开始本品治疗或剂量滴定期间应监察低血压体征。
头部损伤或颅内压升高患者的使用
    易发生颅内CO₂滞留的患者(如颅内压升高或脑瘤患者)使用本品需监测其镇静和呼吸抑制体征，尤其是在开始治疗期间。本品会减少呼吸动力，CO₂滞留会导致颅内压进一步增加。阿片类药物还会导致头部损伤患者的临床病程不明确。
    意识受损或昏迷患者应避免使用本品。
肝毒性
    慢性疼痛临床试验中未观测到本品具有肝毒性，但是其他临床试验和上市后不良事件报告均显示，在接受舌下丁丙诺啡给药治疗患者中观测到细胞溶解性肝炎和黄疸性肝炎病例，异常范围包括从肝转氨酶一过性无症状升高至肝衰竭、肝坏死、肝肾综合征和肝性脑病病例报告。许多病例中，已患肝酶异常、乙肝或丙肝病毒感染，合并使用其他潜在性肝毒性药物，以及正在滥用注射药物可能起到肝毒性产生或促进肝毒性。肝毒性风险增加的患者(如酗酒史、静脉注射药物滥用或肝脏疾病患者)，应记录基线肝酶水平，并在本品治疗期间定期监测。严重肝损伤患者慎用。
用药部位皮肤反应
    罕见病例报道有，用药部位皮肤发生重度严重反应伴明显炎症反应包括“灼伤”、“流脓”和“小水泡”的病例，发作时间也不同，从开始本品治疗后的几天至几个月均有。告知患者，用药部位出现重度反应时，应迅速报告并中止治疗。
过敏反应
    临床试验和上市后临床使用均有丁丙诺啡急性和慢性超敏反应病例报告，最常见体征和症状包括皮疹、荨麻疹和瘙痒。据报道，包括支气管痉挛、血管神经性水肿和过敏性休克病例。丁丙诺啡超敏反应病史是本品禁忌症之一。
可使局部温度升高情况下的用药
    建议患者及其医护人员在使用透皮给药系统期间，应避免暴露用药部位及周围皮肤在外部直接热源处，如热垫或电热毯、加热或仿日晒灯、桑拿、热浴和加热功能的水床，因为这会增加丁丙诺啡的吸收。建议患者避免用药部位及周围皮肤暴露在热水中或长时间直接暴露在日光中，这可能使透皮系统出现温度依赖性的丁丙诺啡释放增加，并可能导致用药过量和死亡。
发热患者
    使用本品的发热或因阿片类药物副作用致劳动过度所致的体温增加的患者应进行监测，如果出现呼吸或中枢神经系统抑制，则需调整本品剂量。重度发热性疾病可能会增加本品中丁丙诺啡的吸收速度。
胃肠道疾病患者使用
    麻痹性肠梗阻患者禁用本品，其他胃肠道梗阻患者应避免使用本品。
    本品中的丁丙诺啡成分可引起奥狄括约肌痉挛，因此应监测患有胆道疾病包括急性胰腺炎的患者，避免症状恶化。阿片类药物可能导致血清淀粉酶水平升高。
惊厥或癫痫疾病患者的使用
    本品中的丁丙诺啡成分可能会降低惊厥性病史患者的惊厥发作阈值，在一些临床环境中可能引起或加重癫痫发作。在本品治疗期间，应监测有癫痫病史的患者，以防癫痫发作。
避免戒断症状
    和其他阿片类药物一样，丁丙诺啡的长期使用可能导致躯体依赖性。戒断症状包括燥动、流泪、鼻溢、呵欠、出汗、寒战、肌痛和瞳孔散大，呕吐和腹泻导致的显著体液流失需要静脉输液治疗。戒断症状(戒断综合征)出现时，通常是轻度的，在2天后开始，可能持续到2周。
    对μ阿片受体完全激动剂有身体依赖性的患者给予丁丙诺啡时可能会诱发戒断综合征，视依赖程度和丁丙诺啡的给药时间和给药剂量而定。
    中止本品治疗时，应逐渐降低剂量[见【用法用量】]，不得突然中止。
驾驶和机械操作
    本品会在神经和身体上损害具有潜在危险性活动的执行能力，如驾车或机械操作。即便按医嘱使用，也可能影响患者对道路安全的反应程度，以及操作机器的能力。尤其是在治疗的开始阶段及合用其他作用于中枢系统的物质时，如酒精、镇定剂、镇静剂和催眠药。警告患者不要驾车或操作有危险的机械，除非对本品的作用耐受并且了解如何对药物做出反应。医生应针对不同患者给予不同的建议。对已使用稳定剂量的患者，一般的限制是没有必要的。
    如有影响，患者在治疗的初期或在由低至高的剂量调整阶段，在去除贴剂后的至少24小时内，不能驾车或操作机器。
成瘾治疗用药
    本品尚未进行此类研究，并且未批准用于成瘾疾病的控制。
运动员慎用
    根据《反兴奋剂条例》，丁丙诺啡为兴奋剂目录所列禁用物质，因此运动员慎用本品。
    使用本品不应超过推荐剂量。不推荐将丁丙诺啡透皮贴剂用于术后即刻镇痛，或其他需要快速调整的镇痛。

妊娠
    尚无孕妇使用丁丙诺啡透皮贴剂后的资料。动物实验已表明有生殖毒性。人体应用的潜在毒性未知。
    对于怀孕末期，即使使用很短时间的高剂量的丁丙诺啡也可能导致新生儿的呼吸抑制。妊娠期长期使用丁丙诺啡可导致新生儿戒断综合征。只有当对胎儿的潜在获益大于风险时才可在妊娠期间使用本品。
哺乳
    大鼠的研究表明丁丙诺啡可能抑制哺乳。观察到大鼠乳汁中有丁丙诺啡排出。已显示丁丙诺啡可透过人胎盘。已在新生儿血液、尿液和胎便中检出丁丙诺啡，在母乳中也检出了低浓度的丁丙诺啡。

由于未在18岁以下患者中进行过研究，不建议此年龄段的患者使用丁丙诺啡透皮贴剂。

老年患者使用丁丙诺啡透皮贴剂无需进行剂量调整。

丁丙诺啡透皮贴剂不能与单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)合用。过去两周使用过MAOIs的患者也不能使用丁丙诺啡透皮贴剂。
其他活性物质对丁丙诺啡药物代谢动力学的影响：
丁丙诺啡主要通过糖脂化作用代谢，也有少部分(约为30%)经CYP3A4代谢。与CYP3A4抑制剂联合使用可能会导致血药浓度的升高，继而增强丁丙诺啡的作用。
一项丁丙诺啡与CYP3A4抑制剂——酮康唑相互作用的试验表明，丁丙诺啡透皮贴剂与酮康唑合用组与丁丙诺啡透皮贴剂单药组相比，丁丙诺啡的平均血药峰浓度(Cmax)或药时曲线下面积(AUC)未表现出具有临床相关性的显著性增加。
尚未开展丁丙诺啡与CYP3A4诱导剂的相互作用试验。丁丙诺啡透皮贴剂与酶诱导剂(如，苯巴比妥、卡马西平、苯妥英、利福平)联合使用后，可能会导致清除率升高，继而降低药物的疗效。
某些全身性麻醉药(例如氟烷)及其他可诱导肝血流量下降的药品，可能会降低肝脏对丁丙诺啡的清除率。
药效动力学的相互作用：
丁丙诺啡透皮贴剂与下述几种药物合用时，应慎重考虑：
苯二氮类：合用时可能引发中枢性的呼吸抑制，伴死亡风险。
其他中枢神经系统抑制剂：其他阿片类衍生物(例如，含有吗啡、右丙氧芬、可待因、右美沙芬或那可丁的镇痛药与止咳药)。某些抗抑郁药物、具有镇静作用的H₁-受体拮抗剂、乙醇、抗焦虑药、安定药、可乐定及其相关物质。与这些药物联合使用可增强对中枢神经系统的抑制作用。
丁丙诺啡是一种μ-受体部分激动剂，但是，在常规的止痛剂量水平下，丁丙诺啡可作为μ-受体完全激动剂。该剂量下的丁丙诺啡，其暴露约等同于或高于丁丙诺啡透皮贴剂(5、10、20μg/h)的暴露水平。在丁丙诺啡透皮贴剂的临床试验中，当受试者将μ-受体完全激动剂类阿片样药物(每天口服吗啡剂量达90mg或口服与吗啡等同的药物)改为贴敷丁丙诺啡透皮贴剂期间，尚未发现戒断综合征，也没有阿片类戒断的报告。

临床症状
本品急性用药过量的临床表现为呼吸抑制、嗜睡发展成恍惚和昏迷、骨骼肌松弛、皮肤冰冷、瞳孔收缩、心动过缓、低血压、部分或完全气道阻塞、非典型打鼾和死亡。在用药过量的情况下，由于严重缺氧，可能导致显著的瞳孔散大，而非瞳孔缩小。
用药过量治疗
    在用药过量的情况下，如有必要，首先应重新建立一个维持-通畅的呼吸气道，用于协助或控制呼吸。采用其他支持性措施(包括吸氧、给予血管升压类药物)以治疗循环性休克和肺水肿等症状，心脏骤停或心律失常将需要给予加强型生命支持技术治疗。
    纳洛酮对丁丙诺啡产生的呼吸抑制可能无任何逆转作用。在治疗丁丙诺啡用药过量期间，高剂量纳洛酮的极限值是10～35mg/70kg，纳洛酮起效可能会延迟30分钟或更长时间。还可以使用盐酸多沙普仑(一种呼吸兴奋剂)。
    立即去除本品，因为预计逆转作用持续时间将小于本品丁丙诺啡的作用持续时间，小心监测直至患者重新建立可靠的自主呼吸。即使在症状改善期间，仍然需要进行医疗监测，因为还存在继续从皮肤中吸收丁丙诺啡的延长作用的可能性。去除本品之后，12小时内(范围是10～24小时)丁丙诺啡的平均浓度大约降低50%，表观终末半衰期为26小时。由于表观终末半衰期较长，需要对患者进行监测或治疗至少24小时。
    对阿片类药物产生身体依赖性的个体中，给予阿片受体拮抗剂可能增强急性戒断症状。戒断症状的严重性取决于心理依赖程度和拮抗药物的剂量。如果决定使用阿片受体拮抗剂治疗身体依赖性患者的严重呼吸抑制症状，则在开始时应小心给予拮抗剂，随后逐渐增加的剂量应小于拮抗剂常用剂量。

药物治疗学分类：镇痛药,阿片类药物
丁丙诺啡作用于μ-阿片受体，是阿片类部分激动剂。丁丙诺啡对κ-阿片受体具有拮抗作用。
在大鼠、兔、豚鼠、犬及小型猪的单剂量或重复剂量的毒性试验中，丁丙诺啡透皮贴剂仅有轻微的、或无全身不良事件，各受试动物均可见皮肤的刺激反应。对大鼠、兔没有致畸作用。但是，也有文献报道称，使用丁丙诺啡的大鼠出现了围产期的死亡。
一系列标准的遗传毒性试验结果表明，丁丙诺啡无遗传毒性。
大鼠和小鼠的长期研究结果表明，丁丙诺啡对人没有致癌作用。
现有的毒理学数据表明，该透皮帖剂中的添加剂均不具有致敏作用。

有证据表明，丁丙诺啡可经肝肠循环吸收。
未妊娠的大鼠以及妊娠大鼠的试验结果表明：丁丙诺啡可以通过血脑屏障和胎盘屏障。通过胃肠外给药，在动物脑中的药物浓度(所含成分仅为丁丙诺啡原形)为口服用药的2～3倍。肌肉注射或口服丁丙诺啡后，在胎儿的胃肠道内，丁丙诺啡具有明显的蓄积作用，推测与胆汁排泄有关，其原因在于胎儿的肠肝循环尚未完全发育成熟。
每一片贴剂可稳定释放丁丙诺啡达7天。首次用药后即可达到稳态。去除丁丙诺啡透皮贴剂后，丁丙诺啡的浓度有所下降，在12小时(10～24小时)内约下降50%。
吸收：
使用丁丙诺啡透皮贴剂后，丁丙诺啡从贴剂部位通过皮肤扩散。临床药理学研究表明，使用“丁丙诺啡透皮贴剂10μg/h”后，可检出丁丙诺啡(25pg/mL)的时间中位数约为17小时。在贴敷7天之后，对贴剂中残留的丁丙诺啡所进行的分析显示，药物释放量为最初载药量的15%。生物利用度试验(相对于静脉注射用药)结果表明，该药量被全身吸收。在7天贴敷期间，丁丙诺啡的血药浓度基本保持一致。
使用部位：
    一项健康志愿者试验表明，将丁丙诺啡透皮贴剂贴敷于上臂外侧、胸部上方、背部上方或胸侧部(腋中线、第五肋间隙)之后，丁丙诺啡的药物代谢动力学基本一致。药物吸收与贴敷部位具有一定的关联，其中，丁丙诺啡透皮贴剂贴敷于背部上方与胸侧部相比，暴露的差别最大，前者约高于后者26%。
    健康志愿者在同一部位反复贴敷丁丙诺啡透皮贴剂的试验表明，与有14天间歇期组相比，药物的暴露水平几乎增加了一倍。因此，推荐在使用中应变换贴敷的部位。贴敷过本品的部位在随后的3～4周不要使用新的贴剂。
    在一项健康受试者试验中，当在该透皮帖剂上面使用一个加热垫后，丁丙诺啡的血药浓度表现出一过性的增加(增加幅度为26～55%)。在去除加热垫5小时内，血药浓度恢复至正常水平。为此，建议不要将热源(如，热水瓶、加热垫或电热毯)直接应用于该贴剂之上。如果将贴剂揭下后立即使用加热垫贴敷用药部位，对透皮吸收没有影响。
分布：
    丁丙诺啡与血浆蛋白的结合率约为96%。
    丁丙诺啡静脉注射的研究结果显示，该药的分布容积较高，提示丁丙诺啡在体内分布广泛。健康志愿者静脉注射丁丙诺啡后，稳态时的分布容积为430L，提示分布容积高，有效成分具有亲脂性。
    静脉注射丁丙诺啡后，丁丙诺啡及其代谢产物均可分泌进入胆汁，在几分钟之内也可分布至脑脊液。脑脊液中的丁丙诺啡浓度约为同一时间点血药浓度的15～25%。
生物转化与消除：
    使用丁丙诺啡透皮贴剂后，丁丙诺啡在皮肤中的代谢可以忽略不计。贴敷该透皮贴剂后，丁丙诺啡通过肝脏代谢消除，随后经胆汁、肾脏排泄可溶性的代谢物。肝脏中CYP3A4、UGT1A1/1A3酶分子参与了丁丙诺啡的代谢，并生成两种主要的代谢物，分别为去甲丁丙诺啡和丁丙诺啡3-O-葡萄糖醛酸苷。去甲丁丙诺啡在消除前糖脂化。丁丙诺啡也经粪便清除。一项术后患者的试验表明，丁丙诺啡的总体清除率约为55L/h。
    去甲丁丙诺啡是目前唯一已知的丁丙诺啡的活性代谢产物。
丁丙诺啡对其他活性物质药物代谢动力学的影响：
    人微粒体及肝细胞的体外试验表明，在使用丁丙诺啡透皮贴剂20μg/h所达到的浓度条件下，丁丙诺啡对于由CYP450酶CYP1A2、CYP2A6、CYP3A4催化的代谢反应均没有抑制作用。尚未开展对CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19催化的代谢反应影响试验。

不超过25℃保存。

2贴/盒，4贴/盒

24个月

进口药品注册标准JM20170004

 

5mg/贴规格的进口药品注册证号：H20181046，H20181111；
10mg/贴规格的进口药品注册证号：H20181047，H20181112；
20mg/贴规格的进口药品注册证号：H20181096，H20181113；

产品许可证持有者：
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Mundipharma Strasse 2，
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Lohmannstr. 2，
D – 56626 Andernach
德国
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