复方蒿甲醚片

核准日期：2013年06月14日
修改日期：2014年02月21日
2015年07月02日
2020年02月18日

本品为复方制剂，每片含0.12g本芴醇和20mg蒿甲醚。

本品为黄色片剂。

复方蒿甲醚片是蒿甲醚与本芴醇按一定比例配伍的复方，具有杀灭疟原虫中裂殖体的作用。
本品适用于由恶性疟原虫引起的体重在5公斤及以上患者的急性非重症疟疾的治疗。
有报告显示复方蒿甲醚片在对氯喹耐药的地区有效。

每片含本芴醇0.12g与蒿甲醚20mg。

1、用药说明
复方蒿甲醚片应与食物同服。急性疟疾患者常常对食物反应不良。如患者对食物耐受正常，应尽可能鼓励患者正常饮食，因为这有助于改善蒿甲醚以及本芴醇的吸收。
对于无法吞咽片剂的患者，例如婴儿以及儿童，在使用之前可以将复方蒿甲醚片压碎，在一个干净的容器中与少量水(1至2茶匙)混合，立即服用。容器可以使用更多的水冲洗，并使患者将内容物吞服。压碎的片剂应该尽可能与食物/饮料(例如，牛奶，婴儿配方食品，布丁，肉汤，以及粥)一起服用。
如果在服药1-2小时内出现呕吐，则应再次服药。如果再次服用的药物仍被呕吐出来，则患者应服用另一种抗疟药。
2、剂量
成人患者(＞16岁)中的剂量
对于体重达35kg及以上的成人患者，推荐为期3天的治疗方案，总共服用6剂。
首次初始剂量为4片，8小时之后再次服用4片，随后两天每天服用2次，每次4片(早晨与晚上各一次)。总共24片。
对于体重低于35kg的患者，请参见儿童患者中的剂量。
儿童患者中的剂量
推荐为期3天的治疗方案，总共服用6剂。具体方案如下：
体重在5kg至15kg：首次初始剂量为1片，8小时之后再次服用1片，随后两天每天服用2次，每次1片(早晨与晚上各一次)。总共6片。
体重在15kg至25kg：首次初始剂量为2片，8小时之后再次服用2片，随后两天每天服用2次，每次2片(早晨与晚上各一次)。总共12片。
体重在25kg至35kg：首次初始剂量为3片，8小时之后再次服用3片，随后两天每天服用2次，每次3片(早晨与晚上各一次)。总共18片。
体重在35kg以上：首次初始剂量为4片，8小时之后再次服用4片，随后两天每天服用2次，每次4片(早晨与晚上各一次)。总共24片。
体重＜5kg的婴儿
尚未确定复方蒿甲醚片在体重＜5kg的婴儿中的安全性和有效性，无法提出给药建议。
肝脏或者肾脏损害患者中的剂量
尚未在肝脏或者肾脏损害患者中进行特定的药代动力学研究。绝大多数急性疟疾患者伴随一定程度的肝脏和/或肾脏损害。在临床研究中，与那些肝功能正常的患者相比，在轻度或者中度肝功能损害的患者中不良事件特征无差异。因此,对于轻度或者中度肝脏损害的患者无需特别调整剂量。
在临床研究中，与那些肾功能正常的患者相比，轻度或者中度肾功能损害患者的不良事件特征无差异。在临床研究中很少有患者存在重度肾功能损害。
在健康志愿者中，本芴醇、蒿甲醚以及双氢青蒿素(DHA)无显著的肾脏排泄，在肾脏损害患者中的临床经验有限，不推荐进行剂量调整。
在重度肝脏或者肾脏损害的患者中，应谨慎使用复方蒿甲醚片。

1、严重不良反应
过敏反应。
2、临床研究经验
由于临床试验在各种不同的情况下实施的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物的临床试验中观察到的发生率进行直接比较，并且可能无法反映出实践中观察到的发生率。
以下描述的数据显示了在1,979名患者中暴露于复方蒿甲醚片6剂治疗方案的情况，包括647名成年人(16岁以上)以及1,332名儿童(16岁及以下)。对于6剂治疗方案，在活性对照(366名患者)以及非对照开放性试验(1,613名患者)中对复方蒿甲醚片进行了研究。接受6剂治疗方案复方蒿甲醚片人群是年龄在2个月至71岁的患者：67%(1,332)在16岁及以下，33%(647)在16岁以上。男性分别占成人及儿童人群的73%和53%。绝大多数成人患者入选泰国研究，而绝大多数儿童患者在非洲入选。
表1和表2分别显示了在接受复方蒿甲醚片6剂治疗方案治疗的成人及儿童中最常报告的不良反应(≥3%)。在临床试验中收集的不良反应包括在接受复方蒿甲醚片治疗前的体征与症状，但只有治疗中突发的不良事件在下表中列举，治疗中突发的不良事件定义为在开始接受治疗之后出现或者恶化的事件。在成人中，最常报告的不良反应是头痛，食欲不振，头晕，以及全身无力。在儿童中，不良事件是发热，咳嗽，呕吐，食欲不振，以及头痛。绝大多数不良反应较轻且易缓解，不会导致药物治疗中断。
在有限的对照研究中，复方蒿甲醚片的不良反应特征显示与其他抗疟疾药物的不良反应特征相似。
共1.1%接受6剂治疗方案的患者由于不良药物反应而中断复方蒿甲醚片治疗：在成人中为0.2%(1/647)，在儿童中为1.6%(21/1，332)。
表1：临床试验中接受复方蒿甲醚片6剂治疗方案的3%或者更多成人患者中发生的不良反应

系统器官分类	首选术语	成人* N=647(%)
神经系统疾病	头痛	360(56)
	头晕	253(39)
代谢及营养障碍	食欲不振	260(40)
全身不适以及服药部位反应	全身无力	243(38)
	发热	159(25)
	寒战	147(23)
	疲劳	111(17)
	不适	20(3)
肌肉骨骼以及结缔组织疾病	关节痛	219(34)
	肌痛	206(32)
胃肠道疾病	恶心	169(26)
	呕吐	113(17)
	腹痛	112(17)
	腹泻	46(7)
精神疾病	睡眠障碍	144(22)
	失眠	32(5)
心脏疾病	心悸	115(18)
肝胆系统疾病	肝脏肿大	59(9)
血液以及淋巴系统疾病	脾脏肿大	57(9)
	贫血	23(4)
呼吸，胸部以及横膈疾病	咳嗽	37(6)
皮肤以及皮下组织疾病	瘙痒	24(4)
	皮疹	21(3)
耳部以及迷路疾病	眩晕	21(3)
感染以及传染病	疟疾	18(3)
	鼻咽炎	17(3)

* 成人患者定义为＞16岁。
表2：临床试验中接受复方蒿甲醚片6剂治疗方案的3%或者更多儿童患者中发生的不良反应

系统器官分类	首选术语	成人* N=1,332(%)
全身不适以及服药部位反应	发热	381(29)
	寒战	72(5)
	全身无力	63(5)
	疲劳	46(3)
呼吸，胸部以及横膈疾病	咳嗽	302(23)
胃肠道疾病	呕吐	242(18)
	腹痛	112(8)
	腹泻	100(8)
	恶心	61(5)
感染以及传染病	恶性疟原虫感染	224(17)
	鼻炎	51(4)
代谢以及营养障碍	食欲不振	175(13)
神经系统疾病	头痛	168(13)
	头晕	56(4)
血液以及淋巴系统疾病	脾脏肿大	124(9)
	贫血	115(9)
肝胆系统疾病	肝脏肿大	75(6)
实验室检查	天门冬氨酸氨基转移酶水平升高	51(4)
肌肉骨骼与结缔组织疾病	关节痛	39(3)
	肌痛	39(3)
皮肤以及皮下组织疾病	皮疹	38(3)

* 儿童定义为≤16岁的患者。
无论因果关系如何，在临床研究中在接受复方蒿甲醚片6剂治疗方案治疗的成人和/或儿童中报告发生率＜3%、具有临床意义的不良反应列举如下：
血液以及淋巴系统疾病：嗜酸性粒细胞增多症。
耳部以及迷路疾病：耳鸣。
眼部疾病：结膜炎。
胃肠道疾病：便秘，消化不良，吞咽困难，胃溃疡。
一般疾病：步态异常。
感染以及传染病：脓肿，肢端皮炎，支气管炎，耳部感染，胃肠炎，蠕虫感染，钩虫感染，脓疱病，流感，下呼吸道感染，疟疾，鼻咽炎，口腔疱疹，肺炎，呼吸道感染，皮下脓肿，上呼吸道感染，泌尿道感染。
实验室检查：丙氨酸氨基转移酶水平升高，门冬氨酸氨基转移酶水平升高，红细胞压积降低，淋巴细胞形态异常，血小板计数减少，血小板计数增多，白细胞计数减少或增多。
代谢与营养障碍：低钾血症。
肌肉骨骼与结缔组织疾病：背痛。
神经系统疾病：共济失调，阵挛，精细运动延迟，反射亢进，感觉迟钝，眼球震颤，震颤。
精神异常：焦虑，情绪不稳定。
肾脏以及泌尿系统疾病：血尿，蛋白尿。
呼吸系统，胸部以及横膈疾病：哮喘，咽喉痛。
皮肤以及皮下组织疾病：荨麻疹。
3、上市后经验
在复方蒿甲醚片批准后使用期间已经确定了以下不良反应。由于这些事件是来自自发性报告，报告的人群基数不确定，因此并不能准确地估计其发生率或者确定与药物暴露之间的因果关系。
过敏反应，包括荨麻疹以及血管性水肿。严重皮肤反应(大疱疹)报告罕见。

1、对蒿甲醚、本芴醇或者复方蒿甲醚片所有辅料过敏者禁用。
2、复方蒿甲醚片与CYP3A4强诱导剂，例如，利福平、卡马西平、苯妥英，圣约翰草同时使用会导致蒿甲醚和/或本芴醇的浓度降低，抗疟疾药的疗效丧失。因此，使用这些药物的患者禁用本品。
3、具有先天性QTc间期延长或者猝死的家族史，或者伴有任何已知延长QTc间期的临床疾病，例如伴有症状性心律失常，伴有临床相关性心动过缓，或者伴有严重心脏病的患者禁用。
4、服用已知能够延长QTc间期的药物的患者禁用。这些药物包括：
(1)ⅠA与Ⅲ类抗心律失常药
(2)神经镇静药与抗抑郁药
(3)某些抗生素，包括以下分类的某些药物：大环内酯类、氟喹诺酮类、咪唑类与三唑类抗真菌剂
(4)某些非镇静性抗组胺药(特非那定、阿司咪唑)
(5)西沙必利
5、已知伴有电解质平衡紊乱的患者禁用，例如低钾血症或者低镁血症。
6、服用任何通过细胞色素酶CYP2D6代谢的药物(例如氟卡尼、美托洛尔、丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明)的患者禁用。
7、WHO定义的重度疟疾患者，如果存在一种或者多种下列临床或实验室特征禁用。具体如下：
临床表现：衰竭、意识损害或者无法唤醒的昏迷、无法进食、深呼吸、呼吸窘迫(酸中毒性呼吸)、多发惊厥、循环衰竭或者休克、肺水肿(放射学)、异常出血、临床性黄疸或蛋白尿。
实验室检验：重度正细胞性贫血、血尿、低血糖症、代谢性酸中毒、肾脏损害、高乳酸血症或高寄生虫血症。

1、QT间期延长
一些抗疟疾药(例如，卤泛群(halofantrine)、奎宁、奎尼丁)，包括复方蒿甲醚片，与心电图上QT间期延长相关。
应该避免在以下患者中使用复方蒿甲醚片：
(1)先天性QT间期延长(例如，长QT综合征)或者任何已知可延长QTc间期的临床情况，例如，存在有症状的心律失常病史的患者，存在临床相关性心动过缓或者重度心脏疾病的患者。
(2)存在先天性QT间期延长或者猝死家族史的患者。
(3)已知电解质平衡紊乱，例如，低钾血症或者低镁血症的患者。
(4)正在接受其他可以延长QT间期的药物，例如ⅠA类(奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺)，或者Ⅲ类(胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物；抗精神病药物(匹莫齐特、齐拉西酮)；抗抑郁药；特定的抗生素类(大环内酯类抗生素、氟喹诺酮类抗生素、三唑类抗真菌制剂)；特定的非镇静类抗组胺药(特非那定、阿司咪唑)，或者西沙必利治疗的患者。
(5)正在接受经细胞色素酶CYP2D6代谢药物治疗的患者，这些药物也具有心脏影响(例如，氟卡尼、丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明)。
2、延长QT间期的药物以及其他抗疟疾药物的使用
卤泛群(halofantrine)以及复方蒿甲醚片不应该在一个月内同时服用，因为本芴醇的清除半衰期较长(3-6天)，并且对QT间期存在潜在的叠加效应。
由于安全性数据有限，除非没有其他的治疗选择，否则其它抗疟疾药物不应该与复方蒿甲醚片同时服用。
在服用复方蒿甲醚片治疗之后应该谨慎服用延长QT间期的药物，包括抗疟疾药，例如，奎宁以及奎尼丁。因为本芴醇的清除半衰期较长(3～6天)，并且对QT间期存在潜在的叠加效应。
如果在使用复方蒿甲醚片之前立即服用甲氟喹，则可能导致本芴醇的暴露量降低，可能由于甲氟喹诱导的胆汁生成减少。因此，当接受复方蒿甲醚片治疗时，应该监测疗效，治疗疗效可能会降低，并且鼓励摄取食物。
3、与CYP3A4之间的药物相互作用
当复方蒿甲醚片与CYP3A4底物同时服用时，可能导致底物的浓度降低，并且可能导致底物的疗效丧失。当复方蒿甲醚片与CYP3A4抑制剂，包括葡萄柚汁同时服用时，可能导致蒿甲醚和/或本芴醇浓度增加，以及潜在的QT间期延长。当复方蒿甲醚片与CYP3A4诱导剂同时服用时，可能导致蒿甲醚和/或本芴醇的浓度降低，以及抗疟疾药物的疗效丧失。
对CYP3A4有混合效应的药物，尤其是抗逆转录病毒药物，例如，HIV蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂，以及那些对QT间期有影响的药物，在与复方蒿甲醚片同时服用时应谨慎。
复方蒿甲醚片可能降低激素类避孕药的有效性。因此，对于正在使用口服药、经皮贴片，或者其他全身性激素类避孕药的患者，应该建议使用其他非激素类避孕措施。
4、与CYP2D6之间的药物相互作用
复方蒿甲醚片与那些经CYP2D6代谢的药物同时服用可能显著增加合并用药的血药浓度，增加不良反应的发生风险。由于对于QT间期具有潜在的叠加作用，许多经CYP2D6代谢的药物会延长QT间期，不应与复方蒿甲醚片同时服用。这些药物包括氟卡尼、丙咪嗪、阿米替林及氯米帕明等。
5、复燃
在服用复方蒿甲醚片之后，食物会增强蒿甲醚与本芴醇的吸收。在治疗期间仍不愿进食的患者应该进行密切监测，因为复燃的发生风险可能更大。
在接受复方蒿甲醚片治疗之后出现恶性疟感染复燃现象时，患者应该接受一种不同的抗疟疾药物治疗。
6、肝脏与肾脏损害
尚未在肝脏或者肾脏损害患者中进行特定的药代动力学特征研究，也未在重度肝脏和/或肾脏损害患者中对复方蒿甲醚片的疗效以及安全性进行研究。根据在16名健康受试者中的药代动力学数据显示，本芴醇、蒿甲醚以及DHA无肾脏排泄或者肾脏排泄不显著，因此，在肾功能损害的患者中对于复方蒿甲醚的使用建议不进行剂量调整。在轻度至中度肝功能损害的患者中无需调整剂量。
7、间日疟原虫感染
有限的数据(43名患者)已经显示出复方蒿甲醚片可有效治疗间日疟原虫感染的红细胞内期。然而，间日疟原虫导致的复发疟疾则需要服用其他的抗疟疾药，以达到彻底的治愈。例如，根除在肝脏中可能仍然潜伏的任何休眠子形式。
8、育龄妇女
在有其他有效抗疟疾药可用的情况下，妊娠早期不应使用复方蒿甲醚片(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
妇女在服用本品治疗疟疾期间应严格避孕。
使用本品时，建议应用口服、透皮贴剂、或者其他系统性激素性避孕药的妇女采取另外的非激素性避孕方法。
9、生育力
尚无有关本品对人类生育力影响的信息。
10、患者须知
(1)告知患者与食物一起服用复方蒿甲醚片。未充分摄入食物的患者存在
疟疾复燃的风险。
(2)对蒿甲醚、本芴醇或者任何辅料过敏的患者不应接受复方蒿甲醚片治疗。
(3)告知患者如果存在QT间期延长或者药物性心律失常的任何个人或者家族史，均应向主治医生说明，例如，低钾血症、心动过缓，或者近期出现心肌缺血。
(4)告知患者如果他们正在接受任何延长QT间期的其他药物治疗，均应向主治医生说明，例如，例如ⅠA类(奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺)，或者Ⅲ类(胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物；抗精神病药物(匹莫齐特、齐拉西酮)；抗抑郁药；特定的抗生物类(大环内酯类抗生素、氟喹诺酮类抗生素，以及三唑类抗真菌制剂)；特定的非镇静类抗组胺药(特非那定、阿司咪唑)，或者西沙必利。
(5)告知患者如果他们存在任何QT间期延长症状，均应向主治医生说明，例如，长时间心悸，或者意识丧失。
(6)告知患者在接受复方蒿甲醚片治疗期间避免接受经细胞色素酶CYP2D6代谢的药物治疗，因为这些药物也具有心脏影响(例如，氟卡尼、丙咪嗪、阿米替林或氯米帕明)。
(7)告知患者，根据动物研究数据，在妊娠期间接受复方蒿甲醚片治疗可能会导致胎儿丢失。当在动物中给予青蒿素时，已经报告有胎儿缺陷的现象。
(8)在一个月之内不应该同时服用卤泛群和复方蒿甲醚片，因为对QT间期具有潜在的叠加效应。
(9)由于安全性数据有限，除非无其他治疗选择，否则其它抗疟疾药物不应与复方蒿甲醚片同时服用。
(10)在服用复方蒿甲醚片之后应谨慎使用延长QT间期的药物，包括奎宁与奎尼丁，因为本芴醇清除半衰期较长以及对QT间期潜在的叠加效应。
(11)对于接受复方蒿甲醚片治疗之前立即服用甲氟喹的患者应该密切监测食物摄入情况。
(12)在正在接受其他CYP3A4底物、抑制剂或者诱导剂，包括葡萄柚汁治疗的患者中使用复方蒿甲醚片应谨慎，尤其是那些延长QT间期的药物或者抗逆转录病毒的药物。
(13)禁止同时使用复方蒿甲醚片与CYP3A4强诱导剂，例如，利福平、卡马西平、苯妥英以及圣约翰草。
(14)复方蒿甲醚片可能降低激素类避孕药的疗效。因此，对于正在使用口服药，经皮贴片，或者其他全身性激素类避孕药的患者，应该建议使用其他非激素类避孕措施。
(15)告知患者复方蒿甲醚片会导致过敏反应。告知患者在首次出现皮疹、荨麻疹，或者其他皮肤反应，心跳加速、吞咽或者呼吸困难，任何表明血管性水肿的肿胀(例如，嘴唇、舌头、面部肿胀，喉部发紧、声音嘶哑)，或者其他过敏反应症状时应中断药物治疗。

妊娠
    妊娠分类C
    风险概要
    根据动物数据，怀疑在妊娠早期应用复方蒿甲醚片时可能导致严重出生缺陷。
    在有其他适合且有效抗疟疾药可用的情况下，妊娠早期期间不应使用复方蒿甲醚片。不过在没有其他适合且有效抗疟疾药可用而且危及生命的情况下，允许使用复方蒿甲醚片(参见【注意事项】)。在妊娠中期和晚期，只有在判断对母亲的预期获益高于对胎儿的风险时才能使用本品治疗。
    蒿甲醚的生殖毒性研究中发现了大鼠中着床后损失和致畸性的证据。此外，其他青蒿素衍生物也显示妊娠早期出现致畸可能性增加的风险。
    人类数据
    一项包括500多名在妊娠早期暴露于蒿甲醚-本芴醇的妇女的观察性研究的荟萃分析评估了不良妊娠结局。数据显示，与奎宁相比，青蒿素治疗(包括蒿甲醚-苯芴醇)与流产、死产或先天异常的风险增加无关。然而，由于这些研究存在局限性，不能排除在妊娠早期暴露于蒿甲醚-本芴醇的妇女的不良妊娠结局风险。
    由大约500名暴露于复方蒿甲醚片的妊娠女性(其中三分之一的患者在妊娠前3个月服用复方蒿甲醚片)参与的观察性妊娠研究产生的安全性数据，以及来自超过1,000名暴露于青蒿素衍生物的妊娠患者已发表数据，不良妊娠结果或者致畸反应发生率均未超过普通妊娠妇女。
    此外，根据一项超过800名患者在妊娠中期或晚期接受复方蒿甲醚片治疗的开放性随机研究的数据，不良妊娠结局没有明显增加。
    尚未确定复方蒿甲醚片用于治疗急性非重症疟疾妊娠妇女的疗效。
     只有在判断潜在的获益超过对胎儿潜在风险的情况下，复方蒿甲醚片才可以在妊娠期间使用。
    动物数据
    妊娠大鼠在器官形成期间每日给予≥1120mg蒿甲醚-本芴醇最高临床剂量一半的剂量(根据体表面积比较)时，显示出胎儿丢失增加，早期再吸收以及着床后丢失。在给予大约三分之一最高临床剂量时，未观察到不良反应。相似地，在给予妊娠家兔大约3倍的临床剂量(根据体表面积比较)时，导致流产，着床前丢失，着床后丢失，以及活胎仔数减少。在给予2倍临床剂量的家兔中未观察到不良的生殖效应。胚胎-胎儿丢失是一种显著的生殖毒性反应。其他青篙素已知在动物中具有胚胎毒性。然而，动物与人体中的代谢特征不一样，因此，可能无法根据蒿甲醚在动物的暴露量预测在人体中的暴露量。这些数据无法排除在人体中早期妊娠丢失或者胎儿缺陷的风险增加。
哺乳期妇女
    尚未知蒿甲醚或者本芴醇是否在人体乳汁中分泌。由于许多药物从人体乳汁中分泌，因此哺乳期妇女服用复方蒿甲醚片治疗时应谨慎。
    动物数据表明，蒿甲醚以及本芴醇可以分泌到乳汁中。
    应该权衡哺乳对于母亲及婴儿的获益与婴儿通过乳汁暴露于蒿甲醚以及本芴醇的潜在风险。

已经在体重达5kg及以上的儿童患者中确定了复方蒿甲醚片用于治疗急性非重症疟疾的安全性以及疗效。
在体重低于5kg的儿童患者中尚未确定安全性以及疗效。来自非地方病国家的儿童未纳入在临床试验中。

没有获得足够数量、年龄在65岁及以上的受试者参与复方蒿甲醚片的临床研究，来确定他们与年轻受试者反应的不同。
一般来说，老年患者的肝脏、肾脏或者心脏功能降低的发生率更高，并发症或者接受其他药物治疗的频率也更高，因此当开具复方蒿甲醚片处方时应予以考虑。

1、利福平
与单独服用复方蒿甲醚片后的暴露值相比，口服利福平，一种强CYP3A4诱导剂，与复方蒿甲醚片的联合用药会导致蒿甲醚、双氢青蒿素(DHA，蒿甲醚的代谢产物)以及本芴醇的暴露量分别降低89%、85%以及68%。禁止同时使用CYP3A4强诱导剂，例如，利福平、卡马西平、苯妥英，以及圣约翰草与复方蒿甲醚片。
2、酮康唑
在一项包括15名健康受试者的研究中，同时口服酮康唑，一种强CYP3A4抑制剂，与单剂量复方蒿甲醚片的联合用药会导致蒿甲醚、DHA以及本芴醇的暴露量出现中等程度增加。当同时服用酮康唑或者其他强效CYP3A4抑制剂时，不需要调整复方蒿甲醚片的剂量。然而，由于本芴醇浓度增加可能会导致QT间期延长，因此服用抑制CYP3A4的药物时，应谨慎使用复方蒿甲醚片。
3、抗逆转录病毒药物
蒿甲醚与本芴醇经CYP3A4代谢，抗逆转录病毒药物，例如，蛋白酶抑制剂以及非核苷类逆转录酶抑制剂，已知对CYP3A4具有不同的抑制、诱导或者竞争模式。因此，抗逆转录病毒药物对于蒿甲醚、DHA以及本芴醇暴露量的影响也是多变的。在接受抗逆转录病毒药物治疗的患者中，使用复方蒿甲醚片应谨慎，因为蒿甲醚、DHA、以及本芴醇浓度的降低可能导致复方蒿甲醚片的抗疟疾疗效降低，而增加本芴醇浓度可能导致QT间期延长(参见【注意事项】)。
已发表的与基于奈韦拉平的抗逆转录病毒治疗的临床相互作用研究表明，合并治疗可以导致蒿甲醚暴露量降低达最多70%，DHA暴露量降低最多达37%，对苯芴醇暴露量可能有或没有影响。
在一项健康志愿者中进行的临床研究中，洛匹那韦/利托那韦将蒿甲醚与DHA的系统暴露大约降低了40%，但本芴醇暴露大约增加了2.3倍，而依法韦仑分别将蒿甲醚、DHA和本芴醇的暴露大约降低了50%、45%和20%。洛匹那韦/利托那韦与依法韦仑未受到本品伴随应用的显著影响。
4、既往使用甲氟喹
在14名健康的志愿者服用6剂治疗方案的复方蒿甲醚片之后12小时服用3剂甲氟喹，结果证实，甲氟喹对于蒿甲醚血药浓度或者蒿甲醚/DHA比值无影响。然而，本芴醇的暴露量降低，可能是由于甲氟喹诱导的胆汁产生减少导致继发性的吸收减少。当同时服用复方蒿甲醚片时，应该监测患者的疗效降低情况，并且应该鼓励患者摄取食物。
5、激素类避孕药
在体外，蒿甲醚、DHA或者本芴醇不会诱导炔雌醇以及左炔诺孕酮的代谢。然而，已经报告在人体中，蒿甲醚会微弱地诱导CYP2C19、CYP2B6以及CYP3A的活性。因此，复方蒿甲醚片可能潜在地降低激素类避孕药的有效性。对于正在使用口服、经皮贴片，或者其他全身性激素类避孕药的患者，应该建议使用其他非激素类避孕措施。
6、CYP2D6底物
本芴醇在体外可抑制CYP2D6，同时服用复方蒿甲醚片与经CYP2D6代谢的药物可能显著增加合用药物的血药浓度，从而增加不良反应的发生风险。许多经CYP2D6代谢的药物可以延长QT间期。由于对QT间期潜在的叠加效应，禁止与通过该同工酶代谢的药物同时服用(例如，神经镇静药、氟卡尼、美托洛尔、三环类抗抑郁药如丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明)。
7、奎宁的序贯使用
在服用最后一剂6剂量治疗方案的复方蒿甲醚片的同时给予单剂量的奎宁(10mg/kg体重)静脉注射,对于DHA或者本芴醇的全身暴露量无影响，奎宁的暴露量也未改变。蒿甲醚的暴露量降低,但不具有临床意义。然而，在接受复方蒿甲醚片治疗之后，应该谨慎使用奎宁以及其他延长QT间期的药物，因为本芴醇的清除半衰期较长以及潜在的QT间期叠加效应。
8、与已知延长QTc间期的药物的相互作用
本品禁与某些药物共同应用(它们可能导致QTc间期延长与尖端扭转型室性心动过速)，例如ⅠA与Ⅲ类抗心律失常药、神经镇静药与抗抑郁剂、某些抗生素包括以下分类的某些药物：大环内酯类、氟喹诺酮类、咪唑类与三唑类抗真菌剂，以及某些非镇静性抗组胺药(特非那定、阿司咪唑)和西沙必利。
9、与通过CYP2D6代谢的药物的相互作用
发现本芴醇在体外能够抑制CYP2D6。它可能对具有较低治疗指数的化合物尤其具有临床相关性。禁止与通过该同工酶代谢的药物同时服用(例如，神经镇静药、氟卡尼、美托洛尔、三环类抗抑郁药(如丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明)。
10、与CYP3A4强诱导剂如利福平的相互作用
在6例不伴有疟疾的HIV-1与结核共同感染的成人中，与单独给药后的暴露值相比较，口服给予强CYP3A4诱导剂利福平(每日600mg)与本品(6次给药方案给药3天)导致蒿甲醚、DHA和本芴醇的暴露显著下降，分别为原暴露量的89%、85%和68%。禁与CYP3A4强诱导剂例如利福平、卡马西平、苯妥英、圣约翰草合并使用。
11、与其他抗疟药的相互作用
安全性与有效性方面的数据有限，因此本品不应与其他抗疟药共同给药，除非无其他治疗选择(见注意事项)。
如果在甲氟喹或者奎宁给药后给予本品，建议对进食(与甲氟喹)或者心电图(与奎宁)进行密切监测。当给予此前接受过本品治疗的患者奎宁时，应考虑到本芴醇较长的消除半衰期。在此前接受过卤泛群治疗的患者中，不应在卤泛群最后一次用药后1个月内给予本品。(见注意事项)。
由于接受本品治疗的患者可能最近已接受过其他抗疟药治疗，故在健康志愿者中对本品与甲氟喹和奎宁的相互作用进行了研究。在本品给药前连续口服给予甲氟喹对蒿甲醚的血浆浓度或者蒿甲醚/二氢蒿甲醚比率无影响，但本芴醇的血药浓度(Cmax与AUC)显著(大约为30%至40%)下降，可能由于继发于甲氟喹诱导的胆汁合成减少的吸收降低所致。应鼓励患者在给药时进食以补偿该生物利用度的下降。
与本品共同静脉注射奎宁(10mg/kg，每周两次)对本芴醇或者奎宁的血浆浓度无影响。蒿甲醚与二氢蒿甲醚(DHA)的血浆浓度似乎更低。在本研究中，给予14例受试者本品对QTc间期无影响。在另外14例受试者中单独输注奎宁导致QTc间期的一过性延长，它与奎宁的已知心脏毒性一致。在另外14例受试者中，当奎宁在本品给药后输注时，该效应轻微地而且确定地增强。因此，本品预先给药似乎增强了与静脉注射奎宁相关的QTc-延长的内在性风险，因为本芴醇的清除半衰期较长以及潜在的QT间期叠加效应。
在泰国的一项临床试验中，有些成人患者在甲氟喹或者奎宁治疗失败后接受了本品治疗。121例此前未接受抗疟药治疗患者接受了本品给药，而34与9例患者在招募时分别接受了可检测到的奎宁或者甲氟喹。这些患者应用本品时显示了与那些无法测得其他抗疟药水平的患者相似的安全性与药物代谢动力学特征。
12、与CYP3A4抑制剂的相互作用
蒿甲醚与本芴醇均通过细胞色素酶CYP3A4代谢，在治疗浓度下并不抑制该酶。在健康成人受试者中，酮康唑与本品共同口服给药导致了蒿甲醚、DHA和本芴醇暴露的中度增加(≤2倍)。这种抗疟药组合的暴露增加并未伴随着不良反应或者心电图参数变化的增加。根据本研究的结果，在恶性疟患者中，当本品与酮康唑或者其他有效的CYP3A4抑制剂伴随给药时，无需调整剂量。然而，由于本芴醇浓度的增加可能导致QT间期延长的潜在可能性，本品与抑制CYP3A4的药物同时服用应慎重。在健康成人受试者中，蒿甲醚与两倍浓度的葡萄柚汁共同服用导致母体药物的系统暴露大约增加了两倍。治疗期间应避免服用葡萄柚汁。
13、与CYP3A4弱至中效诱导剂的相互作用
当本品与CYP3A4的弱至中效诱导剂共同给药时，可能导致蒿甲醚和/或本芴醇浓度的降低，以及抗疟疗效的丧失。
14、与通过CYP450酶代谢的药物的相互作用
当本品与CYP3A4底物共同给药时，可能导致底物浓度降低以及底物疗效可能丧失。而以治疗浓度的蒿甲醚进行的体外研究未显示对CYP450酶的显著抑制，据报告蒿甲醚与DHA对CYPs(2C19、2B6和3A)的活性具有轻度的诱导效应。尽管，该变化的程度通常较低，并预期在一般患者人群中不存在问题，但CYP3A4的诱导可能改变主要通过该酶代谢的药物的治疗效果。
15、与激素性避孕药的相互作用
在体外，蒿甲醚、DHA或者本芴醇对炔雌醇与乙基炔诺酮没有诱导作用。然而，蒿甲醚据报告在人体内对CYP2C19、CYP2B6和CYP3A具有较弱的诱导作用。因此，本品可能潜在性降低了激素性避孕药的有效性。建议应用口服、透皮贴剂或者其他系统性激素类避孕药的患者采用另外的非激素性避孕方法。
16、药物-食物/饮料相互作用
本品应与富含脂肪的食物或者饮料如牛奶共同服用，因为这样蒿甲醚与本芴醇的吸收均可增加。
在本品治疗期间应避免服用葡萄柚汁。

尚无关于服用比推荐治疗剂量更高剂量的复方蒿甲醚片治疗出现药物过量的信息。在怀疑出现药物过量时，应适当给予对症治疗以及支持性治疗，包括心电图以及血液电解质(例如钾离子)监测。

1、急性非重症恶性疟疾的治疗
在8项临床研究中对HIV阴性的恶性疟原虫导致的急性，非重症疟疾患者接受复方蒿甲醚片治疗的疗效进行了评估。非重症疟疾定义为有症状的恶性疟原虫导致的疟疾，但无重症疟疾的体征和症状，或者生命器官功能紊乱的证据。在绝大多数患者中，基线寄生虫密度的范围在500/μL-200,000/μL(0.01%至4%寄生虫血症)之间。研究在中国，泰国，撒哈拉以南的非洲地区，欧洲以及南美的部分免疫以及非免疫的成人和儿童(≥5kg体重)非重症疟疾患者中实施。排除存在重症疟疾，重度心脏，肾脏，或者肝脏损害临床表现的患者。
研究包括2项评估治疗方案成分疗效的4剂量研究，1项比较4剂量与6剂量治疗方案的研究，以及5项其他的6剂量治疗方案研究。
在4剂量治疗方案中，复方蒿甲醚片在0，8，24，和48小时服用，在6剂量治疗方案中，复方蒿甲醚片在0，8，24，36，48，和60小时服用。疗效终点包括：
●28天的治愈率，定义为在7天之内清除无性寄生虫(红细胞内期)，并且在28天内未出现复燃。
●寄生虫清除时间(PCT)，定义为从服用第一次剂量至第一次出现无性寄生虫完全以及持续消失(持续48小时以上)。
●发热清除时间(FCT)，定义为从服用第一次剂量至第一次体温降低至37.5℃以下，并且维持在37.5℃以下至少48小时的时间(仅针对基线时体温＞37.5℃的患者)。
修订的意向治疗(mITT)人群包括所有确诊为疟疾，并且至少接受了一剂研究药物治疗的患者。可评估的患者通常是那些有第7天和第28天寄生虫评估或者在28天内出现治疗失败的所有患者。
研究1以及2：两项研究评估了复方蒿甲醚片(4剂量，4片20mg蒿甲醚/120mg本芴醇)与每种成分单独治疗的疗效，这两项研究是在中国实施的随机、双盲、对照、单中心研究。疗效结果(表3)支持在复方蒿甲醚片中蒿甲醚与本芴醇联合用药比蒿甲醚具有显著更高的28-天治愈率，与本芴醇相比具有显著更快的寄生虫清除时间(PCT)和发热清除时间(FCT)。
表3：复方蒿甲醚片与各成分相比较的临床疗效(mITT人群)¹

研究编号 地区/患者年龄	28-天治愈率2 n/N(%)患者	中位FCT3 [25th，75th百分位数]	中位PCT [25th，75th百分位数]
研究1
中国，年龄13-57岁
复方蒿甲醚片	50/51(98.0)	24小时[9,48]	30小时[24,36]
蒿甲醚4	24/52(46.2)	21小时[12,30]	30小时[24,33]
本芴醇5	47/52(90.4)	60小时[36,78]	54小时[45,66]
研究2
中国，年龄12-65岁
复方蒿甲醚片	50/52(96.2)	21小时[6,33]	30小时[24,36]
本芴醇6	45/51(88.2)	36小时[12,60]	48小时[42,60]
1 在mITT分析中，状态不确定的患者被划分为治疗失败。 2 疗效治愈率以血涂片显微镜检查为基础。 3 仅针对在基线时体温＞37.5℃的患者。 4 28-天治愈率的95%CI(复方蒿甲醚片-蒿甲醚)：37.8%，66.0%。 5 比较复方蒿甲醚片与本芴醇的寄生虫清除时间(PCT)以及发热清除时间(FCT)的P-值：＜0.001。 6 比较复方蒿甲醚片与本芴醇的寄生虫清除时间(PCT)的P-值：＜0.001以及发热清除时间(FCT)的P-值：＜0.05。

在1995年至1996年期间在高耐药地区，例如泰国实施的4剂量研究结果显示疗效结果比上述研究均低。因此，实施了研究3。
研究3：研究3是一项在泰国实施的随机化、双盲、双中心研究，包括成人和儿童(年龄≥2岁)。研究比较了复方蒿甲醚片4剂量治疗方案(服药超过48小时)与6剂量治疗方案(服药超过60小时)。在mITT受试者中，复方蒿甲醚片6剂量治疗方案组的28天治愈率为81%(96/118)，而4剂量治疗方案组为71%(85/120)。
研究4、5、6、7和8：在这些研究中，服用复方蒿甲醚片6剂量治疗方案治疗。
在研究4中，总共有150名成人及年龄≥2岁的儿童接受复方蒿甲醚片治疗。在研究5中，总共有164名成人及年龄≥2岁的儿童接受复方蒿甲醚片治疗。这两项研究均在泰国实施。
研究6是一项包括165名居住在非疟疾流行地区(欧洲以及哥伦比亚)的非免疫成人研究，这些患者在疾病流行地区旅行时接触了急性非重症恶性疟疾。
研究7是在非洲实施的一项研究，包括310名年龄在2个月至9岁的婴儿以及儿童，他们的体重在5kg至25kg之间，腋窝温度≥37.5℃。
研究8是在非洲实施的一项研究，包括452名年龄在3个月至12岁的婴儿以及儿童，他们的体重在5kg至35kg之间，存在发热(腋窝温度≥37.5℃或者直肠温度≥38℃)或者在过去24小时内存在发热史。
在表4中报告了研究3-8中的28-天治愈率，中位寄生虫清除时间(PCT)，以及发热清除时间(FCT)的结果。
表4：复方蒿甲醚片6剂量治疗方案的临床疗效

研究编号 地区/患者年龄	28-天治愈率1 n/N(%)患者		中位FCT2 [25th，75th	中位PCT [25th，75th
	mITT3	可评估的	百分位数]	百分位数]
研究3泰国，年龄3-62岁	96/118(81.4)	93/96(96.9)	35小时[20,46]	44小时[22,47]
早期失败4	0	0
晚期失败5	4(3.4)	3(3.1)
失访	18(15.3)
其他6	0
研究4泰国，年龄2-63岁	130/149(87.2)	130/134(97.0)	22小时[19,44]	NA
早期失败4	0	0
晚期失败5	4(2.7)	4(3.0)
失访	13(8.7)
其他6	2(1-3)
研究5泰国，年龄12-71岁	148/164(90.2)	148/155(95.5)	29小时[8,51]	29小时[18,40]
早期失败4	0	0
晚期失败5	7(4.3)	7(4.5)
失访	9(5.5)
其他6	0
研究6欧洲/哥伦比亚，年龄16-66岁	120/162(74.1)	119/124(96.0)	37小时[18,44]	42小时[34,63]
早期失败4	6(3.7)	1(0.8)
晚期失败5	3(1.9)	3(2.4)
失访	17(10.5)
其他6	16(9.9)	1(0.8)
研究7非洲，年龄2个月-9岁	268/310(86.5)	267/300(89.0)	8小时[8,24]	24小时[24,36]
早期失败4	2(0.6)	0
晚期失败5	34(11.0)	33(11.0)
失访	2(0.6)
其他6	4(1.3)
研究8非洲，年龄3个月-12岁	374/452(82.7)	370/419(88.3)	8小时[8,23]	35小时[24,36]
早期失败4	13(2.9)	0
晚期失败5	49(10.8)	49(11.7)
失访	6(1.3)
其他6	10(2.2)
1 疗效治愈率以血涂片显微镜检查为基础。 2 仅针对在基线时体温＞37.5℃的患者。 3 在mITT分析中，那些状态不确定的患者被划分为治疗失败。 4 早期失败通常定义为在前7天之内患者由于治疗效果不满意而退出研究或者由于患者在前7天之内接受了其他的抗疟疾药物治疗而退出研究。 5 晚期失败定义为那些在7天之内达到寄生虫清除，但是仍存在寄生虫再现，包括在28天随访阶段复燃或者出现新感染的患者。 6 其他包括由于研究方案偏差或者不依从而退出研究，在7天之后接受了其他药物治疗，撤销知情同意书，缺失第7天或者第28天评估。

在所有研究中，当寄生虫清除时，患者的疟疾体征以及症状缓解。
在高传播率地区实施的研究，例如非洲，恶性疟原虫再现可能是由于复燃或者出现新感染所致。
在表5中总结了研究7与研究8中根据不同体重分类的疗效结果。
表5：儿童研究中根据体重确定的临床疗效

	复方蒿甲醚片6剂量治疗方案
	mITT人群1		可评估的患者
研究编号 患者组别	中位PCT [25th，75th百分位数]	28-天治愈率2 n/N(%)患者	28-天治愈率2 n/N(%)患者
研究7
5-＜10kg	24[24,36]	133/154(86.4)	133/149(89.3)
10-＜15kg	35[24,36]	94/110(85.5)	94/107(87.9)
15-25kg	24[24,36]	41/46(89.1)	40/44(90.9)
研究83	36[24,36]	61/83(73.5)	61/69(88.4)
5-＜10kg	35[24,36]	160/190(84.2)	157/179(87.7)
10-＜15kg	35[24,36]	123/145(84.8)	123/140(87.9)
15-25kg	26[24,36]	30/34(88.2)	29/31(93.5)
1 在mITT分析中，那些状态不确定的患者被划分为治疗失败。 2 疗效治愈率以血涂片显微镜检查为基础。 3 复方蒿甲醚片通过压碎的片剂服用。

在少量患者中评估了复方蒿甲醚片用于治疗恶性疟原虫混合间日疟原虫感染的疗效。复方蒿甲醚片仅对间日疟的红细胞内期有效。在基线时混合感染的43名患者中，所有患者均在48小时内清除了他们的寄生虫血症。然而，寄生虫复发常见(14/43；33%)。间日疟原虫导致的复发疟疾需要接受其他的抗疟疾制剂治疗，以达到彻底治愈，例如根除在肝脏中可能仍然潜伏的任何休眠子形式。

药理作用
复方蒿甲醚片为蒿甲醚与本芴醇按1：6组成的复方制剂。蒿甲醚是来源于青蒿素的一种手性乙缩醛。本芴醇是一种合成芴衍生物的消旋混合物，与其他抗疟药相似(奎宁、甲氟喹、卤泛群)，属于芳基-氨基-乙醇家族。两种成分的抗寄生虫作用部位均为疟原虫的食物泡，认为它们在该部位干扰了血红蛋白分解产生的毒性中间产物血红素转换为无毒的疟色素。本芴醇被认为干扰了聚合过程，蒿甲醚则因其过氧化物桥与血红素铁之间相互作用而产生了活性代谢产物。蒿甲醚与本芴醇均具有继发性抑制疟原虫内核苷酸与蛋白合成的作用。体外与体内研究的结果显示复方蒿甲醚不诱导抗药性。已证明通过组成复方，蒿甲醚和本芴醇单独的杀灭血中裂殖体的作用增强。复方蒿甲醚对恶性虐原虫抗药株也有效。应用实验室保存或从不同疟疾流行区分离的疟原虫进行的综合性体外研究已证实二成分间有显著的协调作用。
临床对比试验结果显示，复方蒿甲醚较非青蒿素类抗疟药有更迅速清除配子体的作用。
到2015年，东南亚出现了对青蒿素的耐药性。在该地区使用复方蒿甲醚片的研究显示寄生虫清除延迟(表现为治疗开始后第3天寄生虫血症患者比例较高)，而总体有效性(以28天后的治愈率测定)仍然较高(WHO2014)。在非洲，只有关于寄生虫清除延迟的孤立报告，没有观察到明显的耐药性发展趋势。
毒理研究
遗传毒性：
蒿甲醚:苯芴醇联合给药的Ames试验、哺乳动物微粒体致突变试验、中国仓鼠V79细胞基因突变试验、中国仓鼠细胞遗传学试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
雌性大鼠给予蒿甲醚:苯芴醇复方制剂1000mg/kg(根据体表面积比较，大约是临床剂量的9倍)2至4周，妊娠率降低大约一半。雄性大鼠给予30mg/kg(大约是临床剂量的1/3)连续70天，可见异常精子增加(87%异常)/睾丸重量增加。更高剂量(大约是临床剂量的9倍)导致精子活力降低，异常精子细胞达100%。
妊娠大鼠器官形成期给予蒿甲醚:苯芴醇复方制剂60mg/kg/天(大约是最高临床剂量的1/2)或者更高剂量，可见死胎数、早期吸收以及着床后丢失增加。40mg/kg(大约是临床剂量的1/3)剂量下未观察到不良反应。妊娠兔给予175mg/kg/天(大约是最高临床剂量的3倍)，可见流产、着床前丢失、着床后丢失增加，活胎数减少。兔给予105mg/kg/天(大约是最高临床剂量的2倍)时未见不良生殖影响。
已知其他青蒿素在动物中具有胚胎毒性。青蒿素衍生物(如青蒿琥酯)的生殖毒性研究证实，大鼠与兔着床后丢失以及致畸性(低发生率的心血管以及骨骼畸形)增加。蒿甲醚动物生殖研究中未见相似结果。
全身毒性：
重复给药试验中观察到的主要变化与预期的对红细胞的药理学作用相关，伴反应性继发性红细胞生成作用。
神经毒性：
在犬以及大鼠中进行的研究显示肌肉注射蒿甲醚会导致脑损伤。在脑干细胞核观察到的主要变化包括染色质溶解、嗜酸性细胞胞质颗粒化、球状体、细胞凋亡、暗神经元。大鼠给予蒿甲醚25mg/kg连续7天或14天、犬给予20mg/kg连续8天或更长时间时观察到病变，但给药时间更短或者经口给药后未观察到病变。在给予无明显作用剂量(肌肉注射10mg/kg/天)7天之后，估计蒿甲醚的24hAUC大约较接受标准3天口服治疗方案的人体高7倍；在随后几天内，在人体中的口服暴露量降低，因此暴露临界点增加。犬经口给予蒿甲醚143mg/kg可见对于20dB的听力阈值有显著影响。根据体表面积比较，该剂量大约是蒿甲醚最高临床剂量(160mg/日)的29倍。在该6次给药方案中，大多数神经系统疾病的不良事件在强度上为轻度，并在研究结束时缓解。
幼年动物毒性：
幼年大鼠蒿甲醚神经毒性试验中，包括4个不同的给药时段—出生后第7至13天经口给予蒿甲醚30或80mg/kg/日、出生后14至21天、22至28天及29至36天给予30或120mg/kg/日。在前两个给药时段，死亡率、临床体征与体重参数下降的发生最明显。除了观察到的系统毒性，蒿甲醚对所进行的所有功能测验均未见影响，也无证据显示经口给予蒿甲醚对幼年大鼠的大脑具有直接的神经毒性。
在幼年大鼠中进行的研究显示，与成年动物相比，幼年动物(7-21日龄)对蒿甲醚更敏感。在3-5周龄动物中，蒿甲醚:本芴醇给药13周后，敏感性未见差异；与之相应的，临床研究已确立了体重5kg及以上的患者使用蒿甲醚与本芴醇的安全性。
心血管安全药理学：
在犬的毒性研究中，仅在高于预期的人类使用剂量(600mg/kg/日)下存在一定的QTc间期延长的证据(以游离Cmax计，蒿甲醚的安全范围为1.3-2.2倍)。在HEK293细胞中稳定表达的HERG通道体外试验中，本芴醇及其主要代谢产物脱丁基本芴醇显示对心脏复极化的电流显示了一定的抑制，其抑制能力低于所测试的其他抗疟药。根据IC₅₀值，HERG电流阻滞的潜能顺序为卤泛群(IC₅₀=0.04µmol)＞氯喹(2.5µmol)＞甲氟喹(2.6µmol)＞脱丁基本芴醇(5.5µmol)＞本芴醇(8.1µmol)。
进行了附加研究以评价蒿甲醚及其活性代谢产物二氢青蒿素对HERG电流的体外影响。在产生显著抑制的浓度下，蒿甲醚与二氢青蒿素的安全范围以总C_max计大于100，以游离C_max计大于1000。基于可获得的非临床数据，在人类中QTc延长的潜能不容忽视。

吸收
在健康志愿者以及疟疾患者服用复方蒿甲醚片之后，蒿甲醚在服用后大约2小时达到吸收的血药峰浓度。本芴醇，是一种高度亲脂的化合物，延迟2小时后开始吸收，在服用之后大约6-8小时达到血药峰浓度。
在表6中提供了蒿甲醚、双氢青蒿素(DHA，一种蒿甲醚的活性抗疟疾代谢产物)以及本芴醇在成年白种人健康志愿者中的单剂量(4片)药代动力学参数。在表7中显示了在成人疟疾患者服用6剂量治疗方案之后的多重剂量数据。
表6：在进食状态下蒿甲醚，双氢青蒿素(DHA)，以及本芴醇的单剂量药代动力学参数

	研究2102 (n=50)	研究2104 (n=48)
蒿甲醚
Cmax(ng/mL)	60.0±32.5	83.8±59.7
tmax(h)	1.50	2.00
AUClast(ng·h/mL)	146±72.2	259±150
t½(h)	1.6±0.7	2.2±1.9
DHA
Cmax(ng/mL)	104±35.3	90.4±48.9
tmax(h)	1.76	2.00
AUClast(ng·h/mL)	284±83.8	285±98.0
t½(h)	1.6±0.6	2.2±1.5
本芴醇
Cmax(μg/mL)	7.38±3.19	9.80±4.20
tmax(h)	6.01	8.00
AUClast(μg·h/mL)	158±70.1	243±117
t½(h)	101±35.6	119±51.0

^a 平均值±SDC_max，AUC_last,t_½以及中位数t_max。
食物会增强蒿甲醚以及本芴醇的吸收。在健康志愿者中，与空腹状态下相比，在进食高脂餐之后服用复方蒿甲醚片时，蒿甲醚的相对生物利用度增加2至3倍，本芴醇的相对生物利用度增加16倍。如患者对食物耐受正常，则应尽可能鼓励患者在进餐时服用复方蒿甲醚片。
分布
在体外，蒿甲醚以及本芴醇均与人血清蛋白质高度结合，分别为95.4%以及99.7%。双氢青蒿素也与人血清蛋白质结合，47%～76%。蛋白质与人血浆蛋白质的结合是线性的。
代谢
在人体肝脏微粒体以及重组的CYP450酶中，主要是由CYP3A4/5催化蒿甲醚的代谢。双氢青蒿素(DHA)是蒿甲醚的一种活性代谢产物。CYP2B6、CYP2C9以及CYP2C19也在一定程度上催化蒿甲醚的代谢。
在体外研究中，治疗浓度的蒿甲醚显示出对于CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5，以及CYP4A9/11的代谢无显著的抑制作用。
在体外研究中，治疗浓度的蒿甲醚、DHA以及本芴醇显示出对于CYP1A1、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4，或者CYP3A5的代谢无显著的诱导作用。
二氢青蒿素的葡萄苷酸化主要由UGT1A9和UGT2B7催化。
在重复服用复方蒿甲醚片期间，蒿甲醚的全身暴露量显著降低，而DHA的浓度升高，但升高程度无统计学意义。在服用单剂量之后，蒿甲醚/DHA AUC比值为1.2，在3天服用6剂之后，蒿甲醚/DHA AUC比值为0.3。这表明蒿甲醚对代谢酶具有诱导作用。
在人体肝脏微粒体以及重组的CYP450酶中，主要是由CYP3A4将本芴醇代谢为去丁基-本芴醇。代谢产物去丁基-本芴醇的全身暴露量不到母体化合物暴露量的1%。在体外，治疗血药浓度的本芴醇显著抑制CYP2D6的活性。
推荐当复方蒿甲醚片与CYP3A4底物，抑制剂或者诱导剂，尤其是抗逆转录病毒药物，以及那些延长QT间期药物(例如，大环内酯类抗生素、匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利)同时服用时应谨慎。
当复方蒿甲醚片与CYP2D6底物同时服用时可能导致CYP2D6底物的血药浓度增加，增加不良反应的发生风险。另外，许多经CYP2D6代谢的药物能够延长QT间期，由于对于QT间期具有潜在的叠加效应，不应与复方蒿甲醚片同时服用(例如，氟卡尼、丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明)。
清除
蒿甲醚以及DHA的血浆清除半衰期大约为2小时。本芴醇清除更加缓慢，在健康志愿者以及恶性疟疾患者中的终末半衰期为3-6天。人口统计学特征，例如性别以及体重，显示出对于蒿甲醚以及本芴醇的药代动力学特征无临床相关性影响。
16名健康志愿者，在服用复方蒿甲醚之后，在尿液中均未发现本芴醇或者蒿甲醚，DHA的尿液排泄量小于蒿甲醚剂量0.01%。
肝脏与肾脏损害
尚未在肝脏或者肾脏损害患者中进行特定的药代动力学研究。本芴醇、蒿甲醚以及DHA在健康志愿者中无明显的肾脏排泄，由于在该人群中的临床经验较少，推荐在肾脏损害患者中无需调整剂量。
儿童患者
在一项基于群体药代动力学儿童研究中，获得了蒿甲醚，DHA以及本芴醇的PK特征。表7中提供了来自一个混合血药浓度曲线的蒿甲醚，DHA，以及本芴醇的PK估计值。
当在儿童患者中基于mg/kg体重服药(≥5至＜35kg体重)时，蒿甲醚、DHA及本芴醇的的全身暴露量与在成人患者中推荐服药方案的全身暴露量相当。
表7：在服用6剂量治疗方案的复方蒿甲醚片之后，本芴醇、蒿甲醚及DHA在儿童以及成人疟疾患者中药代动力学参数的总结

药物	成人1	儿童患者(体重，kg)2
		5-＜15	15-＜25	25-＜35
本芴醇
平均Cmax，范围(μg/mL)	5.60-9.0	4.71-12.6		未获得
平均AUClast，范围(μg·h/mL)	410-561	372-699		未获得
蒿甲醚
平均Cmax±SD(ng/mL)	186±125	223±309	198±179	174±145
双氢青蒿素
平均Cmax±SD(ng/mL)	101±58	54.7±58.9	79.8±80.5	65.3±23.6
1 本芴醇药代动力学参数总共有181名成人，蒿甲醚以及双氢青蒿素药代动力学参数总共有25名成人。 2 本芴醇药代动力学参数总共有477名儿童；蒿甲醚以及双氢青蒿素药代动力学参数，在5至＜15kg，15至＜25kg以及25至＜35kg组中分别有55，29以及8名儿童。

老年患者
尚未在年龄超过65岁的患者中进行特定的药代动力学研究。
体重＜5kg的婴儿
研究B2306表明，与采用相同剂量复方蒿甲醚片(即每剂为1片20mg/120mg片剂)治疗的体重≥5kg的儿科患者相比，在患有无并发症恶性疟原虫性疟疾的体重＜5kg且年龄超过28天的婴儿中，蒿甲醚和DHA的暴露量平均高2-3倍。然而，苯芴醇的暴露量与在体重≥5kg的儿科患者中观察到的类似。
种族/族群
日本人群中蒿甲醚、DHA和苯芴醇的药代动力学与其他人群一致。
肾损害
尚未在肾功能损害患者中开展专门的药代动力学研究。但根据健康受试者中的药代动力学数据，本芴醇、蒿甲醚和DHA没有或很少经肾排泄，因此肾功能损害患者应用复方蒿甲醚片时不推荐调整剂量。
肝损害
尚未在肝功能损伤患者中开展专门的药代动力学研究。代谢是蒿甲醚和本芴醇两种成分的主要清除机制，因此在肝功能损伤患者中代谢可能受影响。在重度肝功能损伤患者中，不排除蒿甲醚和本芴醇及/或它们代谢物的暴露量出现有临床意义的升高。因此重度肝功能损伤患者应用本品时应当慎重(参见【注意事项】)。
药物相互作用
利福平(强CYP3A4诱导剂)
与单独服用复方蒿甲醚片之后的暴露值相比，6名感染HIV-1以及肺结核，但是未患疟疾的成人同时口服利福平(600mg每天)，一种强CYP3A4诱导剂，与复方蒿甲醚片(6剂治疗方案，持续3天)导致暴露量显著降低，蒿甲醚，DHA以及本芴醇的AUC分别降低89%,85%和68%。禁止同时使用复方蒿甲醚片与CYP3A4强诱导剂，例如，利福平、卡马西平、苯妥英以及圣约翰草。
酮康唑(强CYP3A4抑制剂)
在13名健康受试者中，进餐时同时口服酮康唑(第1天服用400mg，随后在第2,3,4及5天服用200mg)与复方蒿甲醚片(单剂量的4片，每片20mg蒿甲醚/120mg本芴醇)，导致暴露量增加，蒿甲醚(2.3倍)、DHA(1.5倍)及本芴醇(1.6倍)的曲线下面积(AUC)均增加。未对酮康唑的药代动力学特征进行评估。根据该项研究，当服用酮康唑或者其他CYP3A4抑制剂时，无需调整复方蒿甲醚片的剂量。然而，由于本芴醇浓度增加可能导致QT间期延长，因此复方蒿甲醚片与其他抑制CYP3A4的药物同时使用应谨慎(例如，抗逆转录病毒药物、大环内酯类抗生素、抗抑郁药、咪唑类抗真菌制剂)。
抗疟疾药
在14名健康志愿者中口服500mg,250mg以及250mg3种剂量的甲氟喹，12小时之后服用复方蒿甲醚片(6剂量4片，每片20mg蒿甲醚/120mg本芴醇)，对蒿甲醚的血药浓度或者蒿甲醚/DHA比值无影响。在相同的研究中，本芴醇的C_max降低30%，AUC降低40%，可能是由于继发于甲氟喹诱导的胆汁生成减少继而吸收降低所致。
在14名健康志愿者中静注单剂量的奎宁(10mg/kg体重)，同时服用复方蒿甲醚片6剂量治疗方案的最后一剂时，对DHA,本芴醇或者奎宁的全身暴露量无影响。与单独服用复方蒿甲醚片相比，同时服用奎宁时，蒿甲醚的平均AUC降低46%。蒿甲醚暴露量的这一降低不具有临床意义。然而，在接受复方蒿甲醚片治疗后的患者应谨慎使用奎宁，因为本芴醇的清除半衰期较长，并且对于QT间期具有潜在的叠加效应[请参见警告与注意事项(5.2)]。
抗逆转录病毒药物
在10名健康的志愿者中同时口服罗匹那韦/利托那韦(400mg/100mg每日两次，26天)与复方蒿甲醚片(6剂治疗方案，3天)，导致全身暴露量降低，蒿甲醚以及DHA的AUC降低大约40%，但是本芴醇的暴露量增加大约2.3倍。在12名健康志愿者中同时口服依法韦仑(600mg每日一次，26天)与复方蒿甲醚片(6剂治疗方案，3天)，导致蒿甲醚，DHA,以及本芴醇的暴露量分别降低约50%,45%,和20%。同时使用复方蒿甲醚片对于罗匹那韦/利托那韦以及依法韦仑的暴露量无显著性影响。在接受抗逆转录病毒药物，例如，HIV蛋白酶抑制剂以及非核苷酸逆转录酶抑制剂治疗的患者中，使用复方蒿甲醚片应谨慎，因为蒿甲醚，DHA,和/或本芴醇浓度的降低可能导致复方蒿甲醚片的抗疟疾疗效降低，本芴醇浓度增加可能导致QT间期延长。
激素类避孕药
在复方蒿甲醚片与激素类避孕药之间尚未进行临床药物与药物相互作用研究。体外研究显示蒿甲醚、DHA或者本芴醇不会诱导乙炔炔雌醇以及左炔诺孕酮的代谢。然而，已经报告在人体中，蒿甲醚可以微弱地诱导CYP2C19、CYP2B6及CYP3A的活性。因此，同时使用复方蒿甲醚片可能潜在地降低激素类避孕药的疗效。

遮光，密封，在阴凉干燥处保存。

PVC/PE/PVDC水泡眼包装，每板8片，每盒分别含有16、24或400片。

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中国药典2010年版第三增补本

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