注射用硼替佐米

核准日期：2007年01月15日
修改日期：2008年03月26日
          2008年04月17日
          2009年01月09日
          2009年09月21日
          2010年04月01日
          2012年07月03日
          2014年02月10日
          2014年03月04日
          2014年05月05日
          2014年05月18日
          2015年02月09日
          2015年07月23日
          2016年06月07日
          2016年07月05日
          2016年08月24日
          2017年10月09日
          2018年01年14日
          2018年03月06日
          2019年01月08日
          2019年07月18日
          2020年08月10日

活性成份：硼替佐米
化学名称：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸
化学结构式：

分子式：C₁₉H₂₅BN₄O₄
分子量：384.24
辅料：甘露醇、氮气

本品为白色或类白色块状物或粉末。

多发性骨髓瘤
本品可联合美法仑和泼尼松(MP方案)用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。
套细胞淋巴瘤
本品可联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松，用于既往未经治疗的并且不适合接受造血干细胞移植的套细胞淋巴瘤成人患者；或用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，患者在使用本品前至少接受过一种治疗。

1.0mg

    本品仅用于静脉注射给药，鞘内注射会导致死亡。
未经治疗的多发性骨髓瘤患者
    本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时，于3-5秒内经静脉推注。每个疗程6周(如表1所示)，共9个疗程。在第1-4疗程内，每周给予本品2次(第1、4、8、11、22、25、29和32天)。在第5-9疗程内，每周给予本品1次(第1、8、22和29天)。两次给药至少间隔72小时。
表1：未经治疗的多发性骨髓瘤患者的给药方案

每周给予本品2次(第1-4个疗程)
周	1						2			3	4				5		6
本品 (1.3mg/m2)	第1天	--	--		第4天		第8天		第11天	休息期	第22天		第25天		第29天	第32天	休息期
美法仑 (9mg/m2) 泼尼松 (60mg/m2)	第1天	第2天	第3天		第4天		--		--	休息期	--		--		--	--	休息期
每周给予本品一次(第5-9个疗程)
周	1							2		3		4		5			6
本品 (1.3mg/m2)	第1天	--		--		--		第8天		休息期		第22天		第29天			休息期
美法仑 (9mg/m2) 泼尼松 (60mg/m2)	第1天	第2天		第3天		第4天		--		休息期		--		--			休息期

    本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整
    本品与美法仑、泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前，患者应符合以下条件：
    ·血小板计数应≥70×10⁹/L，ANC应≥1.0×10⁹/L
    ·非血液学毒性应降至1级或基线水平
表2：本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整

毒性	剂量调整或延迟给药
疗程内的血液学毒性： ·如果在前一个疗程内观察到持续的4级中性粒细胞减少症或血小板减少症，或血小板减少症伴出血	考虑在后一个疗程减少美法仑剂量的25%。
·如果给予本品当日(除第1天外)的血小板计数≤30×109/L或ANC≤0.75×109/L	应停用本品。
·如果在一个疗程内数次停用了本品(每周2次给药治疗期间停药≥3次，或者每周1次给药治疗期间停药≥2次)	应在后一疗程降低一个剂量水平(从1.3mg/m2降至1mg/m2，或者从1mg/m2降至0.7mg/m2)。
3级及以上的非血液学毒性	停用本品直至毒性症状减轻至1级或基线水平。然后，以降低一个剂量水平(从1.3mg/m2降至1mg/m2，或从1mg/m2降至0.7mg/m2)重新开始本品治疗。对于与本品相关的神经性疼痛和/或周围神经病变，可根据表3所示暂停或调整本品的剂量。

    美法仑和泼尼松的有关信息请参见其说明书。
复发的多发性骨髓瘤患者和复发的套细胞淋巴瘤患者
单药
治疗推荐剂量
    本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/m²，每周注射2次，连续注射2周(即在第1、4、8和11天注射)后停药10天(即从第12至第21天)。
    3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。
    对于超过8个疗程的延续性治疗，可按标准方案给药。对于复发的多发性骨髓瘤患者，也可以按每周1次给药、连续给药4周的维持方案(第1、8、15和22天)，随后是13天的休息期(第23至35天)。
剂量调整以及重新开始治疗
    当发生任何3级非血液学毒性或任何4级血液学毒性(不包括下面讨论的神经病变)时，应暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25%(例如：1.3mg/m²降低到1.0mg/m²；1.0mg/m²降低到0.7mg/m²)。如果患者发生与本品治疗有关的神经性疼痛或外周感觉神经病，建议按下表推荐的调整剂量进行治疗，主治医生应根据患者实际病情选择合适的剂量调整方案。有因严重自主神经病变导致中断或停止治疗的报告。如果患者本身患有严重的神经病变，只有权衡利弊后方可使用本品。
表3：当发生与本品治疗有关的神经性疼痛或者外周感觉或运动神经元病时推荐的剂量调整

周围神经病变症状和体征的严重程度*	用法用量调整
1级(无症状；感觉异常或者深肌腱反射丧失)，不伴有疼痛或者功能丧失	不改变
1级伴有疼痛或者2级(中度症状；工具性日常活动(ADL)受限)**	剂量降至1.0mg/m2或将本品的治疗方案改为1.3mg/m2每周1次
2级伴有疼痛或者3级(重度症状；自理性日常活动(ADL)受限***)	暂停本品的治疗，直至毒性症状缓解后恢复本品的治疗，剂量降至0.7mg/m2，每周注射1次。
4级(导致危及生命；出现需紧急干预的指征)	停止本品的治疗。
* 根据NCI常见毒性标准CTCAE v 4.0分级； ** 工具性ADL：系指做饭、购买杂物或衣物、打电话、理财等； *** 自理性ADL：系指洗澡、穿衣和脱衣、自己吃饭、如厕、服药且无需卧床。

未经治疗的套细胞淋巴瘤患者
本品与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松联合用药的推荐剂量
    本品剂量参见单药治疗部分。需治疗6个疗程，对于在第6个疗程首次记录缓解的患者，推荐再接受2个疗程的治疗。
    3周为1个疗程，在每个疗程的第1天静脉输注以下药物：利妥昔单抗375mg/m²、环磷酰胺750mg/m²、多柔比星50mg/m²。在每个疗程的第1、2、3、4和5天口服泼尼松100mg/m²。
    未经治疗的套细胞淋巴瘤患者在治疗期间的剂量调整
    每个疗程的第1天之前(第一疗程除外)：
    ·血小板计数应≥100×10⁹/L且中性粒细胞绝对计数(ANC)应≥1.5×10⁹/L
    ·血红蛋白应≥8g/dL(≥4.96mmol/L)
    ·非血液学毒性应已恢复到1级或基线水平
    如果发生任何3级非血液学毒性或3级血液学毒性(不包括神经病变)，必须暂停本品治疗。
表4：未经治疗的套细胞淋巴瘤患者在治疗期间的剂量调整

毒性	剂量调整或延迟给药
血液学毒性 ·≥3级中性粒细胞减少症伴有发热，4级中性粒细胞减少症持续超过7天，血小板计数＜10×109/L ·如果给予本品当日(除第1天外)的血小板计数＜25×109/L或者ANC＜0.75×109/L	应暂停本品治疗，最多停药2周，直至患者的ANC≥0.75×109/L且血小板计数≥25×109/L。 ·如果暂停本品治疗后毒性未消退至上述水平，应停用本品。 ·如果毒性消退，即患者的ANC≥0.75×109/L且血小板计数≥25×109/L，本品的剂量应降低一个剂量水平(从1.3mg/m2降至1mg/m2，或者从1mg/m2降至0.7mg/m2) 应暂停本品治疗。
≥3级非血液学毒性	应暂停本品治疗，直至毒性症状消退至2级或更低水平。然后可降低一个剂量水平重新开始本品治疗(从1.3mg/m2降低至1mg/m2或从1mg/m2降低至0.7mg/m2)。 如果发生与本品相关的神经性疼痛和/或周围神经病变，应根据表3所述暂停和/或调整本品给药。

    利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星或泼尼松的有关信息请参见其说明书。
肝功能损伤患者
    轻度肝功能损伤患者不需要调整起始剂量并应按推荐剂量治疗。中重度肝功能损伤患者使用本品的起始剂量应降为0.7mg/m²，根据患者第一个周期的耐受性，随后的治疗剂量增加至1.0mg/m²或进一步降至0.5mg/m²。
表5：肝功能损伤患者的推荐起始剂量调整表

	胆红素水平	SGOT(AST)水平	起始剂量调整(单次1.3mg/m2，每周2次)
轻度	≤1.0×ULN	＞ULN	不变
	＞1.0×～1.5×ULN	任何值	不变
中度	＞1.5×～3×ULN	任何值	第一个治疗周期的剂量降至0.7mg/m2。根据患者的耐受性，随后的治疗剂量增加至1.0mg/m2或进一步降至0.5mg/m2。
重度	＞3×ULN	任何值
缩写:SGOT=血清谷草转氨酶 AST=天冬氨酸氨基转移酶 ULN=正常值的上限

肾功能损伤的患者
    本品的药代动力学不受患者肾功能损伤程度的影响，故肾功能损伤的患者无需调整本品的剂量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。
给药方法
    本品须用生理盐水完全溶解后在3-5秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射，随后使用注射用0.9%氯化钠溶液冲洗。

复发或难治性多发性骨髓瘤患者静脉注射给药的临床试验不良反应总结
    在三项临床研究中评价了硼替佐米在推荐剂量1.3mg/m²下的疗效和安全性，包括一项随机的地塞米松对照Ⅲ期试验(M34101-039)，治疗669例经1-3线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的Ⅱ期试验，治疗202例至少曾接受过2种治疗且近期发现疾病进展的患者(M34100-025)；一项评价硼替佐米剂量-效应的Ⅱ期临床试验，对复发性多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米1.0mg/m²或1.3mg/m²治疗(M34100-024)，这些患者曾在一线治疗过程中或过后发生疾病进展或复发。
表6：在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中硼替佐米的不良反应

MedDRA系统器官分类 首选术语	试验编号
	M34100-039 (N=331)	M34100-024/025 (N=228a)
血液和淋巴系统疾病
血小板减少症	115 (35%)	97 (43%)
贫血	87 (26%)	74 (32%)
中性粒细胞减少症	62 (19%)	55 (24%)
白细胞减少症	24 (7%)	15 (7%)
淋巴细胞减少症	15 (5%)	11 (5%)
全血细胞减少症	2 (＜1%)	6 (3%)
发热性中性粒细胞减少症	1 (＜1%)	1 (＜1%)
心脏器官疾病
心律失常	4 (1%)	2 (＜1%)
心动过速	9 (3%)	17 (7%)
房颤	6 (2%)	2 (＜1%)
心悸	5 (2%)	4 (2%)
心力衰竭急性发生或恶化，包含充血性心力衰竭	7 (2%)	8 (4%)
肺水肿	6 (2%)	3 (1%)
心源性休克b	1 (＜1%)	-
新出现的左心室射血分数下降	1 (＜1%)	-
心房扑动	1 (＜1%)	-
心动过缓	3 (＜1%)	1 (＜1%)
耳及迷路类疾病
听觉受损	1 (＜1%)	1 (＜1%)
眼器官疾病
视力模糊	9 (3%)	25 (11%)
结膜感染和刺激感	14 (4%)	7 (3%)
胃肠系统疾病
便秘	140 (42%)	97 (43%)
腹泻	190 (57%)	116 (51%)
恶心	190 (57%)	145 (64%)
呕吐	117 (35%)	82 (36%)
胃肠道和腹部疼痛，口咽疼痛除外	80 (24%)	48 (21%)
消化不良	32 (10%)	30 (13%)
咽喉疼痛	25 (8%)	19 (8%)
胃食管反流	10 (3%)	1 (＜1%)
嗳气	2 (＜1%)	4 (2%)
腹胀	14 (4%)	13 (6%)
口腔粘膜炎和口腔溃疡	24 (7%)	10 (4%)
吞咽困难	4 (1%)	5 (2%)
胃肠道出血(上下消化道)b	7 (2%)	3 (1%)
直肠出血(包括出血性腹泻)	7 (2%)	3 (1%)
舌溃疡	2 (＜1%)	1 (＜1%)
干呕	3 (＜1%)	2 (＜1%)
上消化道出血	1 (＜1%)	-
呕血	1 (＜1%)	-
口腔粘膜瘀血	3 (＜1%)	-
麻痹性肠梗阻	1 (＜1%)	2 (＜1%)
全身性疾病和给药部位各种反应
虚弱状态	201 (61%)	149 (65%)
-无力	40 (12%)	44 (19%)
-疲乏	140 (42%)	118 (52%)
-困倦	12 (4%)	9 (4%)
-不适	13 (4%)	22 (10%)
发热	116 (35%)	82 (36%)
寒战	37 (11%)	27 (12%)
下肢浮肿	35 (11%)	27 (12%)
神经性疼痛	21 (6%)	5 (2%)
胸痛	26 (8%)	16 (7%)
注射部位疼痛和刺激	1 (＜1%)	1 (＜1%)
注射部位静脉炎	1 (＜1%)	1 (＜1%)
肝胆系统疾病
高胆红素血症	1 (＜1%)	-
肝功能检验异常	3 (＜1%)	2 (＜1%)
肝炎	2 (＜1%)在M34101-040试验中c	-
免疫系统疾病
药物性超敏反应	1 (＜1%)	1 (＜1%)
感染和侵染
上呼吸道感染	26 (8%)	41 (18%)
鼻咽炎	45 (14%)	17 (7%)
下呼吸道和肺部感染	48 (15%)	29 (13%)
感染性肺炎b	21 (6%)	23 (10%)
带状疱疹(包括多皮区的或弥散性的)	42 (13%)	26 (11%)
单纯疱疹	25 (8%)	13 (6%)
支气管炎	26 (8%)	6 (3%)
带状疱疹后神经性疼痛	4 (1%)	1 (＜1%)
鼻窦炎	14 (4%)	15 (7%)
咽炎	6 (2%)	2 (＜1%)
口腔念珠菌病	6 (2%)	3 (1%)
尿道感染	13 (4%)	14 (6%)
导管相关感染	10 (3%)	6 (3%)
败血症和菌血症b	9 (3%)	9 (4%)
胃肠炎	7 (2%)	-
各类损伤、中毒及手术并发症
导管相关并发症	7 (2%)	8 (4%)
各类检查
ALT升高	3 (<1%)	10 (4%)
AST升高	5 (2%)	12 (5%)
碱性磷酸酶升高	6 (2%)	8 (4%)
GGT升高	1 (＜1%)	4 (2%)
代谢及营养类疾病
食欲减退和厌食	112 (34%)	99 (43%)
脱水	24 (7%)	42 (18%)
高血糖症	5 (2%)	16 (7%)
低血糖症	7 (2%)	4 (2%)
低钠血症	8 (2%)	18 (8%)
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肢体痛	50 (15%)	59 (26%)
肌痛	39 (12%)	32 (14%)
关节痛	45 (14%)	60 (26%)
良性、恶性和未明确的肿瘤(包括囊肿和息肉)
肿瘤溶解综合征	2 (＜1%) 在M34101-040试验中c	-
神经系统疾病
周围神经病变d	120 (36%)	84 (37%)
感觉异常和感觉迟钝	91 (27%)	53 (23%)
头晕，不包括眩晕	45 (14%)	48 (21%)
头痛	85 (26%)	63 (28%)
味觉障碍	17 (5%)	29 (13%)
多发神经病	9 (3%)	1 (＜1%)
晕厥	8 (2%)	17 (7%)
惊厥	4 (1%)	-
意识丧失	2 (＜1%)	-
味觉丧失	2 (＜1%)	-
精神疾病障碍
焦虑	31 (9%)	32 (14%)
肾脏和泌尿系统疾病
肾损伤和衰竭	21 (6%)	21 (9%)
排尿困难	2 (1%)	3 (1%)
血尿	5 (2%)	4 (2%)
呼吸系统、胸及纵膈疾病
鼻衄	21 (6%)	23 (10%)
咳嗽	70 (21%)	39 (17%)
呼吸困难	65 (20%)	50 (22%)
活动时呼吸困难	21 (6%)	18 (8%)
胸腔积液	4 (1%)	9 (4%)
鼻漏	4 (1%)	14 (6%)
咯血	3 (＜1%)	2 (＜1%)
皮肤及皮下组织疾病
皮疹，可能是瘙痒性，红斑性，也可能有白细胞破裂性血管炎表现	61 (18%)	47 (21%)
荨麻疹	7 (2%)	5 (2%)
血管与淋巴管类疾病
低血压	20 (6%)	27 (12%)
体位性/直立性低血压	14 (4%)	8 (4%)
瘀点	6 (2%)	7 (3%)
脑出血b	1 (＜1%)	-
a 所有228名患者接受硼替佐米的剂量为1.3mg/m2 b 包括致死性结果 c 一项硼替佐米以1.3mg/m2推荐剂量治疗多发性骨髓瘤的研究，患者曾接受过至少4种疗法或在方案M34101-039中接受高剂量地塞米松后病情恶化 d 包括在MedDRA HLT“周围神经病变(不另分类)”下面的所有首选术语

复发的多发性骨髓瘤患者静脉注射给药对比皮下给药的临床试验不良反应总结
    在一项Ⅲ期临床试验中评价硼替佐米皮下给药在推荐剂量1.3mg/m²下的安全性和有效性。这是一项在222名复发的多发性骨髓瘤患者中进行的皮下给药对比静脉注射给药的随机、对照试验。
表7：在静脉注射给药对比皮下注射给药治疗复发的多发性骨髓瘤的Ⅲ期临床试验中，≥10%患者报告的硼替佐米药物不良反应

	静脉注射给药			皮下注射给药
	(N=74)			(N=147)
MedDRA系统器官分类	总计	毒性分级,n(%)		总计	毒性分级,n(%)
首选术语	n(%)	3	≥4	n(%)	3	≥4
血液和淋巴系统疾病
贫血	26(35)	6(8)	0	53(36)	14(10)	4(3)
白细胞减少症	16(22)	4(5)	1(1)	29(20)	9(6)	0
中性粒细胞减少症	20(27)	10(14)	3(4)	42(29)	22(15)	4(3)
血小板减少症	27(36)	8(11)	6(8)	52(35)	12(8)	7(5)
胃肠系统疾病
腹痛	8(11)	0	0	5(3)	1(1)	0
上腹痛	8(11)	0	0	3(2)	0	0
便秘	11(15)	1(1)	0	21(14)	1(1)	0
腹泻	27(36)	3(4)	1(1)	35(24)	2(1)	1(1)
恶心	14(19)	0	0	27(18)	0	0
呕吐	12(16)	0	1(1)	17(12)	3(2)	0
全身性疾病和给药部位各种反应
乏力	14(19)	4(5)	0	23(16)	3(2)	0
疲乏	15(20)	3(4)	0	17(12)	3(2)	0
发热	12(16)	0	0	28(19)	0	0
感染和侵染
带状疱疹	7(9)	1(1)	0	16(11)	2(1)	0
代谢及营养类疾病
食欲下降	7(9)	0	0	14(10)	0	0
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肢体疼痛	8(11)	2(3)	0	8(5)	1(1)	0
神经系统疾病
头痛	8(11)	0	0	5(3)	0	0
神经性疼痛	17(23)	7(9)	0	35(24)	5(3)	0
外周感觉神经病	36(49)	10(14)	1(1)	51(35)	7(5)	0
精神疾病障碍
失眠	8(11)	0	0	18(12)	0	0
呼吸系统、胸和纵膈疾病
呼吸困难	9(12)	2(3)	0	11(7)	2(1)	0
注：以每组受试者人数作为分母计算每组“总计”项下的百分率。 以每组受试者人数作为分母计算毒性分级亚组项下的百分率。

虽然静脉注射给药与皮下给药治疗组的总体安全性数据类似，下表重点列出了在两个治疗组中总发生率相差超过10%的药物不良反应。
表8：在治疗复发的多发性骨髓瘤的Ⅲ期试验中，静脉注射给药治疗组与皮下注射给药治疗组间总发生率相差＞10%的药物不良反应，按毒性分级和是否导致停药分类

	静脉注射给药			皮下注射给药
	(N=74)			(N=147)
MedDRA 系统器官分类	分类，n(%)			分类，n(%)
MedDRA 高位术语	TEAE	G≥3	Disc	TEAE	G≥3	Disc
有TEAE的所有受试者	73(99)	52(70)	20(27)	140(95)	84(57)	33(22)
胃肠系统疾病
腹泻(感染性腹泻除外)	27(36)	4(5)	1(1)	35(24)	3(2)	1(1)
胃肠和腹部疼痛(口咽疼痛除外)	14(19)	0	0	9(6)	1(1)	0
全身性疾病和给药部位各种反应
虚弱状态	29(39)	7(9)	1(1)	40(27)	6(4)	2(1)
感染和侵染
上呼吸道感染	19(26)	2(3)	0	20(14)	0	0
神经系统疾病
周围神经病变a	39(53)	12(16)	10(14)	56(38)	9(6)	9(6)
a 代表高位术语； TEAE表示治疗中出现的不良事件； G≥3表示毒性分级≥3；
Disc 表示停用任何研究药物。

    接受皮下给药的患者发生3级或以上毒性的治疗中出现的药物不良反应的总发生率比静脉给药组低13%(分别为57%对70%)，导致停用硼替佐米的比例比静脉给药组低5%(22%对27%)。有关腹泻(皮下组为24%对静注组为36%)、胃肠和腹部疼痛(皮下组为6%对静注组为19%)、虚弱状态(皮下组为27%对静注组为39%)、上呼吸道感染(皮下组为14%对静注组为26%)以及周围神经病变(不另分类)(皮下组为38%对静注组为53%)的总体发生率，皮下组比静注组低12%-15%。另外，3级及以上毒性的周围神经病变的发生率皮下组比静注组低10%(皮下组为6%对静注组为16%)，而且因外周感觉神经病而停药的比例皮下组比静注组低8%。
    有6%的患者报告在皮下给药后出现了局部不良反应，多数为发红。只有2名(1%)受试者报告有重度反应。这些重度局部反应包括1例瘙痒，1例发红。这些反应很少导致剂量调整，经过6天(中位数)后均消退。
复发的多发性骨髓瘤患者的再治疗
    下表总结了经静脉注射硼替佐米再治疗的复发的多发性骨髓瘤患者中，至少10%患者报告的硼替佐米药物不良反应(MMY-2036研究)。
表9：≥10%患者报告的硼替佐米药物不良反应的发生率(MMY-2036研究)

	硼替佐米再治疗(MMY-2036)
		毒性级别
	合计	3	≥4
分析集：安全性人群，数目	130
发生药物不良反应的受试者数目，n(%)	126 (97)
MedDRA系统器官分类 首选术语
血液和淋巴系统疾病
血小板减少症	71 (55)	19 (15)	14(11)
贫血	48 (37)	5 (4)	1(1)
中性粒细胞减少症	23 (18)	9 (7)	0
白细胞减少症	20 (15)	5 (4)	0
胃肠系统疾病
腹泻	45 (35)	9 (7)	0
便秘	36 (28)	0	0
恶心	14 (11)	0	0
全身性疾病和给药部位各种反应
发热	31 (24)	2 (2)	0
乏力	29 (22)	6 (5)	0
疲乏	21 (16)	0	0
外周水肿	15 (12)	0	0
感染和侵染
呼吸道感染	17 (13)	3 (2)	1 (1)
支气管炎	13 (10)	1 (1)	0
神经系统疾病
外周感觉神经病	22 (17)	4 (3)	0
周围神经病变	13 (10)	3 (2)	0
呼吸道、胸部及纵膈疾病
咳嗽	15 (12)	1 (1)	0
呼吸困难	14 (11)	1 (1)	0
注：百分比以各组受试者数目为分母进行计算。 不良事件按照MedDRA第14.1版本进行报告。 研究MMY-2036中，对于仅报告了严重级别的不良事件，其严重级别按照NCI CTCAE毒性级别进行重新映射。 缺失毒性级别的不良事件按照3级进行统计。

    硼替佐米联合给药治疗复发的多发性骨髓瘤患者的临床试验总结
    下表总结了接受硼替佐米联合地塞米松(MMY-2045研究)或硼替佐米联合聚乙二醇多柔比星脂质体(DOXIL-MMY-3001研究)治疗复发的多发性骨髓瘤，至少10%患者报告的药物不良反应。
表10：最常见的(任一治疗组至少10%患者报告)治疗期间出现的药物不良反应，根据毒性级别、系统器官分类、首选术语分类，安全性分析集(DOXIL-MMY-3001研究和MMY-2045研究)

			联合治疗
	硼替佐米单药		硼替佐米+聚乙二醇多柔比星脂质体		硼替佐米+地塞米松
	合计 n(%)	级别≥3 n(%)	合计 n(%)	级别≥3 n(%)	合计 n(%)	级别≥3 n(%)
分析集：安全性人群	318		318		163
发生药物不良反应的受试者	301 (95)		314 (99)		154 (94)
MedDRA系统器官分类 首选术语
胃肠系统疾病
腹泻	124 (39)	16 (5)	145 (46)	23 (7)	51 (31)	7 (4)
恶心	126 (40)	3 (1)	154 (48)	8 (3)	20 (12)	1 (1)
便秘	98 (31)	2 (1)	99 (31)	3 (1)	50 (31)	9 (6)
呕吐	69 (22)	3 (1)	101 (32)	13 (4)	11 (7)	2 (1)
口腔粘膜炎	11 (3)	1 (＜1)	56 (18)	7 (2)	1 (1)	0
腹痛	24 (8)	4 (1)	34 (11)	2 (1)	11 (7)	1 (1)
神经系统疾病
周围神经病变 a	143 (45)	35 (11)	133 (42)	22 (7)	79 (48)	23 (14)
神经性疼痛	63 (20)	14 (4)	54 (17)	9 (3)	26 (16)	4 (2)
头痛	56 (18)	0	59 (19)	3 (1)	9 (6)	0
感觉异常	31 (10)	0	41 (13)	1 (＜1)	22 (13)	2 (1)
头晕	26 (8)	4 (1)	32 (10)	4 (1)	14 (9)	0
全身性疾病和给药部位各种反应
疲乏	88 (28)	8 (3)	115 (36)	22 (7)	37 (23)	2 (1)
发热	71 (22)	4 (1)	100 (31)	4 (1)	21 (13)	4 (2)
乏力	56 (18)	12 (4)	71 (22)	19 (6)	33 (20)	2 (1)
外周水肿	27 (8)	1 (＜1)	32 (10)	1 (＜1)	43 (26)	3 (2)
血液及淋巴系统疾病
血小板减少症	89 (28)	53 (17)	106 (33)	76 (24)	61 (37)	28 (17)
中性粒细胞减少症	71 (22)	51 (16)	114 (36)	102 (32)	12 (7)	6 (4)
贫血	68 (21)	30 (9)	80 (25)	29 (9)	35 (21)	16 (10)
感染和侵染
带状疱疹	29 (9)	6 (2)	34 (11)	6 (2)	16 (10)	1 (1)
支气管炎	21 (7)	3 (1)	31 (10)	1 (＜1)	18 (11)	1 (1)
上呼吸道感染	33 (10)	3 (1)	33 (10)	2 (1)	15 (9)	3 (2)
肌肉骨骼和结缔组织疾病
背痛	39 (12)	6 (2)	39 (12)	4 (1)	25 (15)	2 (1)
肢体疼痛	48 (15)	8 (3)	34 (11)	1 (＜1)	16 (10)	2 (1)
关节痛	27 (8)	5 (2)	34 (11)	1 (＜1)	14 (9)	1 (1)
呼吸道、胸部及纵膈疾病
咳嗽	38 (12)	0	58 (18)	0	26 (16)	1 (1)
呼吸困难	28 (9)	10 (3)	34 (11)	3 (1)	13 (8)	3 (2)
代谢及营养类疾病
食欲减低	50 (16)	1 (＜1)	83 (26)	8 (3)	9 (6)	0
皮肤和皮下组织疾病
皮疹	29 (9)	3 (1)	48 (15)	2 (1)	8 (5)	0
各类检查
体重降低	12 (4)	0	37 (12)	0	3 (2)	0
精神疾病
失眠	43 (14)	2 (1)	35 (11)	0	18 (11)	1 (1)
a 包括以下首选术语：周围神经病变、外周感觉神经病、外周运动神经元病、周围感觉运动神经病、多发神经病。 注：百分比以各组受试者数目为分母进行计算。 不良事件按照MedDRA第14.1版本进行报告。 研究MMY-2045中，对于仅报告了严重级别的不良事件，其严重级别按照NCI CTCAE毒性级别进行重新映射。

    未经治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验不良反应总结
    下表列出了在一项前瞻性Ⅲ期研究中，未经治疗的340例多发性骨髓瘤患者，硼替佐米静脉注射(1.3mg/m²)合用MP联合疗法[美法仑(9mg/m²)和泼尼松(60mg/m²)]的安全性数据。
表11：在硼替佐米合用MP联合疗法的试验中，≥10%的患者报告的治疗中出现的与药物相关的不良事件

	硼替佐米合用MP组 (n=340)			MP组 (n=337)
MedDRA系统器官分类	总计	毒性等级，n(%)		总计	毒性等级，n(%)
首选术语	n(%)	3	≥4	n(%)	3	≥4
血液和淋巴系统疾病
血小板减少症	164 (48)	60 (18)	57 (17)	140 (42)	48 (14)	39 (12)
中性粒细胞减少症	160 (47)	101 (30)	33 (10)	143 (42)	77 (23)	42 (12)
贫血	109 (32)	41 (12)	4 (1)	156 (46)	61 (18)	18 (5)
白细胞减少症	108 (32)	64 (19)	8 (2)	93 (28)	53 (16)	11 (3)
淋巴细胞减少症	78 (23)	46 (14)	17 (5)	51 (15)	26 (8)	7 (2)
胃肠系统疾病
恶心	134 (39)	10 (3)	0	70 (21)	1 (＜1)	0
腹泻	119 (35)	19 (6)	2 (1)	20 (6)	1 (＜1)	0
呕吐	87 (26)	13 (4)	0	41 (12)	2 (1)	0
便秘	77 (23)	2 (1)	0	14 (4)	0	0
上腹痛	34 (10)	1 (＜1)	0	20 (6)	0	0
神经系统疾病
周围神经病变	156 (46)	42 (12)	2 (1)	4 (1)	0	0
神经性疼痛	117 (34)	27 (8)	2 (1)	1 (＜1)	0	0
感觉异常	42 (12)	6 (2)	0	4 (1)	0	0
全身性疾病和给药部位各种反应
疲乏	85 (25)	19 (6)	2 (1)	48 (14)	4 (1)	0
乏力	54 (16)	18 (5)	0	23 (7)	3 (1)	0
发热	53 (16)	4 (1)	0	19 (6)	1 (＜1)	1 (＜1)
感染和侵染
带状疱疹	39 (11)	11 (3)	0	9 (3)	4 (1)	0
代谢及营养类疾病
食欲减退	64 (19)	6 (2)	0	19 (6)	0	0
皮肤及皮下组织类疾病
皮疹	38 (11)	2 (1)	0	7 (2)	0	0
精神疾病障碍
失眠	35 (10)	1 (＜1)	0	21 (6)	0	0

带状疱疹病毒再激活
   医生应考虑对使用硼替佐米的患者给予抗病毒预防性治疗。在参加Ⅲ期研究的未经治疗的多发性骨髓瘤患者中，与MP治疗组相比，带状疱疹的再激活在硼替佐米合用MP组的患者中更常见(分别为4%和14%)。在硼替佐米合用MP治疗组中，26%的患者接受了抗病毒预防，在未接受预防性抗病毒治疗的患者中带状疱疹发生率为17%，而在接受预防性抗病毒治疗的患者中为3%。
   在未经治疗的且适合骨髓移植的多发性骨髓瘤患者接受硼替佐米静脉注射(1.3mg/m²)后，可能与硼替佐米有因果关联的不良反应列于下表。在MMY-3003研究中，410名接受硼替佐米联合多柔比星和地塞米松治疗的患者与411名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在IFM2005-01研究中，239名接受硼替佐米仅联合地塞米松治疗的患者与239名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在MMY-3010研究中，130名接受硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗的患者与126名接受沙利度胺和地塞米松治疗的患者进行对比。上述三项研究(MMY3003、IFM2005-01和MMY3010)若在移植情况下进行，则下表中所列不良反应仅限于诱导期。
表12：诱导期发生率≥10%的治疗中出现的药物不良反应的发生率

	合用硼替佐米			不合用硼替佐米
	(N=779)			(N=776)
MedDRA 系统器官分类	总计	毒性等级，n(%)		总计	毒性等级，n(%)
首选术语	n(%)	2	≥3	n(%)	2	≥3
出现不良反应的所有受试者	715 (92)			679 (88)
胃肠系统疾病
便秘	242 (31)	89 (11)	10 (1)	214 (28)	67 (9)	8 (1)
恶心	215 (28)	71 (9)	22 (3)	206 (27)	77 (10)	9 (1)
腹泻	133 (17)	29 (4)	23 (3)	110 (14)	26 (3)	6 (1)
呕吐	95 (12)	30 (4)	18 (2)	87 (11)	35 (5)	6 (1)
神经系统疾病
周围神经病变	147 (19)	53 (7)	20 (3)	54 (7)	11 (1)	4 (1)
感觉异常	101 (13)	24 (3)	11 (1)	80 (10)	15 (2)	2 (＜1)
外周感觉神经病	101 (13)	41 (5)	19 (2)	55 (7)	13 (2)	1 (＜1)
头痛	64 (8)	23 (3)	4 (1)	76 (10)	23 (3)	1 (＜1)
全身性疾病和给药部位各种反应
疲乏	158 (20)	50 (6)	21 (3)	161 (21)	68 (9)	21 (3)
发热	153 (20)	56 (7)	25 (3)	159 (20)	40 (5)	36 (5)
乏力	110 (14)	33 (4)	16 (2)	91 (12)	33 (4)	10 (1)
血液和淋巴系统疾病
血小板减少症	239 (31)	54 (7)	63 (8)	171 (22)	27 (3)	27 (3)
贫血	211 (27)	95 (12)	55 (7)	222 (29)	108 (14)	77 (10)
白细胞减少症	196 (25)	51 (7)	109 (14)	206 (27)	53 (7)	120 (15)
感染和侵染
带状疱疹	86 (11)	50 (6)	24 (3)	18 (2)	9 (1)	5 (1)
代谢及营养类疾病
高血糖症	122 (16)	46 (6)	26 (3)	138 (18)	46 (6)	31 (4)
低钠血症	100 (13)	2 (<1)	29 (4)	82 (11)	6 (1)	12 (2)
精神疾病障碍
失眠	96 (12)	32 (4)	6 (1)	82 (11)	30 (4)	6 (1)
注：以每组受试者人数作为分母计算每组的百分率。 以出现至少一种不良反应的受试者人数计算的发生率，而非事件数。 不良事件按照MedDRA第13.1版本进行报告。

中国患者的不良反应
   此项针对未经治疗的多发性骨髓瘤患者的研究入选了41例中国患者，其中20例被随机分入硼替佐米联合MP治疗组，21例被随机分入MP治疗组。下表列出了中国患者在治疗中出现的药物相关不良事件。
表13：中国患者在治疗中出现的与药物相关的不良事件

	MP组		硼替佐米合用MP组
MedDRA系统器官分类	中国患者 n=21	总体 n=337	中国患者 n=20	总体 n=340
治疗时出现不良事件的受试者总数n(%)	21(100)	326(97)	20(100)	338(99)
血液及淋巴系统疾病	18(86)	259(77)	20(100)	279(82)
心脏器官疾病	3(14)	48(14)	3(15)	59(17)
各种先天性、家族性遗传性疾病	0	0	0	1(＜1)
耳及迷路类疾病	0	18(5)	0	38(11)
内分泌系统疾病	0	2(1)	1(5)	10(3)
眼器官疾病	0	28(8)	1(5)	73(21)
胃肠系统疾病	9(43)	185(55)	18(90)	262(77)
全身性疾病及给药部位各种反应	8(38)	199(59)	16(80)	239(70)
肝胆系统疾病	2(10)	27(8)	5(25)	31(9)
免疫系统疾病	1(5)	6(2)	0	5(1)
感染及侵染类疾病	10(48)	182(54)	13(65)	234(69)
各类损伤、中毒及手术并发症	0	40(12)	0	40(12)
各类检查	2(10)	21(6)	1(5)	32(9)
代谢及营养类疾病	6(29)	124(37)	10(50)	159(47)
各种肌肉骨骼和结缔组织疾病	5(24)	151(45)	7(35)	172(51)
良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状)	0	4(1)	0	7(2)
各类神经系统疾病	4(19)	122(36)	13(65)	253(74)
精神病类	4(19)	76(23)	0	112(33)
肾脏及泌尿系统疾病	4(19)	62(18)	2(10)	54(16)
生殖系统及乳腺疾病	1(5)	15(4)	1(5)	21(6)
呼吸系统、胸及纵膈疾病	5(24)	123(36)	8(40)	133(39)
皮肤及皮下组织类疾病	1(5)	80(24)	8(40)	140(41)
各种手术及医疗操作	0	3(1)	0	7(2)
血管与淋巴管类疾病	1(5)	69(20)	6(30)	112(33)

复发的套细胞淋巴瘤患者的临床试验不良反应总结
   在一项Ⅱ期临床研究中(M34103-053)评价了155例复发的套细胞淋巴瘤患者接受硼替佐米的推荐剂量1.3mg/m²的安全性。硼替佐米在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性骨髓瘤患者中观察到的相似。在上述两类患者群中明显的区别为：多发性骨髓瘤患者报告出现的血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血、恶心、呕吐和发热高于套细胞淋巴瘤患者，而套细胞淋巴瘤患者报告出现的周围神经病变、皮疹和瘙痒高于多发性骨髓瘤患者。
未经治疗的套细胞淋巴瘤患者的临床试验总结
   表14描述了一项前瞻性随机研究的安全性数据，该研究中240例未经治疗的套细胞淋巴瘤患者接受硼替佐米静脉注射(1.3mg/m²)与利妥昔单抗(375mg/m²)、环磷酰胺(750mg/m²)、多柔比星(50mg/m²)和泼尼松(100mg/m²)(VcR-CAP)联合治疗。
   两组中≥3级出血事件的发生率相似(VcR-CAP组4例，R-CHOP组3例)。VcR-CAP组的所有≥3级出血事件均消退且无后遗症。
   VcR-CAP组中有31%患者报告了感染，R-CHOP组中有23%患者报告了感染。两组均报告了呼吸道和肺部感染事件，主要的首选术语为感染性肺炎(VcR-CAP组为8%，R-CHOP组为5%)。
   VcR-CAP组和R-CHOP组带状疱疹再激活的发生率分别为4.6%和0.8%。研究方案修订版中规定必须使用预防性抗病毒治疗。
表14：比较VcR-CAP和R-CHOP的套细胞淋巴瘤研究(研究LYM-3002，N=482)中最常报告(≥5%)的3级和≥4级不良反应

	VcR-CAP n=240			R-CHOP n=242
系统器官分类 首选术语	总计 n(%)	3级毒性 n(%)	≥4级毒性 n(%)	总计 n(%)	3级毒性 n(%)	≥4级毒性 n(%)
血液及淋巴系统疾病
中性粒细胞减少症	209 (87)	32 (13)	168 (70)	172 (71)	31 (13)	125 (52)
白细胞减少症	116 (48)	34 (14)	69 (29)	87 (36)	39 (16)	27 (11)
贫血	106 (44)	27 (11)	4 (2)	71 (29)	23 (10)	4 (2)
血小板减少症	172 (72)	59 (25)	76 (32)	42 (17)	9 (4)	3 (1)
发热性中性粒细胞减少症	41 (17)	24 (10)	12 (5)	33 (14)	17 (7)	15 (6)
淋巴细胞减少症	68 (28)	25 (10)	36 (15)	28 (12)	15 (6)	2 (1)
各类神经系统疾病
外周感觉神经病	53 (22)	11 (5)	1 (＜1)	45 (19)	6 (3)	0
周围神经病变	18 (8)	4 (2)	0	18 (7)	2 (1)	0
感觉减退	14 (6)	3 (1)	0	13 (5)	0	0
感觉错乱	14 (6)	2 (1)	0	11 (5)	0	0
神经痛	25 (10)	9 (4)	0	1 (＜1)	0	0
全身性疾病及给药部位各种反应
疲乏	43 (18)	11 (5)	1 (＜1)	38 (16)	5 (2)	0
发热	48 (20)	7 (3)	0	23 (10)	5 (2)	0
乏力	29 (12)	4 (2)	1 (＜1)	18 (7)	1 (＜1)	0
外周水肿	16 (7)	1 (＜1)	0	13 (5)	0	0
胃肠系统疾病
恶心	54 (23)	1 (＜1)	0	28 (12)	0	0
便秘	42 (18)	1 (＜1)	0	22 (9)	2 (1)	0
口腔黏膜炎	20 (8)	2 (1)	0	19 (8)	0	1 (＜1)
腹泻	59 (25)	11 (5)	0	11 (5)	3 (1)	1 (＜1)
呕吐	24 (10)	1 (＜1)	0	8 (3)	0	0
腹胀	13 (5)	0	0	4 (2)	0	0
感染及侵染类疾病
感染性肺炎	20 (8)	8 (3)	5 (2)	11 (5)	5 (2)	3 (1)
皮肤及皮下组织类疾病
脱发	31 (13)	1 (＜1)	1 (＜1)	33 (14)	4 (2)	0
代谢及营养类疾病
高血糖症	10 (4)	1 (＜1)	0	17 (7)	10 (4)	0
食欲下降	36 (15)	2 (1)	0	15 (6)	1 (＜1)	0
低钾血症	11 (5)	3 (1)	1 (＜1)	6 (2)	1 (＜1)	0
血管与淋巴管类疾病
高血压	15 (6)	1 (＜1)	0	3 (1)	0	0
精神病类
失眠	16 (7)	1 (＜1)	0	8 (3)	0	0
注：R-CHOP=利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松； VcR-CAP=万珂、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松。

上市后经验
   以上临床试验中未报告的，但有临床重要意义的药物不良反应列于表15。
   以下不良反应的发生率是基于硼替佐米上市后的全球用药经验。不良反应根据发生频率分为：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100，且＜1/10)；偶见(≥1/1000，且＜1/100)；罕见(≥1/10000，且＜1/1000)；十分罕见(＜1/10000，包括个别病例)。
   如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。
表15:上市后不良反应报告

血液及淋巴系统疾病
罕见	弥漫性血管内凝血
十分罕见	血栓性微血管病
心脏器官疾病
罕见	完全性房室传导阻滞、心包填塞
耳及迷路类疾病
罕见	双侧耳聋
眼器官疾病
罕见	眼部疱疹、视神经病变、失明
罕见	睑板腺囊肿/眼睑炎
胃肠系统疾病
罕见	缺血性结肠炎、急性胰腺炎
偶见	肠梗阻
感染及侵染
罕见	疱疹性脑膜脑炎、脓毒性休克
十分罕见	进行性多灶性脑白质病*
免疫系统疾病
罕见	血管性水肿
十分罕见	速发过敏反应
神经系统疾病
罕见	脑病、自主神经病变、可逆性后部脑病综合征
呼吸系统，胸及纵膈疾病
罕见	急性弥漫性浸润性肺部疾病、肺性高血压
皮肤及皮下组织类疾病
十分罕见	史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解
罕见	急性发热性中性白细胞增多性皮肤病(Sweet's syndrome)
*极罕见病例，报告患者在接受硼替佐米治疗期间，感染John Cunningham(JC)病毒，导致进行性多灶性脑白质病和死亡，其因果关系尚不明确。

对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。

应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细胞计数(CBC)。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。
硼替佐米曾有因不慎的鞘内注射而致死亡的病例报告。因此，本品仅用于静脉注射，严禁鞘内注射。
总体上，硼替佐米单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。
·周围神经病变
使用硼替佐米治疗可能会导致周围神经病变(PN)，主要影响感觉神经，但是也有伴或不伴外周感觉神经病的重度运动神经病的报告。
曾出现周围神经病变症状(脚或手有麻木、疼痛或灼烧感)或周围神经病变体征的患者在使用硼替佐米治疗期间神经病变的症状(包括≥3级)可能加重。建议监测此类患者神经病变的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感、神经性疼痛或乏力。在一项对比硼替佐米静脉注射与皮下注射的Ⅲ期试验中，皮下给药组2级及2级以上的周围神经病变事件的发生率为24%，静脉给药组为41%(p=0.0124)。皮下组3级及3级以上的周围神经病变的发生率为6%，而静注组为16%(p=0.0264)(表8)。因此在静脉注射与皮下注射两组治疗反应率相当的基础上，从皮下给药开始治疗可使已有周围神经病变或周围神经病变高危患者获益。
如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，可能需要调整本品的剂量、治疗方案或调整为皮下给药途径。在一项硼替佐米对地塞米松单药治疗多发性骨髓瘤的Ⅲ期试验中，随着剂量的调整，有51%的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项多发性骨髓瘤的Ⅱ期试验中，因2级神经病变而退出或有3级及以上周围神经病变的患者中有73%报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长期转归进行过研究。
·低血压
在单药治疗多发性骨髓瘤的Ⅱ期和Ⅲ期试验中，低血压(直立性或体位性及未特殊说明的低血压)的发生率为11%至12%。此现象在整个治疗过程中均能观察到。对于有晕厥的病史、正在服用能导致低血压的药物或者脱水的患者，建议慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。
·心脏疾病
有发生急性充血性心衰或恶化，和/或发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的Ⅲ期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率为15%，地塞米松组为13%。两组心力衰竭(急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿)的发生率相似，分别为5%和4%。有发生QT间期延长的个别案例，但并未确立因果关系。
·肝脏的不良事件
对于那些同时使用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝功能衰竭的报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用本品，上述改变可能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。
·肺部疾病
曾有患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如非感染性肺炎、间质性肺炎、肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者，应迅速诊断并及时救治。
在一项临床试验中，2例复发的急性髓白血病患者在接受大剂量(每天2g/m²)的阿糖胞苷持续输注合并柔红霉素和硼替佐米治疗的初期发生了ARDS而死亡。
有报告不伴有左心衰或严重肺疾病的患者出现与硼替佐米相关的肺动脉高压。出现新的心肺疾病或加重，应迅速进行全面诊断评价。
·可逆性后部脑病综合征(PRES)
硼替佐米治疗的患者曾报告出现PRES。PRES是一种罕见的、可逆的神经障碍，可表现为癫痫发作、高血压、头痛、昏睡、意识模糊、失明以及其他视觉和神经障碍。脑成像，最好是MRI(磁共振成像)可用于证实该诊断。出现PRES的患者应停用本品。曾有PRES史的患者重新开始硼替佐米治疗的安全性尚不清楚。
·实验室检查
在使用本品治疗期间应密切监测全血细胞计数。
·血小板减少症/中性粒细胞减少症
硼替佐米可引起血小板减少症和中性粒细胞减少症，通常在每个疗程的第11天血小板降到最低值，在下一个疗程开始时恢复到基线水平。血小板计数降低和恢复这种周期性模式在对多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的研究中保持一致，并且在任一给药方案中未观察到累积血小板减少症和中性粒细胞减少症的现象。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数＜25000/μL，应停止治疗。已有与硼替佐米相关的胃肠或脑内出血的报告，此类患者应考虑输血和支持疗法。在一项硼替佐米对比地塞米松的单药治疗多发性骨髓瘤的研究中，平均血小板计数最低值约为基线的40%。血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表16。地塞米松组和硼替佐米组重要的出血事件的发生率(≥3级)相似，分别为5%和4%。
表16：在一项硼替佐米对比地塞米松的Ⅲ期试验中血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系

治疗前血小板计数*	患者人数(N=331)**	血小板计数＜10000/μL的患者人数(%)	血小板计数10000/μL～25000/μL的患者人数(%)
≥75000/μL	309	8(3%)	36(12%)
≥50000/μL～＜75000/μL	14	2(14%)	11(79%)
≥10000/μL～＜50000/μL	7	1(14%)	5(71%)
*血小板计数为50000/μL是此试验的入组合格性要求 **1个患者的基线数据缺失

在既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者中进行了一项硼替佐米与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(VcR-CAP)联合治疗研究，结果显示VcR-CAP组≥4级血小板减少症不良事件的发生率为32%，而利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)组则为2%。VcR-CAP组和R-CHOP组≥3级出血不良事件的发生率分别为1.7%(4例患者)和1.2%(3例患者)。
两组中均无患者因出血事件而死亡。VcR-CAP组中无中枢神经系统(CNS)出血事件，而R-CHOP组中有1例CNS出血事件。VcR-CAP组和R-CHOP组中分别有23%和3%的患者进行了血小板输注。
VcR-CAP组和R-CHOP组≥4级中性粒细胞减少症的发生率分别为70%和52%，VcR-CAP组和R-CHOP组≥4级发热性中性粒细胞减少症的发生率分别为5%和6%。两组中分别有78%和61%的患者接受了集落刺激因子支持性治疗。
·胃肠道不良事件
使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐和/或腹泻，应告知患者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、轻度头痛或昏迷应咨询医生。
·肿瘤溶解综合征
因为本品是细胞毒性药物，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。在治疗前处于高肿瘤负荷的患者具有肿瘤溶解综合征的风险，应密切监测此类患者并采取适当的预防措施。
·肝功能损伤的患者
本品通过肝酶代谢，在中重度肝功能损伤患者体内的暴露会增加。此类患者在使用本品治疗时应降低起始剂量并应严密监测其毒性。
·对驾驶及操作机械能力的影响
本品会引起疲劳、头晕、昏晕或视力模糊。故出现上述症状的患者，不建议驾驶及操作机械。
·请置于儿童不易拿到处。

妊娠妇女用药
育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。
尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕，孕妇应被告知本品对胎儿可能存在的危害。
在使用本品治疗期间，建议患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。
哺乳期妇女用药
尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应，应建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间不要哺乳。

在多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤治疗方面，尚未确定本品在儿童患者中的安全性和疗效。

在复发的多发性骨髓瘤研究的669例患者中，245(37%)例患者的年龄≥65岁：硼替佐米组125(38%)例，地塞米松组120(36%)例。硼替佐米组≥65岁患者的至疾病进展中位时间和中位缓解持续时间长于地塞米松组(至疾病进展中位时间：5.5与4.3个月，中位缓解持续时间：8.0与4.9个月)。硼替佐米组年龄≥65岁可评价的患者中，40%(n=46)的患者出现了缓解(CR+PR)，而地塞米松组仅为18%(n=21)。硼替佐米组≤50岁、51-64岁和≥65岁的患者中3和4级不良事件的发生率分别为64%、78%和75%。
在接受硼替佐米治疗的患者中，≥65岁与年轻患者在安全性和疗效上没有总体差异；但不排除一些多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤老年患者对硼替佐米的敏感性更高。

体外和动物离体研究显示，硼替佐米是细胞色素P450(CYP)酶系1A2、2C9、2C19、2D6和3A4的弱抑制剂。由于CYP2D6对硼替佐米代谢的作用有限(7%)，故可以预期慢代谢表型CYP2D6不会影响硼替佐米的整体分布。
在一项药物相互作用的研究中，评价了酮康唑(CYP3A4强效抑制剂)对硼替佐米药代动力学的作用，12例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均增加了35%。因此，当硼替佐米与CYP3A4抑制剂(如酮康唑、利托那韦)合用时应对患者进行密切的监测。
在一项药物相互作用的研究中，评价了奥美拉唑(CYP2C19强效抑制剂)对硼替佐米的药代动力学的作用，17例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。
在一项药物相互作用试验中评价利福平(CYP3A4强诱导剂)对硼替佐米的药代动力学的作用，6名患者的数据显示硼替佐米AUC平均降低45%。因此，不推荐本品与CYP3A4强诱导剂合用，因为其有效性可能会降低。CYP3A4诱导剂如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和圣约翰草。在此项药物相互作用试验中还评价了CYP3A4弱诱导剂地塞米松的作用，7名患者的数据显示对硼替佐米的药代动力学没有显著影响。
在一项药物相互作用的研究中，评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用，21例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均增加了17%。认为此结果并无临床相关性。
在临床试验中，有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报告。在使用本品治疗时，应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平，并注意调节抗糖尿病药的剂量。
告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物(如胺碘酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类)及引起血压降低的药物。

猴子和犬的心血管安全性药理学研究显示，静脉注射的剂量(以mg/m²计约为临床推荐剂量2-3倍)与心率增加、收缩力降低、低血压和死亡有关。心脏收缩力降低和低血压可用正性肌力药或升压药治疗。给予犬致死剂量后，曾观察到QT间期轻微增加。猴给予3.0mg/m²及更高剂量(约为临床推荐剂量的2倍)，在用药后1小时出现低血压，进而在用药后12-14小时死亡。
有报告用药量高于推荐剂量2倍的患者出现相关的症状性低血压急性发作或血小板减少症，且可出现致死性转归。
尚无本品过量的特异性解救药。一旦发生过量，应监测患者的生命指征，并采取支持疗法以维持血压(如补液、升压药和/或正性肌力药)和体温。

至少接受过两种治疗后复发的或者难治的多发性骨髓瘤的临床研究
    为了评价本品的安全性和有效性，进行了一项至少曾接受过两种治疗且近期发现病情进展的202例患者参加的开放、单臂、多中心临床研究(M34100-025)。曾接受治疗的中位次数为6。表17对患者入组时的基本情况和疾病特征进行了总结。
    静脉给予本品，剂量为1.3mg/m²，每周注射2次，连续注射2周后停药10天(即21天为1个疗程)，最长8个疗程。研究中考虑到毒性，对剂量进行了调整。那些对本品的治疗显效的患者允许继续参加延续性试验。
表17：患者人群和疾病特征总结*

	病例数＝202
患者特征
年龄的中位数(范围)	59(34，84)
性别：男/女	60%/40%
人种：高加索人种/黑人/其他	81%/10%/8%
卡氏体力状况评分≤70	20%
血红蛋白＜100g/L	44%
血小板计数＜75×109/L	21%
疾病特征
骨髓瘤类型(%)：IgG/IgA/轻链	60%/24%/14%
β2-微球蛋白中位数(mg/L)	3.5
肌酐清除率中位数(ml/min)	73.9
异常细胞遗传学	35%
13号染色体缺失	15%
诊断为多发性骨髓瘤后持续时间的中位数(年)	4.0
曾接受的治疗
任何类固醇，如地塞米松、VAD	99%
任何烷化剂，如巯嘌呤、VBMCP	92%
任何蒽环霉素，如VAD、米托蒽醌	81%
任何沙利度胺的治疗	83%
接受至少上述两种治疗	98%
接受至少上述三种治疗	92%
接受上述所有四种治疗	66%
任何干细胞移植/其它高剂量治疗	64%
参加过试验或者其它类型治疗	44%
*基于有基本情况数据的患者人数。

    对本品单药治疗的疗效情况列于表18中。对本品的缓解率由独立审评委员会根据Bladé等人发表的标准确定。完全缓解要求骨髓中浆细胞小于5%，M-蛋白减少100%，免疫固定电泳检测为阴性(IF^-)。表18中同时列出了使用SWOG标准判定的缓解率。SWOG缓解要求血清M蛋白减少≥75%和/或尿M-蛋白减少≥90%。对188例患者进行疗效评价。9例患者因疾病不可测量不能进行疗效评价。5例患者因前期治疗次数过少而被排除疗效评价。
98%的患者接受了初始剂量1.3mg/m²静脉给药。其中28%的患者在整个试验中维持此剂量，有33%的患者在试验过程中降低了剂量。63%的患者在研究过程中至少保持了一种剂量。通常，确认完全缓解后，患者再继续接受2个疗程的本品治疗。给药疗程的平均值为6。
    中位起效时间为38天(范围30-127天)。
    所有患者生存时间的中位数为16个月(范围1-18个月)。
表18：疾病结果总结

疗效分析(本品单药治疗)N=188	N(%)	(95%CI)
总缓解率(Bladé)(CR+PR)	52(27.7%)	(21，35)
完全缓解(CR)1	5(2.7%)	(1，6)
部分缓解(PR)2	47(25%)	(19，32)
临床缓解(SWOG)3	33(17.6%)	(12，24)
Kaplan-Meier估计的缓解持续时间中位数(95%CI)	365天	(224，NE)
1 完全缓解：要求骨髓中浆细胞小于5%，M-蛋白减少100%，免疫固定电泳检测为阴性(IF-)。 2 部分缓解：要求最少6周两次测定，血清M蛋白减少≥50%和/或尿M-蛋白减少≥90%；钙和骨疾病稳定。 3 临床缓解(SWOG)：要求最少6周两次测定，血清M蛋白减少≥75%和/或尿M-蛋白减少≥90%；钙和骨疾病稳定。

    在此研究中，对本品的缓解率与曾接受治疗的次数和类型无关。骨髓中浆细胞大于50%或者有细胞遗传学异常的患者存在缓解率降低的可能性。试验中观察到本品对13号染色体异常的患者有效。
    对54例多发性骨髓瘤患者进行的量效关系研究(M34100-24)中，注射本品每次1.0mg/m²或1.3mg/m²，每周注射2次，连续2周，停药1周。两个剂量均观察到完全缓解，总缓解率(CR+PR)分别为30%(8/27)和38%(10/26)。
至少接受一种或以上治疗后复发的多发性骨髓瘤的随机、开放性临床研究
    在一项国际性、前瞻性、随机(1:1)、分层的开放性Ⅲ期临床试验[M34101-039(APEX)]中，比较了本品与大剂量的地塞米松对至疾病进展时间(TTP)的改善作用，本试验纳入了669例曾接受过1到3种治疗的进展性多发性骨髓瘤患者。对大剂量的地塞米松难治的患者和基线期时周围神经病变达2级及2级以上或血小板计数＜50000/μL的患者不能参加试验。共对627例患者进行了疗效评价。
    分层因素包括曾接受治疗的种类(1种与1种以上)、较先前治疗的至疾病进展的时间(最后一种治疗期间或治疗停止后6个月内疾病进展与最后一种治疗6个月后复发)和筛选的β₂-微球蛋白水平(≤2.5mg/L与＞2.5mg/L)。
    患者的基线值和基线期的疾病特征见表19。
表19：Ⅲ期试验中患者的基线值和基线期的疾病特征

患者特征	本品 N=333	地塞米松 N=336
年龄中位数(范围)	62.0 (33, 84)	61.0 (27, 86)
性别：男/女	56% / 44%	60% / 40%
种族：高加索人/黑人/其他	90% / 6% / 4%	88% / 7% / 5%
卡氏体力状况评分≤70	13%	17%
血红蛋白＜100g/L	32%	28%
血小板计数＜75×109/L	6%	4%
疾病特征
骨髓瘤类型(%)：IgG/IgA/轻链	60% / 23% / 12%	59% / 24% / 13%
β2-微球蛋白中位数(mg/L)	3.7	3.6
白蛋白中位数(g/L)	39.0	39.0
肌酐清除率≤30ml/min[n(%)]	17(5%)	11(3%)
诊断为多发性骨髓瘤后持续时间的中位数(年)	3.5	3.1
曾接受治疗的次数
中位数	2	2
一种治疗	40%	35%
一种以上治疗	60%	65%
所有患者	(N=333)	(N=336)
曾接受任何类固醇，如地塞米松、VAD	98%	99%
曾接受任何蒽环霉素，如VAD、米托蒽醌	77%	76%
曾接受任何烷化剂，如巯嘌呤、VBMCP	91%	92%
曾接受任何沙利度胺的治疗	48%	50%
曾接受长春花碱类	74%	72%
曾接受干细胞移植/其他高剂量疗法	67%	68%
曾接受试验的或其他种类的治疗	3%	2%

    本品组的患者在接受了8个疗程的(每疗程3周)治疗后接受了3个疗程的(每疗程5周)治疗。在3周治疗中，单独静脉给予本品1.3mg/m²，每周注射2次，连续注射2周(即在第1、4、8和11天注射)后停药10天(即从第12至第21天)。在5周治疗中，单独静脉给予本品1.3mg/m²，每周注射1次，连续注射4周(即在第1、8、15和22天注射)后停药13天(即从第23至第35天)。
    地塞米松组患者在接受了4个疗程的(每疗程5周)治疗后接受了5个疗程的(每疗程4周)治疗。在5周的治疗中，第1天至第4天、第9天至第12天和第17天至第20天口服地塞米松40mg/天，之后停药15天(即从第21至第35天)。在4周的治疗中，第1天至第4天口服地塞米松40mg/天，之后停药24天(即从第5至第28天)。将口服地塞米松出现疾病进展的患者纳入相关的其他试验中按照标准剂量和方法给予本品治疗。
    按计划对至疾病进展时间进行了中期分析之后，地塞米松组停止给药。不论病情如何，所有随机分入地塞米松组的患者都改为接受本品治疗。在试验停止时进行最终的统计分析。由于试验结束较早，所以生存患者(n=534)的随访中位数定为8.3个月。
    本品组全部8个疗程(每疗程3周)治疗期间，34%的患者接受了至少1个剂量的本品，在全部11个疗程中有13%的患者接受了至少1个剂量的本品。此试验中本品的给药次数的均值是22，范围是1至44。地塞米松4个疗程(每疗程5周)治疗期间，40%的患者接受了至少1个剂量的地塞米松，在全部9个疗程中有6%的患者接受了至少1个剂量的地塞米松。
    上述Ⅲ期临床试验的事件发生时间分析和缓解率见表20。应用欧洲骨髓移植协作组(EBMT)的标准来评价缓解和进展。完全缓解(CR)：要求骨髓中浆细胞小于5%，血清M蛋白减少100%，免疫固定电泳检测为阴性(IF^-)。部分缓解(PR)：要求最少每6周检测不少于两次，血清M蛋白减少≥50%和/或尿M-蛋白减少≥90%；钙正常和骨疾病稳定。接近完全缓解(nCR)定义为达到所有完全缓解的标准包括蛋白电泳结果M-蛋白减少100%，但在免疫固定电泳检测中仍可测到M-蛋白(IF⁺)。
表20：Ⅲ期随机临床试验的有效性分析

	所有患者		曾接受一种治疗		曾接受一种以上治疗
	本品	地塞米松	本品	地塞米松	本品	地塞米松
疗效终点	n=333	n=336	n=132	n=119	n=200	n=217
至疾病进展时间– 事件 n(%)	147(44)	196(58)	55(42)	64(54)	92(46)	132(61)
中位数a(95%CI)	6.2月 (4.9,6.9)	3.5月 (2.9,4.2)	7.0月 (6.2,8.8)	5.6月 (3.4,6.3)	4.9月 (4.2,6.3)	2.9月 (2.8,3.5)
风险比b (95%CI)	0.55 (0.44,0.69)		0.55 (0.38,0.81)		0.54 (0.41,0.72)
p值c	＜0.0001		0.0019		＜0.0001
总生存率 事件(死亡)n(%)	51(15)	84(25)	12(9)	24(20)	39(20)		60(28)
风险比b (95%CI)	0.57 (0.40,0.81)		0.39 (0.19,0.81)		0.65 (0.43,0.97)
p值c,d	＜0.05		＜0.05		＜0.05
缓解率 病例数e n = 627	n=315	n=312	n=128	n=110	n=187		n=202
CRf n(%)	20(6)	2(＜1)	8(6)	2(2)	12(6)		0(0)
PRf n(%)	101(32)	54(17)	49(38)	27(25)	52(28)		27(13)
nCRf,g n(%)	21(7)	3(＜1)	8(6)	2(2)	13(7)		1(＜1)
CR+PRf n(%)	121(38)	56(18)	57(45)	29(26)	64(34)		27(13)
p值h	＜0.0001		0.0035		＜0.0001
缓解持续时间的中位数n
CRf	9.9月	NEi	9.9月	NE	6.3月		NAj
nCRf	11.5月	9.2月	NE	NE	11.5月		9.2月
CR+PRf	8.0月	5.6月	8.1月	6.2月	7.8月		4.1月
a Kaplan-Meier评估。 b 风险比是通过COX比例－风险模型以治疗作为独立变量而得到的。风险比小于1说明本品有优势。 c p值由包括随机分层因素在内的分层log-rank检验得到。 d 不能得到精确的p值。 e  缓解评价的病例数，包括在基线期疾病可评价且接受过至少一次本试验治疗的患者。 f EBMT标准；nCR符合所有EBMT的CR标准，但IF检测阳性。在EBMT标准中，nCR包括在PR内。 g 在2例患者中，IF结果未知。 h 缓解率(CR+PR)的p值是由分层因素校正后的Cochran-Mantel-Haenszel卡方检验得到的。 i 未评估。 j  不适用，此分类中无患者。

未经治疗的多发性骨髓瘤的随机、开放性临床研究
    在682名患者中进行的一项国际多中心、前瞻性、随机(1:1)的开放性Ⅲ期临床试验[MMY-3002(VISTA)]中，研究与MP联合疗法相比，本品(1.3mg/m²)合用MP联合疗法是否可以改善未经治疗的多发性骨髓瘤患者的至疾病进展时间(TTP)。最长的治疗为9个疗程(约54周)，若出现疾病进展或无法耐受的毒性即可提早终止治疗。患者的基线值和基线期的疾病特征见表21。
表21：VISTA试验中患者的基线值和基线期的疾病特征

患者特点	本品合用MP组 N=344	MP组 N=338
年龄中位数(范围)	71.0 (57, 90)	71.0 (48, 91)
性别：男/女	51% / 49%	49% / 51%
种族：高加索人/亚洲人/黑人/其他	88% / 10% / 1% / 1%	87% / 11% / 2% / 0%
卡氏体力状况评分≤70	35%	33%
血红蛋白＜100g/L	37%	36%
血小板计数＜75×109/L	＜1%	1%
疾病特点
骨髓瘤类型(%)：IgG/IgA/轻链	64% / 24% / 8%	62% / 26% / 8%
β2-微球蛋白中位数(mg/L)	4.2	4.3
白蛋白中位数(g/L)	33.0	33.0
肌酐清除率≤30ml/min[n(%)]	20(6%)	16(5%)

    预先设定中期分析，中位随访16.3个月，主要研究终点——至疾病进展时间已经达到，MP组患者交叉到本品合用MP组接受治疗。在中位随访60.1个月时对生存数据进行最终更新。尽管在后续治疗中使用了以本品为基础的化疗方案，本品合用MP组中仍然观察到了有统计学意义的生存获益(HR=0.695；p=0.00043)。MP组的中位生存期预估为43.1个月，本品合用MP组的中位生存期预估为56.4个月，疗效结果见表22。
表22：VISTA试验的有效性分析总结

疗效终点	本品合用MP组 n=344	MP组 n=338
至疾病进展时间 事件n(%)	101(29)	152(45)
中位数a(95%CI)	20.7月 (17.6,24.7)	15.0月 (14.1,17.9)
风险比b (95%CI)	0.54 (0.42,0.70)
p值c	0.000002
无进展生存期 事件n(%)	135(39)	190(56)
中位数a(95%CI)	18.3月 (16.6,21.7)	14.0月 (11.1,15.0)
风险比b (95%CI)	0.61 (0.49,0.76)
p值c	0.00001
总生存率h 事件(死亡)n(%)	176(51.2)	211(62.4)
中位数a(95%CI)	56.4月 (52.8,60.9)	43.1月 (35.3,48.3)
风险比b (95%CI)	0.695 (0.567,0.852)
p值c	0.00043
缓解率 病例数e n=668	n=337	n=331
CRf n(%)	102(30)	12(4)
PRf n(%)	136(40)	103(31)
nCR n(%)	5(1)	0
CR+PRf n(%)	238(71)	115(35)
p值d	＜10-10
血清M蛋白下降 病例数g n=667	n=336	n=331
＞=90% n(%)	151(45)	34(10)
CR和PR病例中出现首次缓解的时间
中位数	1.4月	4.2月
缓解持续时间的中位数a
CRf	24.0月	12.8月
CR+PRf	19.9月	13.1月
至下次治疗时间 事件n(%)	224(65.1)	260(76.9)
中位数a(95%CI)	27.0月 (24.7,31.1)	19.2月 (17.0,21.0)
风险比b (95%CI)	0.557 (0.462,0.671)
p值c	(＜0.000001)
注：所有的结果基于16.3个月的中位随访分析，除了用于整体生存期的分析是基于中位随访了60.1个月。 a Kaplan-Meier评估。 b 风险比是基于对分层因素(β2-微球蛋白、白蛋白和地区)校正后的COX比例－风险模型而得到的。风险比小于1说明本品合用MP组有优势。 c p值是基于对分层因素(β2-微球蛋白、白蛋白和地区)校正后的分层log-rank检验得到。 d 缓解率(CR+PR)的p值是由分层因素校正后的Cochran-Mantel-Haenszel卡方检验得到。 e 缓解病例，包括在基线期具有可评价病灶的患者。 f EBMT标准。 g 所有患分泌性疾病的随机患者。 h依据60.1个月的中位随访期对生存率进行更新。 NE:未评估

中国患者中的有效性数据总结
    上述未经治疗的多发性骨髓瘤研究入选41例中国患者，其中20例被随机分入本品联合MP治疗组，21例被随机分入MP治疗组。表23列出了中国患者亚组的有效性分析结果。
表23：VISTA试验中中国患者亚组的有效性分析结果

疗效终点	MP组 n=21	本品合用MP组 n=20
至疾病进展时间 事件n(%)	14(67)	9(45)
中位数(95%CI)	11.1月 (8.4,15.7)	14.8月 (7.2,NE)
风险比 (95%CI)	0.468 (0.183；1.199)
p值	0.10676
无进展生存期 事件n(%)	19(90)	12(60)
中位数(95%CI)	9.7月 (7.3,12.6)	9.6月 (6.2,NE)
风险比 (95%CI)	0.604 (0.279；1.309)
p值	0.1975
总生存率 事件n(%)	9(43)	4(20)
风险比 (95%CI)	0.385 (0.117；1.259)
p值	0.10135
缓解率
CR n(%)	0(0)	8(40)
PR n %)	5(24)	5(25)
CR+PR n(%)	5(24)	13(65)
优势比	6.1(1.4，27.2)
p值	0.01112
NE：未评估 注：表中所有的结果基于16.3个月的中位随访分析。

复发的套细胞淋巴瘤的Ⅱ期单臂临床研究
    在一项开放性、单臂、多中心试验中[M34103-053(PINNACLE)]评价了本品用于治疗复发的或难治的套细胞淋巴瘤患者的安全性和有效性，本试验纳入的155例患者都曾至少接受过一次治疗且疾病进展。患者的年龄中位数为65岁(42-89岁)，其中81%为男性，92%为白人。75%的患者有一处或多处结外病灶，77%的患者属于套细胞淋巴瘤Ⅳ期。91%的患者采用的既往治疗是一种蒽环类抗生素或米托蒽醌、环磷酰胺和利妥昔单抗。37%的患者对既往治疗的最后一线治疗耐药。本品的推荐剂量是1.3mg/m²，每周2次，连续2周(在第1、4、8和11天给药，之后休息10天)。所有接受本品治疗的患者的中位治疗周期数是4(范围：1-17)，对本品显效的患者的周期中位数是8。试验中本品治疗后的缓解率见表24。【依照国际研讨会缓解标准(International Workshop Response Criteria, IWRC)并基于CT扫描的独立影像学评价确定的本品治疗后的缓解率。】
    对生存患者的随访中位数超过13个月，生存中位数尚未得到，1年生存率的Kaplan Meier评估是69%，出现缓解的患者中1-年生存率的Kaplan Meier评估是94%，达到CR或CRu的患者中1-年生存率的Kaplan Meier评估是100%。
表24：套细胞淋巴瘤的Ⅱ期试验有效性结果总结

a疗效分析(N=141)	N(%)	95%CI
总缓解率(IWRC)(CR+CRu+PR)	47(33)	(26,42)
完全缓解率(CR+CRu)	11(8)	(4,14)
CR	9(6)	(3,12)
CRu	2(1)	(0,5)
部分缓解(PR)	36(26)	(19,34)
事件发生时间分析	中位数	95%CI
Kaplan-Meier评估的缓解持续时间
CR+CRu+PR(N=47)	9.2月	(4.9,13.5)
CR+CRu(N=11)	13.5月	(13.5,NE)
Kaplan-Meier评估的至病情进展时间(N=155)	6.2月	(4.0,6.9)
**Kaplan-Meier评估的停药间期CR+CRu(N=11)	13.8月	(13.4,NE)
至下次治疗的时间中位数
CR+CRu+PR(N=47)	12.7月	(9.33,NE)
CR+CRu(N=11)	19.4月	(17.8,NE)
a 依据国际研讨会缓解标准(IWRC)。用于疗效分析的患者是在筛选时具有可测量病灶，且至少进行过1次基线后肿瘤评价(包括可测量或可评价病变)的患者(N=141)。 CRu=未经确认的完全缓解 NE=不可评估 ** 附加分析

未经治疗的套细胞淋巴瘤临床研究
    在487例既往未经治疗的套细胞淋巴瘤(Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期)成人患者中进行了一项随机、开放性、3期研究(LYM-3002)，以确定本品、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松联合用药(VcR-CAP)与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松联合用药(R-CHOP)相比是否能改善无进展生存期(PFS)。本临床研究采用独立的病理学确证方法和独立的影像学缓解评估方法。
    VcR-CAP组患者在第1、4、8和11天静脉注射本品(1.3mg/m²)，第12-21天停药；患者在21天治疗周期的第1天接受利妥昔单抗(375mg/m²)、环磷酰胺(750mg/m²)和多柔比星(50mg/m²)，并于第1-5天接受泼尼松(100mg/m²)。在第6周期首次记录缓解的患者再接受2个周期的治疗。
    患者中位年龄为66岁，74%为男性，66%为白人，32%是亚裔。69%的患者骨髓穿刺和/或骨髓活检结果为MCL阳性，54%的患者国际预后指数(IPI)评分为3(中高危)及以上，76%的患者疾病分期为Ⅳ期。R-CHOP组和VcR-CAP组的中位治疗周期数为6，两治疗组中分别有17%和14%的患者接受了额外2个周期的治疗。R-CHOP组(83%)和VcR-CAP组(84%)中的大部分患者接受了≥6个周期的治疗。
    主要疗效终点为由独立审查委员会(IRC)评估的无进展生存期。次要终点包括至疾病进展时间(TTP)、至下一次抗淋巴瘤治疗时间(TNT)、无治疗间隔期(TFI)、总缓解率(ORR)和完全缓解率(CR/CRu)、总生存期(OS)和缓解持续时间。疗效评估时所用的缓解标准是基于非霍奇金淋巴瘤疗效标准规范化国际研讨会(IWRC)的规定而制定⁶。
    在PFS、TTP、TNT、TFI、总体完全缓解率和总生存期方面，VcR-CAP治疗组均有统计学显著获益。在中位随访时间为40个月时，VcR-CAP组的主要终点PFS的中位值(24.7个月)与R-CHOP组的中位值(14.4个月)相比延长了59%(风险比[HR]=0.63；p＜0.001)。VcR-CAP组的中位完全缓解持续时间(42.1个月)是R-CHOP组(18个月)的2倍以上，且中位总体缓解持续时间比R-CHOP组长21.4个月。在中位随访时间为40个月时，中位OS值(R-CHOP组为56.3个月，VcR-CAP组未达到)对VcR-CAP组有利(估计HR=0.80；p=0.173)。总生存期延长方面也呈现出对VcR-CAP组有利的趋势；R-CHOP组和VcR-CAP组的4年生存率估计值分别为53.9%和64.4%。表25中列出了中位随访时间为40个月时除OS以外的疗效结果。
    在中位随访时间达到82个月后，进行最终OS分析。VcR-CAP组的中位OS为90.7个月，比R-CHOP组(55.7个月)的中位OS多出约三年(HR=0.66；p=0.001)。
    疗效结果总结于表25
表25：套细胞淋巴瘤初治患者3期研究(LYM-3002)的疗效结果总结

疗效终点	VcR-CAP	R-CHOP
n：ITT患者	243	244
无进展生存期(IRC)a
事件n(%)	133(54.7)	165(67.6)	HRd(95%CI)=0.63(0.50;0.79) p值e＜0.001
中位值c(95%CI)(月)	24.7(19.8;31.8)	14.4(12;16.9)
无进展生存期(研究者)b
事件n(%)	128(52.7)	179(73.4)	HRd(95%CI)=0.51(0.41;0.65) p值e＜0.001
中位值c(95%CI)(月)	30.7(25.1;37.3)	16.1(14.0;18.4)
至疾病进展时间a
事件n(%)	114(46.9)	148(60.7)	HRd(95%CI)=0.58(0.45;0.74) p值e＜0.001
中位值c(95%CI)(月)	30.5(22.9;40.9)	16.1(13.7;18.1)
至下次抗淋巴瘤治疗时间
事件n(%)	94(38.7)	145(59.4)	HRd(95%CI)=0.50(0.38;0.65) p值e＜0.001
中位值c(95%CI)(月)	44.5(38.8;NE)	24.8(22.1;27.5)
无治疗间隔期
n：所有治疗患者	240	242
事件n(%)	93(38.8)	145(59.9)	HRd(95%CI)=0.50(0.38;0.65) p值e＜0.001
中位值c(95%CI)(月)	40.6(33.6;NE)	20.5(17.8;22.8)
中位随访时间82个月时的总生存期
n：ITT患者	243	244
事件n(%)	103(42.4)	138(56.6)	HRd(95%CI)=0.66(0.51;0.85) p值e=0.001
中位值c(95%CI)(月)	90.7(71.4;NE)	55.7(47.2;68.9)
缓解率
n：缓解可评价患者	229	228
总体完全缓解(CR+CRu)hn(%)	122(53.3)	95(41.7)	ORf(95%CI)=1.688(1.148;2.481) p值g=0.007
总体影像学缓解(CR+CRu+PR)in(%)	211(92.1)	204(89.5)	ORf(95%CI)=1.428(0.749;2.722) p值g=0.275
缓解持续时间
完全缓解持续时间(CR+CRu)j
n=缓解可评价患者	122	95
中位值c(95%CI)(月)	42.1(30.7;49.1)	18.0(14.0;23.4)
缓解持续时间(CR+CRu+PR)k
n：缓解可评价患者	211	204
中位值c(95%CI)(月)	36.5(26.7;46.7)	15.1(12.5;17.0)
注：除总生存期分析结果外，上表所有结果均基于在中位随访时间为40个月时进行开展的分析。
a.基于IRC评估(仅使用放射学数据)。 b.基于研究者评估。 c.基于Kaplan-Meier乘积极限估算值。 d.采用按IPI风险和疾病分期分层的Cox模型计算风险比估计值。风险比小于1表示对VcR-CAP治疗有利。 e.基于按IPI风险和疾病分期分层的Log-ranktest。 f.分层表中使用常见比值比的Mantel-Haenszel估算值，估算时以IPI和疾病分期作为分层因素。比值比(OR)＞1表示对VcR-CAP治疗有利。 g.p值来自CochranMantel-Haenszel卡方检验，检验时以IPI和疾病分期作为分层因素。 h.包括所有IRC判定的CR+CRu(含骨髓和LDH)。 i.包括所有IRC判定的放射学CR+CRu+PR(无论是否通过骨髓或LDH证实)。 j.计算方法为从首次完全缓解(IRC判定的CR+CRu，含骨髓和LDH)到PD或因PD死亡之间的时间。 k.计算方法为从首次缓解(包括所有IRC判定的放射学CR+CRu+PR)到PD或因PD死亡之间的时间。 IRC=独立评审委员会；IPI=国际预后指数；LDH=乳酸脱氢酶；CR=完全缓解；CRu=未经证实的完全缓解；PR=部分缓解；CI=置信区间；HR=风险比；OR=比值比；ITT=意向治疗；PD=疾病进展

药理作用
    硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解被泛素化的蛋白质。泛素-蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内稳态。蛋白水解会影响细胞内多级信号级联反应，这种对正常稳态机制的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可阻止这种靶向蛋白水解。体外试验显示硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延缓包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。
    体外试验、离体试验及动物模型数据表明，硼替佐米能够促进成骨细胞分化和增加其活性，且抑制破骨细胞的功能。上述作用可以在使用本品治疗的罹患晚期溶骨性病变的多发性骨髓瘤患者中观察到。
    每周两次给予1mg/m²和1.3mg/m²剂量的硼替佐米后(每剂量水平n=12)，对于全血中20S蛋白酶体活性的最大抑制(相对于基线)出现在给药后5分钟。1mg/m²和1.3mg/m²剂量对20S蛋白酶体有着大体相同的最大抑制。1mg/m²和1.3mg/m²给药剂量的最大抑制范围分别是70%到84%和73%到83%。
毒理研究
    采用类似于患者推荐给药剂量和给药频率进行动物试验(即2周内每周2次给药，随后休息一周)，观察到的毒性包括重度贫血和血小板减少症以及胃肠道、神经和淋巴组织样系统毒性。动物试验中硼替佐米的神经毒性包括轴突肿胀和周围神经、脊髓神经根以及脊髓束的退行性变化。此外，大脑、眼睛和心脏中出现了多灶性出血和坏死。
    心血管毒性：
    猴给予约2倍于临床推荐剂量的硼替佐米可造成心率升高，随后伴以严重的进行性低血压、心率过缓并在给药后12到14小时死亡。大于等于1.2mg/m²的剂量可诱导各心脏参数出现与剂量成正比的变化。研究显示硼替佐米可分布于体内大部分组织中，其中包括了心肌。在猴重复给药毒性试验观察到了心肌出血、炎症和坏死。
    遗传毒性：
    中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验显示硼替佐米具有诱裂变活性(染色体结构畸变)。Ames试验和小鼠体内微核试验结果未显示硼替佐米有遗传毒性。
    生殖毒性：
    尚未对生育影响进行研究，但在系统毒性试验中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理试验显示，剂量≥0.3mg/m²(临床推荐剂量的1/4)时硼替佐米可使卵巢发生退化，剂量为1.2mg/m²时可观察到卵巢有退化性改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。
    临床前毒理学研究显示，在器官发育期给大鼠0.075mg/kg(0.5mg/m²)和家兔0.05mg/kg(0.6mg/m²)注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m²的一半(按体表面积计算)。
    在器官发育期给怀孕的家兔注射0.05mg/kg(0.6mg/m²)，表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m²的一半(按体表面积计算)。
    致癌性：
    尚未进行硼替佐米的致癌性研究。

对11例多发性骨髓瘤患者静脉给予硼替佐米1.0mg/m²和1.3mg/m²后，首剂量(第1天)的最大血药浓度均值分别是57和112ng/mL。在随后的给药过程中，硼替佐米的最大血药浓度均值的范围是67至106ng/mL(1.0mg/m²剂量组)和89至120ng/mL(1.3mg/m²剂量组)。多次给药后的硼替佐米的平均消除半衰期是40-193小时。与随后剂量相比，硼替佐米首次给药后的清除更快。1.0mg/m²和1.3mg/m²组首次给药后的总体清除率均值分别为102和112L/h，而1.0mg/m²和1.3mg/m²组随后剂量的总体清除率均值在15-32L/h之间。
在Ⅲ期试验的PK/PD研究中，多发性骨髓瘤患者在接受一次1.3mg/m²剂量的静脉给药或皮下给药(静注组n=14，皮下给药组n=17)后，两组多次给药后的全身暴露总量(AUC_last)相当。皮下给药后的最大血药浓度(20.4ng/mL)低于静注(223ng/mL)给药。AUC_last几何均值之比为0.99，90%置信区间为80.18%-122.80%。
分布
多发性骨髓瘤患者单次给药或多次给药1.0mg/m²或1.3mg/m²硼替佐米后，患者体内的分布容积均值的范围是489-1884L/m²，这说明硼替佐米可广泛分布于外周组织。浓度为100-1000ng/mL时，硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为83%。
代谢
利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸(cDNA)表达的细胞色素P450同工酶进行的体外研究显示，硼替佐米主要通过细胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代谢，少量经2D6和2C9代谢。主要代谢途径是去硼酸化，形成2个去硼酸化代谢物，再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性。8名患者静脉给药后10分钟和30分钟的血浆数据显示，血浆中代谢产物的浓度比原型药物低。
消除
尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。
年龄、性别和人种
104名儿童患者(2-16岁)每周2次静脉推注1.3mg/m²硼替佐米后数据也用于分析硼替佐米药代动力学特征。群体药代动力学分析显示，硼替佐米清除率随着体表面积增加而增加。清除率几何平均值(%CV)为7.79(25%)L/hr/m²，稳态分布体积为834(39%)L/m²，消除半衰期为100(44%)小时。经过体表面积校正后，其他人口统计数据，如年龄、体重和性别，对硼替佐米清除率不产生具有临床意义的影响。观察到儿童患者经体表面积校正后的硼替佐米清除率与成人相似。
尚未评价性别和人种对硼替佐米药动学的影响。
肝功能损伤的患者
评价了60例癌症伴肝功能损伤患者对硼替佐米药代动力学的影响，试验中硼替佐米剂量范围从0.5到1.3mg/m²。与肝功能正常的患者相比，轻度肝功能损伤不会改变硼替佐米剂量归一化后的AUC。但在中度或重度肝功能损伤患者中硼替佐米剂量归一化后的AUC均值会增加约60%。建议中度或重度肝功能损伤的患者使用本品时降低起始剂量，同时应进行严密的监测。
肾功能损伤的患者
在一项药代动力学研究中，不同程度的肾功能损伤患者按肌酐清除率(CrCL)分组：正常(CrCL≥60mL/分钟/1.73m²，n=12)，轻度(CrCL=40～59mL/分钟/1.73m²，n=10)，中度(CrCL=20～39mL/分钟/1.73m²，n=9)和重度(CrCL＜20mL/分钟/1.73m²，n=3)。本研究包括需透析且在透析结束后再给予硼替佐米的患者8例。硼替佐米静脉给药的剂量为0.7～1.3mg/m²，每周2次。硼替佐米的暴露量(剂量归一化的AUC和最大血药浓度)在以上各组相当。

避光，不超过30℃保存。

玻璃药瓶包装；1瓶/盒。

36个月

JX20160089

1.0mg：H20171070

1.0mg：国药准字J20180010

【药品上市许可持有人】
名称：Janssen-Cilag International N.V.
注册地址：Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgium
【生产企业】
企业名称：BSP Pharmaceuticals S.p.A.
生产地址：Via Appia Km 65, 561, 04013 Latina, Italy
【分装企业】
企业名称：西安杨森制药有限公司
生产地址：陕西省西安市高新区草堂科技产业基地草堂四路19号
邮政编码：710304
电话号码：400 888 9988
传真号码：(029)82576616
网址：http://www.xian-janssen.com.cn

使用介绍
    本品不含抗菌性防腐剂。配制后的溶液应在25℃下保存，配后8小时内使用。配制后的溶液放在原容器或注射器内不得超过8小时，且不应在室内光线下暴露8小时以上。
    未拆封的本品应在30℃以下保存，勿拆原避光包装。
操作注意事项
    本品为抗肿瘤药物，所以处理和制备时应谨慎，应采取适当的无菌操作。推荐配制时戴手套且穿防护服以避免皮肤接触。临床试验中，有5%的患者报告出现局部皮肤刺激，但未发生组织损伤。
    硼替佐米曾有因不慎的鞘内注射而致死亡的病例报告。因此，本品仅用于静脉注射，严禁鞘内注射。
静脉注射液的配制
    按照下表，使用0.9%氯化钠溶液溶解本品。配制后的溶液应为澄清、透明。在溶液和容器允许的情况下，此类药品使用前均需目视观察溶液颜色和微粒物。若观察到溶液颜色变化或出现颗粒物，不应使用本品。

	静脉注射
	1mg本品	3.5mg本品
溶解本品(每瓶)的溶液(0.9%氯化钠溶液)体积	1.0ml	3.5ml
配制后最终浓度(mg/ml)	1.0mg/ml	1.0mg/ml