癸酸氟哌啶醇注射液

核准日期：2007年3月7日
修改日期：2012年9月17日
修改日期：2016年11月14日

与安慰剂相比，老年痴呆相关精神病性障碍患者使用抗精神病药物增加死亡风险。大多数患者死于心血管疾病(如心功能衰竭，猝死)或者感染性疾病(如肺炎)。哈力多不推荐用于痴呆相关精神病性障碍患者的治疗。

化学名称：4-(4-氯苯基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-4-哌啶癸酸酯
化学结构式：

分子式：C₃₁H₄₁ClFNO₃
分子量：530.1
辅料：苯甲醇 麻油

本品为淡黄色的澄明油状液体。

用于精神病的维持治疗。

1ml：50mg(按氟哌啶醇C₂₁H₂₃ClFNO₂计)

哈力多用于深部肌肉注射。剂量的个体调整可根据口服氟哌啶醇的日剂量(毫克数)换算。对轻到中度精神病性状态，常用剂量为每4周50～100毫克及150～200毫克。对重度病例，通常需要更高剂量(250～300毫克)。个别病人需要剂量在300毫克以上时，可以加量。哈力多禁用于静脉注射。注：哈力多可轻易取代精神抑制剂的鸡尾酒疗法。

本品治疗后的不良反应就是氟哌啶醇的不良反应。由于已经积累了大量的氟哌啶醇的治疗经验，癸酸氟哌啶醇注射液的不良反应和所报道的氟哌啶醇的不良反应一样。与所有的注射药物一样，癸酸氟哌啶醇注射液也有局部组织的不良反应。
心血管系统
已有氟哌啶醇引起心动过速，低血压，高血压的报道。除了引起尖端扭转型室性心动过速多样性结构变化相应的心电图改变的报道外，也有引起QT间期延长和/或室性心律失常的报道。尤其是在高剂量治疗的患者和易感人群中的发生率更高(见注意事项)。
曾有氟哌啶醇治疗的患者出现猝死和意外死亡的报道，但是这些证据的性质不能确定是氟哌啶醇所起的作用。当然，不能排除氟哌啶醇导致患者死亡的可能性，但必须牢记的是，即便是不接受治疗的患者或者接受其他抗精神病药物治疗的患者也可能出现猝死和意外死亡。
中枢神经系统的影响
锥体外系症状(EPS)
氟哌啶醇治疗期间往往出现EPS，通常在治疗的最初几天出现。EPS通常可分为帕金森样症状，静坐不能，或肌张力障碍(包括角弓反张和动眼危象)。虽然相对低的剂量也可能出现EPS，但高剂量治疗的患者EPS的发生率更高也更严重。减少剂量或者给予抗帕金森药物如甲磺酸苯扎托品USP或盐酸苯海索USP可以减轻EPS。应当注意也有EPS持续存在的报道；这种情况下可能必须需要停药。
肌张力障碍
类作用：在治疗的最初几天，易感的患者可能会出现症状性肌张力障碍，肌肉群长时间异常收缩。肌张力障碍的症状包括：颈部肌肉的痉挛，有时发展为喉部肌肉紧缩，吞咽困难，胸闷，呼吸困难，和/或伸舌。虽然低剂量治疗时也可能出现这些症状，但高效价的药物治疗的患者和第一代抗精神病药物高剂量治疗的患者中，肌张力障碍的发生率更高也更严重。男性和年轻患者出现急性肌张力障碍的风险更高。
撤药性急性神经病性体征
一般来说，抗精神病药短期治疗的患者突然停药没有问题。然而，一些长期维持治疗的患者突然停药后会出现短暂性运动障碍。在某些情况下，除了时间长短不同以外，很难将这些运动障碍与下面将要介绍的“迟发性运动障碍”区分开。虽然癸酸氟哌啶醇注射液的长效性能为逐渐停药做了充分准备，但是逐渐停用抗精神病药物是否能减少撤药性急性神经病性体征的发生率尚不可知。
迟发性运动障碍
与所有的抗精神病药物一样，癸酸氟哌啶醇也与持续性运动障碍有关。迟发性运动障碍是一种由潜在的不可逆的，不自主的运动障碍组成的综合症。癸酸氟哌啶醇注射液长期治疗的患者或者已经停药的患者都可能会出现迟发性运动障碍。该综合征更多见于高剂量治疗的老年患者，尤其是老年女性患者。
对于一些患者，这种症状可能持续性存在，是不可逆的。该综合征的特征是舌，脸，嘴或下巴有节律的不自主运动(例如伸舌，鼓腮，咂舌，咀嚼运动)。有时可伴有四肢和躯干的不自主运动。
迟发性运动障碍的治疗尚无特效药；抗帕金森药通常不能缓解该综合征的症状。一旦出现迟发性运动障碍，建议立即停用抗精神病药。应当明确的是恢复原来的治疗，或者增加药物治疗剂量，或者换用其他不同的抗精神病药，都可能会掩盖这种综合征。
据报道，舌的细小颤动可能是迟发性运动障碍的早期征兆，此时如果及时停药，该综合征可能不会发展完全。
迟发性肌张力障碍
据报道，迟发性肌张力障碍与上述综合征并不相关。迟发性肌张力障碍的特点是延迟性舞蹈病或肌张力障碍，往往是持续性的，并有可能成为不可逆的。
其他中枢神经系统的影响
停用抗精神病药和/或停用抗胆碱能药都可能会出现失眠，烦躁不安，焦虑，兴奋，激越，嗜睡，抑郁，昏睡，头痛，混乱，眩晕，癫痫大发作，包括幻觉的精神症状加重和紧张性精神分裂症样行为反应。
整个身体
已有癸酸氟哌啶醇引起神经阻滞剂恶性综合征(NMS)，高热和中暑的报道。(请参见注意事项进一步了解NMS的相关信息)
血液系统的影响
曾有引起轻度的，通常是短暂的白细胞减少和白细胞增多，红血细胞计数最小程度的减少，贫血，或倾向于淋巴细胞增多的报道。癸酸氟哌啶醇治疗的患者很少有引起粒细胞缺乏症的报道，只有在其他药物联合治疗时才可能会发生粒细胞减少症。(请参见注意事项：白细胞减少症，中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症。)
肝脏的影响
曾有引起肝功能受损和/或黄疸的报道。
皮肤反应
曾有引起斑丘疹和皮肤脓疱的报道，以及出现光敏反应和脱发的个案报道。
内分泌失调
曾有引起泌乳，乳房肿胀，乳痛，月经不调，男性乳房发育，阳痿，性欲增高，高血糖，低血糖和低钠血症的报道。
胃肠道的影响
曾有引起厌食，便秘，腹泻，唾液分泌过多，消化不良，恶心和呕吐的报道。
自主神经反应
引起口干，视力模糊，尿潴留，出汗和异常勃起。
呼吸系统的影响
引起喉痉挛，支气管痉挛和呼吸深度增加。
特殊感觉
引起白内障，视网膜和视觉障碍。

鉴于本品的药理作用及临床作用都取决于其活性药物氟哌啶醇，其禁忌症，警告和额外的信息都等同于氟哌啶醇，仅有的差别在于作用时间延长。
癸酸氟哌啶醇禁用于任何原因导致的严重中毒性中枢神经系统抑制或昏迷状态，禁用于对此药过敏或者伴有帕金森病的患者。
基底神经节病变、帕金森病、帕金森综合症、严重中枢神经抑制状态者、骨髓抑制、青光眼、重症肌无力及对本品过敏者。

心血管的影响
有报道氟哌啶醇治疗的患者出现猝死，QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速。超过氟哌啶醇任何剂型和静脉注射针剂的推荐剂量越多，出现QT间期延长和扭转型室性心动过速的风险似乎越高。虽然也有不存在任何诱发因素就出现QT间期延长的个案报道，但是当患者伴有其他引起QT间期延长的情况(包括电解质紊乱【特别是低钾血症和低镁血症】，使用已知能够延长QT间期的药物，心脏异常，甲状腺功能减退症，家族性长QT综合征)时，尤其需要特别谨慎。本品禁用于静脉注射。
迟发性运动障碍
该综合征主要包括不自主运动障碍，很可能是不可逆的。虽然此综合征在老年人的发生率最高，特别是老年女性，但开始使用抗精神病药物治疗时不可能依赖对患病率的估计来预测可能发生此综合征的病人。不同的抗精神病药在导致迟发运动障碍方面是否有所不同，现在还不清楚。随着患者治疗时间的延长和抗精神病药物累积总量的增加，患者必然会出现迟发性运动障碍。然而在临床上，治疗时间相对较短，治疗剂量相对较低的患者也可能会出现迟发性运动障碍，尽管不太常见。
尽管停用抗精神病药物治疗后，迟发性运动障碍可能会出现部分缓解或者完全缓解，但是目前对于迟发性运动障碍还没有明确的有效治疗手段。然而，抗精神病药物治疗本身可能会抑制(或部分抑制)迟发性运动障碍的症状和体征，从而有可能掩盖了潜在的进展过程。这种症状抑制效应对该综合征的长期影响也不得而知。
鉴于这些因素，抗精神病药物的使用剂量应当尽可能采用最少引起迟发性运动障碍的剂量。对于1)已知抗精神病药物治疗有效，和2)没有或者不适合其他同样有效，但副作用更少的治疗的慢性病人，应当给予抗精神病药物长期维持治疗。对于需要抗精神病药物长期维持治疗的患者，应当寻求出现临床满意疗效的最低剂量和最短治疗时间。需要持续治疗的患者应当定期评估。
如果抗精神病药物的患者出现迟发性运动障碍的症状和体征，应考虑停药。然而，一些患者尽管存在迟发性运动障碍，可能仍然需要抗精神病药物治疗。(进一步了解关于迟发性运动障碍的描述和临床监测的信息请参见不良反应。)
神经阻滞剂恶性综合征(NMS)
报道与抗精神病药物治疗有关的一种潜在的致命的复杂的症状，有时也被称为神经阻滞剂恶性综合征(NMS)。NMS的临床表现是高热，肌肉强直，精神状态改变(包括紧张征)和植物神经功能紊乱(不规则的脉搏和血压，心动过速，出汗和心律失常)。其他症状可能包括肌酸磷酸激酶升高，肌红蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾功能衰竭。
该综合征的诊断很复杂。在确定诊断时，很重要的一步是识别出该综合征的临床表现，包括严重的躯体疾病(例如肺炎，全身感染等)和未经处理或处理不当的锥体外系症状(EPS)。鉴别诊断时需要考虑的其他重要因素包括中枢抗胆碱能中毒，中暑，药物热及原发性中枢神经系统(CNS)病变。
NMS的治疗应当包括1)立即停用抗精神病药和其他非必需的合并用药；2)加强对症治疗和医学监测；和3)对于伴随的任何严重的医疗问题采取的特定的有效治疗。对于不复杂的NMS也没有具体的特效的药物治疗方案。
NMS完全缓解后，如果病人依然需要抗精神病药物治疗，应当仔细考虑重新接受药物治疗的潜在后果。临床上应当对病人进行密切监测，因为有再次出现NMS的报道。
癸酸氟哌啶醇注射液治疗的患者也有出现和上述复杂症状没有关系的高热中暑的报道。
癸酸氟哌啶醇注射液和锂盐的联合使用
锂盐合并癸酸氟哌啶醇注射液治疗的患者中，有些出现不可逆的脑损伤，之后出现一种脑病综合征(表现为无力，嗜睡，发热，发抖和混乱，锥体外系症状，白细胞增多，血清酶、尿素氮和空腹血糖升高)。这些不良事件与锂盐和癸酸氟哌啶醇注射液联合用药之间的因果关系尚未建立；然而，对于接受锂盐和癸酸氟哌啶醇注射液联合治疗的患者，应当密切监测神经毒性的早期证据，一旦出现这样的征象，就立即停药。
一般反应
使用抗精神病药物，包括癸酸氟哌啶醇注射液(氟哌啶醇)之后，一些患者出现支气管肺炎，有些是致命的。据推测，嗜睡和由于中枢抑制降低口渴的感觉可能会导致脱水，血液浓缩和减少肺通气。因此，如果患者出现上述症状和体征，尤其是老年人，医生应当及时采取补救措施。虽然没有癸酸氟哌啶醇注射液降低血清胆固醇和/或引起皮肤和眼的变化的报道，但是已有接受化学结构相关药物的患者出现血清胆固醇降低和/或皮肤和眼变化的报道。
白细胞减少症，中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症
类作用：无论是临床试验和/或上市后的临床经验，抗精神病药物包括癸酸氟哌啶醇注射液治疗的患者都有过暂时性白细胞/中性粒细胞减少的报道。也有过粒细胞缺乏的报道。
白细胞减少症/中性粒细胞减少症可能的风险因素包括先前存在白细胞计数(WBC)低和药源性白细胞减少、中性粒细胞减少的病史。对于有临床意义的白细胞低或药源性的白细胞减少、中性粒细胞减少病史的病人，在癸酸氟哌啶醇治疗的前几个月内，应当定期监测其全细胞计数(CBC)，在没有其他致病因素的情况下，临床上出现白细胞计数(WBC)显著降低的征象时应当立即停止治疗。
临床上对中性粒细胞显著减少的患者应仔细监测，是否存在发热或其他症状或感染的迹象，如果存在这些症状或体征，应当及时给予治疗。患者出现中性粒细胞严重减少(中性粒细胞绝对值＜1000个/mm³)时应立即停用癸酸氟哌啶醇，并定期监测其白细胞计数(WBC)直至恢复正常。
其他
有严重心血管疾病者，因为有可能引起短暂性低血压和/或心绞痛。当出现低血压时应当给予升压药，不能使用肾上腺素，因为氟哌啶醇能够阻断肾上腺素的血管收缩活性，从而可能会进一步降低血压。反之，应当给予间羟胺，苯肾上腺素或去甲肾上腺素。
有惊厥史且使用抗惊厥药的患者或脑电图异常者，因为本品可降低惊厥阈值。如果必须使用，则应当同时给予充分的抗癫痫药物治疗。
存在已知变态反应或对多种药物有过敏史者。
接受抗凝血剂治疗者，因为氟哌啶醇和一种抗凝血剂(苯茚满二酮)之间会产生干扰作用。
如果同时合并使用抗帕金森药物，在停用本品后，抗帕金森药物还需要继续使用一段时间，因为癸酸氟哌啶醇注射液属于长效制剂，作用时间长。如果同时停用，可能会再次出现锥体外系症状。癸酸氟哌啶醇注射液合并使用抗胆碱能药物，包括抗帕金森药时，可能会引起眼压升高，对此医生应当牢记在心。
当癸酸氟哌啶醇注射液用于双相障碍患者控制躁狂时，可能会导致情绪快速转相，出现抑郁。
当甲状腺功能亢进的患者同时使用抗精神病药物，包括癸酸氟哌啶醇时，可能会出现严重的神经毒性(僵硬，不能行走或说话)。
癸酸氟哌啶醇注射液可能会损害患者的精神和/或身体，应当警告门诊患者不得从事危险工作，诸如操作机械或驾驶机动车。
癸酸氟哌啶醇治疗的患者应当避免使用酒精，因为可能会发生协同效应和低血压。

妊娠C类药物。对啮齿动物，给予癸酸氟哌啶醇注射液的剂量高达人类最高剂量3倍，结果显示吸入性胎儿死亡率增加，小狗死亡率增加。没有观察到胎儿异常的状况。
对小鼠，给予口服氟哌啶醇的剂量为人类最高剂量15倍，结果出现腭裂。小鼠腭裂似乎是压力或营养失衡以及其他各种药物的一种非特异性反应，也没有证据表明这种现象与人类对大多数这些药物的风险预测有关。
没有足够的关于孕妇用药的研究报告。但有关于在孕期前三个月将癸酸氟哌啶醇注射液与其他有致畸倾向的药物合用出现肢体畸形的病例报告。在这些病例中，尚不能确立氟哌啶醇与致畸的因果关系。但由于不能排除其致胚胎损伤的可能，所以对孕妇或可能怀孕的妇女而言，必须确认用药的益处大于对胎儿的潜在风险才能使用本品。
非致畸作用
在孕期后三个月期间，新生儿暴露于抗精神病药物(包括氟哌啶醇)，分娩后存在发生锥体外系和/或戒断症状的风险。在这些新生儿中，有激越，肌张力增高，肌张力减退，震颤，嗜睡，呼吸窘迫和喂养障碍的报道。这些并发症的严重程度不一；对于有些新生儿，上述症状有自限性，而另外有些新生儿则需要ICU和长期住院治疗。
对于孕妇，只有确认用药的益处大于对胎儿的潜在风险才能使用本品。
哺乳期妇女用药
由于氟哌啶醇可进入乳汁中，用药期间请勿哺乳。

尚未确立癸酸氟哌啶醇注射液用于儿童的安全性和有效性。
本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射。

氟哌啶醇的临床研究没有涉及足够多的65岁以及65岁以上的老年患者，以确定他们的反应是否与年轻患者的反应不同。其他的临床研究也未发现老年患者和年轻患者反应之间的差异。然而，老年患者迟发性运动障碍的发生率似乎是最高的，尤其是老年女性患者的发生率更高。氟哌啶醇的药代动力学特点也表明老年患者一般需要更低的剂量。

药物相互作用可以表现在药效学(结合药理作用)方面，也可以表现在药代动力学(血浆水平的变化)方面。已对氟哌啶醇与其他药物联合使用的风险进行评估，如下所述。
药效学相互作用
由于在癸酸氟哌啶醇治疗期间已观察到QT间期延长，因此对于QT间期延长(长QT综合征，低钾血症，电解质紊乱)的患者，或正在接受已知能够导致QT间期延长的药物治疗的患者，或正在接受已知能够引起电解质紊乱的药物治疗的患者，建议慎用此药。
与其他抗精神病药物一样，应该指出的是，癸酸氟哌啶醇可增强中枢神经系统抑制剂如麻醉剂，阿片类药物和酒精的中枢抑制作用。
酮康唑是一种强效的CYP3A4抑制剂。当氟哌啶醇与代谢抑制剂酮康唑(400毫克/天)和帕罗西汀(20毫克/天)联合治疗时，可出现QTc间期延长。此时可能需要减少氟哌啶醇的剂量。
药代动力学相互作用
其他药物对癸酸氟哌啶醇注射液的作用
氟哌啶醇通过多种途径进行代谢，包括葡萄苷酸化和细胞色素P450酶系统。其他药物通过抑制这些代谢途径，可能会导致氟哌啶醇的浓度增加，从而使某些不良事件的风险增加，包括QT间期延长。
CYP3A4，CYP2D6或葡糖醛酸的底物，抑制剂或诱导剂的药物特点
在药代动力学研究中，当氟哌啶醇与CYP3A4或CYP2D6同功酶的底物或者抑制剂，比如伊曲康唑，奈法唑酮，丁螺环酮，文拉法辛，阿普唑仑，氟伏沙明，氟西汀，舍曲林，奎尼丁，氯丙嗪和异丙嗪合并使用时，可见氟哌啶醇血药浓度轻度至中度增加的报道。
当癸酸氟哌啶醇注射液治疗的患者加用酶诱导剂，比如利福平或卡马西平长期治疗(1-2周)后，可导致氟哌啶醇血浆水平显著降低。
利福平
在一项12例精神分裂症患者联合使用口服氟哌啶醇与利福平的研究中，结果发现氟哌啶醇的血浆水平平均下降70%，而简明精神病评定量表评分较基线有所增加。在其他5位氟哌啶醇和利福平联合治疗的精神分裂症患者中，停用利福平后导致氟哌啶醇浓度平均增加3.3倍。
卡马西平
在一项研究中，11例精神分裂症患者共同服用氟哌啶醇和增加剂量的卡马西平，结果发现氟哌啶醇血浆浓度的下降与卡马西平血浆浓度的增加呈线性关系。
因此，氟哌啶醇治疗的患者在合用或者停用酶诱导剂如利福平或卡马西平时，必须仔细监测临床状况。在联合治疗期间，必要时调整氟哌啶醇的剂量。在停用这类药物后，可能需要减少剂量。
丙戊酸盐
丙戊酸钠是一种抑制葡萄糖醛酸化的药物，该药与氟哌啶醇合用时不影响氟哌啶醇的血浆浓度。

胃肠道外给药比口服给药发生过量的可能性要小，氟哌啶醇方面的数据也同样适用于哈力多，只不过要额外注意哈力多作用时间长的特点。
表现
一般而言，过量的症状是已知药理作用及不良反应加强的产物，其中最主要的包括：(1)严重的锥体外系反应，(2)低血压，(3)镇静作用。病人可能出现昏迷不醒并伴有呼吸抑制及低血压，严重者足以导致出现休克样状态。锥体外系反应可以表现为肌肉无力或僵直，以及全身性或局限性震颤，分别归属运动不能或激越状态。有报道称有一个两岁的小孩在意外过量时的表现为高血压而不是低血压。
处理
应立即洗胃或催吐并给予活性炭。由于没有特殊的解毒剂，处理主要是支持疗法。对长时间昏迷的病人，必须使呼吸畅通，可以用气管插管，也可行气管切开术。可以用人工呼吸及呼吸机对付呼吸抑制。低血压和循环衰竭则需要静脉输液、补充血浆或浓缩白蛋白，以及使用升压药，如间羟胺、新福林及去甲肾上腺素，禁用肾上腺素。出现严重的锥体外系反应时应使用抗帕金森药并持续用药数周，然后逐渐减药，以免锥体外系症状再出现。应当监测心电图和生命指征，特别注意Q-T延长和心律失常。监测应坚持到心电图正常为止。严重的心律失常应当采取相应的抗心律失常措施。

本品是氟哌啶醇的长效针剂。癸酸氟哌啶醇注射液除了作用持续时间延长之外，其基本药理作用与氟哌啶醇相差无异。目前已知氟哌啶醇可阻断多巴胺，提高更新率，但其确切的作用机制还不清楚。
本品注射后在体内缓慢和持续释放氟哌啶醇。血浆氟哌啶醇浓度逐渐上升，注射6天后血浆浓度达到峰值，然后开始下降，其半衰期大约是3周。注射3-4次后可达稳态血药浓度。癸酸氟哌啶醇注射液的剂量和血浆氟哌啶醇浓度之间的关系在低于450毫克时呈线性关系。然而，应当指出的是肌肉注射癸酸氟哌啶醇注射液后的药代动力学个体差异很大。

哈力多是氟哌啶醇与癸酸结合形成的酯类化合物，是长效精神抑制剂，无活性的酯从肌肉组织中逐渐释放出来，并经酶催化水解后，游离的氟哌啶醇进入血液。

室温(25℃以下)贮藏。不要冷藏或冷冻。避光保存。

安瓶每支1毫升，每盒1支或5支。

36个月。

JX20160167

H20160625

Atlantic Laboratories Corporation,Ltd.
2038 Sukhumvit Road, Bangchak, Phrakanong,曼谷 10260,泰国
电话：00662-3110111，3110104-9
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国内联系：海南大西洋制药厂有限公司
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为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对氟哌啶醇制剂说明书进行修订。现将有关事项公告如下：
一、本品的上市许可持有人应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照氟哌啶醇制剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2021年6月14日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
三、临床医师、药师应当仔细阅读氟哌啶醇制剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读说明书，应严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内本品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。
特此公告。
附件：1.氟哌啶醇片说明书修订要求
2.氟哌啶醇注射剂说明书修订要求 附件2
氟哌啶醇注射剂说明书修订要求
一、增加警示语，应包括以下内容：
使用抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病性障碍的老年患者，会增加死亡的风险。对在服用非典型抗精神病药物治疗患有痴呆相关精神病性障碍的患者中进行的17项安慰剂对照临床试验（平均治疗时间10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的1.6-1.7倍。在一项典型的10周对照临床试验中，药物治疗组的死亡率约为4.5%，安慰剂对照组约为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，使用典型抗精神病药物也会增加死亡率。在观察性研究中死亡率增加的结果可能是使用抗精神病药物的某些患者的特征还不明确。氟哌啶醇注射剂未被批准用于治疗痴呆相关精神病性障碍。
二、【不良反应】项应包括：
（一）临床试验经验
284例患者参加了氟哌啶醇（口服制剂，2-20mg/日）的3项双盲、安慰剂对照临床试验；2项试验治疗精神分裂症，1项治疗双相情感障碍。
1295例患者参加了16项氟哌啶醇（注射剂或口服制剂，1-45mg/日）治疗精神分裂症的双盲、活性药物对照临床试验。
基于汇总的安全性数据，这些双盲安慰剂对照临床试验中氟哌啶醇治疗患者最常见的不良反应（≥5%）为：锥体外系疾病、运动机能亢进、震颤、张力亢进、肌张力障碍和嗜睡。
口服氟哌啶醇的双盲安慰剂对照临床试验中报告的发生率≥1%的不良反应
在3项口服制剂的双盲、平行、安慰剂对照临床试验中，氟哌啶醇治疗患者中发生率≥1%且高于安慰剂的不良反应见下表1。
表1  双盲、平行安慰剂对照临床试验中≥1%治疗患者发生的不良反应

系统/器官分类 不良反应	氟哌啶醇 （n=284）%	安慰剂 （n=282）%
胃肠系统反应
便秘	4.2	1.8
口干	1.8	0.4
唾液分泌过多	1.2	0.7
神经系统疾病
锥体外系疾病*	50.7	16.0
运动机能亢进	10.2	2.5
震颤	8.1	3.6
张力亢进	7.4	0.7
肌张力障碍	6.7	0.4
运动迟缓	4.2	0.4
嗜睡	5.3	1.1

*代表锥体外系疾病（报告术语）和锥体外系疾病个体症状的总报告率，包括不符合≥1%阈值的事件纳入本表。
注射或口服氟哌啶醇的双盲、安慰剂或活性药物对照临床试验中报告的其他不良反应：
氟哌啶醇治疗患者报告的下列其他不良反应见注射或口服制剂的双盲、活性药物对照临床试验，或在口服制剂的双盲、平行、安慰剂对照临床试验中，发生率＜1%。
心脏疾病：心动过速。
内分泌疾病：高泌乳素血症。
眼部疾病：视力模糊。
检查：体重增加。
肌肉骨骼和结缔组织疾病：斜颈、牙关紧闭、肌肉僵硬、肌肉抽搐。
神经系统疾病：静坐不能、头晕、运动障碍、运动功能减退、NMS、眼球震颤、动眼危象、帕金森综合征、镇静、迟发性运动障碍。
精神疾病：性欲丧失，坐立不安。
生殖系统和乳腺疾病：闭经、溢乳、痛经、勃起功能障碍、月经过多、乳房不适。
皮肤和皮下组织疾病：痤疮样皮肤反应。
血管疾病：低血压、体位性低血压。
（二）上市后经验
1.心血管类反应
已有服用氟哌啶醇导致心动过速、高血压，偶有心动过缓、低血压的报道。除了导致多形态的尖端扭转型室性心动过速的心电图改变外，还出现了QT延长和/或室性心律失常，这些症状在高剂量和易感患者中更易发生。
氟哌啶醇治疗中，报道过猝死和意外死亡的病例，尚无法确定氟哌啶醇在所报告病例结果中所起的作用，但也不能排除氟哌啶醇引起死亡的可能性。此外，精神病患者在未接受氟哌啶醇治疗或接受其他抗精神病药物治疗时，也可能会发生猝死和意外死亡。
2.神经精神系统反应
锥体外系症状（EPS）
氟哌啶醇给药期间的锥体外系反应常有报道，通常发生在治疗的最初几天。可以表现为有帕金森综合征样症状、静坐不能或急性肌张力障碍（包括角弓反张和动眼神经危象）。一旦在服用低剂量时发生这些症状，那么在高剂量下更易发生上述症状及症状更严重的可能性更大。这些症状可以通过减少剂量或给予抗帕金森药物，如甲磺酸苯扎托品或盐酸苯海索来控制。值得注意的是，已报道过持续性锥体外系反应，在这种情况下需停药。
肌张力障碍
类作用：在治疗的最初几天，易感的患者可能会出现症状性肌张力障碍，肌肉群长时间异常收缩。肌张力障碍的症状包括：颈部肌肉的痉挛，有时发展为喉部肌肉紧缩，吞咽困难，胸闷，呼吸困难，和/或伸舌。虽然低剂量治疗时也可能出现这些症状，但高效价的药物治疗的患者和第一代抗精神病药物高剂量治疗的患者中，肌张力障碍的发生率更高也更严重。男性和年轻患者出现急性肌张力障碍的风险更高。
撤药性急性运动障碍
一般来说，抗精神病药短期治疗的患者突然停药没有问题。然而，一些长期维持治疗的患者突然停药后会出现短暂性运动障碍。在某些情况下，除了时间长短不同以外，很难将这些运动障碍与下面将要介绍的“迟发性运动障碍”区分开。虽然氟哌啶醇注射液的长效性能为逐渐停药做了充分准备，但是逐渐停用抗精神病药物是否能减少撤药性急性运动障碍的发生率尚不可知。
迟发性运动障碍
与所有的抗精神病药物一样，氟哌啶醇也与持续性运动障碍有关。迟发性运动障碍是一种由潜在的不可逆的，不自主的运动障碍组成的综合征。氟哌啶醇注射液长期治疗的患者或者已经停药的患者都可能会出现迟发性运动障碍。该综合征更多见于高剂量治疗的老年患者，尤其是老年女性患者。
对于一些患者，这种症状可能持续性存在，是不可逆的。该综合征的特征是舌，脸，嘴或下巴有节律的不自主运动（例如伸舌，鼓腮，咂舌，咀嚼运动）。有时可伴有四肢和躯干的不自主运动。
迟发性运动障碍的治疗尚无特效药；抗帕金森药通常不能缓解该综合征的症状。一旦出现迟发性运动障碍，建议立即停用抗精神病药。应当明确的是恢复原来的治疗，或者增加药物治疗剂量，或者换用其他不同的抗精神病药，都可能会掩盖这种综合征。
据报道，舌的细小颤动可能是迟发性运动障碍的早期征兆，此时如果及时停药，该综合征可能不会发展完全。
迟发性肌张力障碍
据报道，迟发性肌张力障碍与上述综合征并不相关。迟发性肌张力障碍的特点是延迟性舞蹈病或肌张力障碍，往往是持续性的，并有可能成为不可逆的。
其他神经精神反应：
失眠、烦躁、焦虑、兴奋、激越、坐立不安、吞咽困难、食欲不振、镇静、困倦、抑郁、嗜睡、头痛、神志不清、谵妄、眩晕、震颤、惊厥、癫痫大发作、NMS、精神病症状恶化，包括幻觉和紧张性行为状态（这些状态可能与抗胆碱药物的戒断和/或治疗有关）。
3．免疫系统反应
过敏反应、过敏样反应、过敏性休克。
4．血液和淋巴系统反应
白细胞减少、白细胞增多、红细胞计数降低、贫血、淋巴单核细胞增多、中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症、血小板减少、粒细胞减少、全血细胞减少症。
5．肝胆系统反应
黄疸、肝功能检查异常、肝炎、胆汁淤积、急性肝衰竭。
6．皮肤及皮下组织反应
皮疹、瘙痒、出汗、光敏反应、脱发、血管性水肿、剥脱性皮炎、超敏反应性血管炎。
7．内分泌系统反应
高催乳素血症、抗利尿激素分泌异常。
8．代谢及营养障碍类反应
血糖异常、低钠血症、体重增加、体重减轻。
9．胃肠系统反应
呕吐、恶心、腹泻、消化不良、便秘、口干、厌食、多涎。
10．肾脏和泌尿系统反应
尿潴留。
11．呼吸、胸廓和纵膈反应
胸闷、喉水肿、支气管痉挛、喉痉挛、呼吸困难。
12．眼器官反应
视物模糊、视力障碍、白内障。
13．妊娠期、产褥期和围产期状况
新生儿戒断综合征。
14．全身性反应
乏力、水肿、发热、热休克。
15．生殖系统和乳腺反应
溢乳、闭经、男子女性化乳房、月经失调、闭经、乳房不适、勃起功能障碍。
16．一般疾病和给药部位情况
可引起注射局部红肿、疼痛、硬结、面部水肿、体温过高、体温过低、步态障碍、猝死。
三、【禁忌】项应包括：
基底神经节病变、帕金森病、帕金森综合征、严重中枢神经抑制状态者、骨髓抑制、青光眼、重症肌无力、路易体痴呆者、进行性核上性麻痹、已知QT间期延长或先天性长QT综合征、近期发生过急性心肌梗死、失代偿性心力衰竭、有室性心律失常或尖端扭转性室性心动过速病史、未校正的低钾血症及对本品及所含成分过敏者。
四、【注意事项】项应包括：
1.增加患有痴呆相关精神病的老年患者的死亡率
使用抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病性障碍的老年患者，会增加死亡的风险。对在服用非典型抗精神病药物治疗患有痴呆相关精神病性障碍的患者中进行的17项安慰剂对照临床试验（平均治疗时间10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的1.6—1.7倍。在一项典型的10周对照临床试验中，药物治疗组的死亡率约为4.5%，安慰剂对照组约为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，使用典型抗精神病药物也会增加死亡率。在观察性研究中死亡率增加的结果可能是使用抗精神病药物的某些患者的特征还不明确。氟哌啶醇未被批准用于治疗痴呆相关精神病性障碍。
2.心血管类反应
氟哌啶醇治疗的患者中，已发生猝死、QT延长和尖端扭转型室性心动过速的病例报告。服用高于推荐剂量的氟哌啶醇，会使QT延长和尖端扭转型室性心动过速的风险增加。即使在没有诱发因素的情况下亦有病例报告，建议在治疗其他QT延长病症（包括电解质紊乱[特别是低钾血症和低镁血症]、已知可延长QT间期的药物、潜在的心率异常、甲状腺功能减退和家族性长QT综合征）时，应特别谨慎。
与其他精神安定药一样，氟哌啶醇有可能引起罕见的QT间期延长。因此，氟哌啶醇禁用于临床显著心脏疾病患者，如近期发生的急性心肌梗死、失代偿性心力衰竭、使用ⅠA类和Ⅲ类抗心律失常药物治疗的心律失常、QTc间期延长、室性心律失常或尖端扭转型室性心动过速病史、临床显著心动过缓、二度或三度心脏传导阻滞和未校正的低钾血症。氟哌啶醇不应与其他延长QT间期的药物合并使用。
在一些非典型抗精神病药物治疗痴呆人群的随机安慰剂对照临床试验中，观察到脑血管不良事件的风险增加约3倍。这种风险增加的机制尚不清楚。对于其他抗精神病药物或其他患者人群，不能排除风险增加。有卒中危险因素的患者应慎用氟哌啶醇。
建议在肌内给药前进行基线ECG检查。治疗期间，必须评估所有患者是否需要对QT间期延长和室性心律失常进行ECG监测。
治疗期间，如果QT间期延长，建议减量，但如果QT间期超过500ms，则必须停用氟哌啶醇。
如果静脉给药，必须对QT间期延长和室性心律失常进行连续ECG监测。
3.迟发性运动障碍
在抗精神病药物治疗的患者中，可能出现迟发性运动障碍综合征。虽然该综合征似乎在老年人中患病率最高（尤其是老年妇女），但在抗精神病药物治疗初期时，难以依靠患病率估算来预测哪些患者可能患上该综合征。抗精神病药物在引起迟发性运动障碍的可能性方面是否存在差异，目前尚不清楚。
迟发性运动障碍综合征的危险性和发生率随疗程和累积剂量的增加而增加，并且是不可逆的。但少数病例在使用小剂量、短疗程治疗时，也可发生迟发性运动障碍综合征。
目前，尚无确切的方法来治疗迟发性运动障碍综合征，但停药后，该综合征可部分或全部得到缓解。抗精神病药物治疗本身可以抑制（或部分抑制）迟发性运动障碍综合征的体征和症状，从而掩盖了其病程。对迟发性运动障碍综合征的长期病程症状抑制的作用机制尚不明确。
鉴于这些考虑，处方抗精神病药物时应尽可能减少迟发性运动障碍综合征的发生。一般只对以下患有慢性疾病的患者给予慢性抗精神病药物治疗，1）已知对抗精神病药有反应，2）无其他同样有效、但潜在危害更小的治疗方法。对于需要长期治疗的患者，要尽可能使用最低的剂量和最短的疗程来获得满意的临床疗效。如需继续治疗则应定期评估。
服用抗精神病药物的患者，如出现迟发性运动障碍的症状和体征，可考虑中断治疗。但是有些患者可能仍需继续抗精神病药治疗。
4.神经阻滞剂恶性综合征（NMS）
NMS是一种潜在的、可致生命危险的疾病，可由抗精神病药物所致。临床表现为高热、肌肉强直、精神状态改变（包括紧张性精神症状）和自主神经失调（脉率不齐或血压不稳、心动过速、发汗和心律失常）。其他体征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解症）和急性肾功能衰竭。
NMS的诊断评估较复杂。在给出诊断时，要与严重的内科疾病（如肺炎、系统性感染等）和未治疗或未经充分治疗的锥体外系反应（EPS）的症状和体征区分开来。另外，也要与中枢抗副交感神经作用的毒性反应、热休克、药物热和原发性中枢神经系统疾病区分开来。
NMS的处理包括：1）立即停用抗精神病药物和其他对同期治疗不必要的药物，2）加强对症治疗和临床监测，3）对其他严重并发症进行特殊处理。对不严重的NMS是否要进行特殊处理，目前尚未达成共识。
如果患者在NMS康复后仍需要抗精神病药物治疗，应慎重考虑，并应严密监测，以防复发。
据报道，应用氟哌啶醇时，出现与上述综合征无关的高烧和热休克。
5.跌倒
氟哌啶醇可引起嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他损伤。对于自身疾病、症状或用药可能加剧上述影响的患者，在开始抗精神病药物治疗时应进行风险评估，并在患者长期使用抗精神病治疗中反复进行评估。
6.其他
锥体外系症状。不建议将抗胆碱能型的抗帕金森病药物作为管理锥体外系症状的常规处方预防措施。
在使用包括氟哌啶醇在内的抗精神病药物之后出现了很多支气管肺炎病例，其中一些是致命性的。据推测，由于中枢抑制引起的嗜睡和渴觉降低可能导致脱水，血液浓缩和肺通气减少。一旦发现有上述症状和体征，尤其是老年人，应及时就医治疗。
由于氟哌啶醇经肝脏代谢，建议在肝损害患者中使用初始计量的一半并谨慎监测。应定期检查肝功能。
氟哌啶醇可能损害特殊作业（例如操作机器或驾驶机动车辆）所需的心理和/或身体能力。需对病人给予相应警告。
由于可能的叠加效应和低血压，应避免氟哌啶醇与酒精同时使用。
注射液颜色变深或沉淀时禁止使用。
7.白细胞减少、中性粒细胞减少和粒细胞缺乏
在抗精神病药物（包括氟哌啶醇）的临床试验和上市后研究中，报道了白细胞减少/中性粒细胞减少的病例，也有粒细胞缺乏症（包括致命病例）的报道。
引起白细胞减少/中性粒细胞减少的风险性因素包括：已有的低白细胞计数（WBC）和诱导白细胞减少/中性粒细胞减少的药物史。患有低白细胞计数（WBC）或服用诱导白细胞减少/中性粒细胞减少药物的患者，在用药后的前几个月应经常监测其全血细胞计数（CBC），在没有其他致病因素时，一旦出现白细胞计数（WBC）下降，应立即停用氟哌啶醇。
对中性粒细胞减少的患者，应密切监测其发烧或其他感染迹象，并及时救治。严重中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数＜1000/mm³）患者应停用氟哌啶醇，直至白细胞计数（WBC）恢复正常。
8.撤药后出现的运动障碍
一般而言，接受短期治疗的患者突然停用抗精神病药物未出现问题。然而，一些接受维持治疗的患者突然停药后出现一过性运动障碍的体征。
氟哌啶醇应谨慎用于以下患者：
严重的心血管疾病，可能出现短暂的低血压和/或心绞痛加重。发生低血压时应使用血管加压素，避免使用肾上腺素，因氟哌啶醇可能有逆转肾上腺素能的作用，并进一步降压。相反，应使用间羟胺、去氧肾上腺素或去甲肾上腺素。
接受抗惊厥药物治疗，有癫痫发作史或EEG异常。因为本品可能降低惊厥阈值。如有指征，应同时维持充分的抗惊厥治疗。
已知为细胞色素P450（CYP）2D6弱代谢者和同时接受CYP3A4抑制剂的患者。
药物引起的急性中枢抑制、癫痫患者。
肝功能损害、肺功能不全、肾功能不全、尿潴留患者。
青光眼患者。
如需同时服用抗帕金森药物，由于排泄率的差异，停用氟哌啶醇后，还需要继续服用抗帕金森药物，如两者同时停用，可能会出现锥体外系反应。切记，当抗胆碱能药物（包括抗帕金森药物）与氟哌啶醇同时给药时，可能使眼压增高。
与其他抗精神病药类似，氟哌啶醇可增强中枢神经系统（CNS）抑制剂的作用，如麻醉剂、阿片类药物和酒精。
一项对12名精神分裂症患者同时给予氟哌啶醇和利福平的研究中，血浆中氟哌啶醇水平平均下降70%，简明精神病评定量表的平均得分较基线有所提高。另外5名给予氟哌啶醇和利福平治疗的精神分裂症患者中，停用利福平使氟哌啶醇浓度平均增加3.3倍。因此，接受氟哌啶醇治疗的患者若给予或停用利福平时，需仔细监测临床状态。
氟哌啶醇用于治疗周期性紊乱躁狂症时，情绪可能会迅速转为抑郁。
当用于控制周期性障碍中的躁狂时，可能存在快速的情绪波动至抑郁。同时接受抗精神病药物治疗的甲状腺毒症患者可能发生重度神经毒性（僵直、无法行走或说话）。
抗精神病药物会提高催乳素水平，长期服用导致催乳素水平持续升高。组织培养实验表明，约三分之一的人乳腺癌是催乳素依赖型的，开具处方时需考虑病人之前是否患有乳腺癌。虽然已有诸如溢乳，闭经，男性乳房女性化和阳痿等病例的报告，但对大多数患者来说，尚不清楚血清催乳素水平升高的临床意义。啮齿动物研究中发现，长期服用抗精神病药物后乳腺肿瘤增多。迄今为止，无论是临床研究还是流行病学研究，均未发现长期服用抗精神病药物与乳腺肿瘤发生有关；现有证据有限，目前尚无定论。
五、【药物相互作用】项应包括：
1.已知为CYP2D6慢代谢者的患者以及使用细胞色素P450抑制剂期间应慎用氟哌啶醇。
2.本品与阿普唑仑、氟伏沙明、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮，泊沙康唑、沙奎那韦、维拉帕米、伏立康唑、安非他酮、氯丙嗪、度洛西汀、帕罗西汀、异丙嗪、奎尼丁、舍曲林、文拉法辛、氟西汀、利托那韦、丁螺环酮合用，可使氟哌啶醇的血药浓度增加。
3.本品与卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣约翰草（贯叶连翘）合用，可使本品的血药浓度降低，效应减弱。
4.本品与巴比妥或其它抗惊厥药合用时：可改变癫痫的发作形式；不能使抗惊厥药增效。
5.本品与锂盐合用时，需注意观察神经毒性与脑损伤。
在少数接受锂和氟哌啶醇联合治疗的患者中，发生了脑病综合征（特征为虚弱、嗜睡、发热、颤抖和神志不清、锥体外系症状、白细胞增多、血清酶升高、BUN和FBS），继之发生不可逆的脑损伤。这些事件与锂和氟哌啶醇联合用药之间的因果关系尚不明确。但是，应密切监测接受联合用药患者的神经毒性的早期症状，如果出现这种症状，应立即停止治疗。
6.本品与三环类抗抑郁药（如丙咪嗪、地昔帕明）合用，会增加后者的血药浓度。
7.本品与苯丙胺、左旋多巴和其他多巴胺受体激动剂合用，可降低后者的作用。
8.本品与抗高血压药物合用时，可产生严重低血压。
9.本品与肾上腺素能类药物合用，由于阻断了α受体，使β受体的活动占优势，可导致血压下降。本品可拮抗拟交感神经药物（如安非他明等兴奋剂）的作用，并逆转阻断肾上腺素的药物（如胍乙啶）的降血压作用。
10.本品与抗胆碱药物合用时，有可能使眼压增高。
11.本品与甲基多巴合用，可产生意识障碍、思维迟缓、定向障碍。
12.本品与可引起电解质失衡的药物可能会增加室性心律失常的风险，应避免使用利尿剂，特别是引起低钾血症的利尿剂，但必要时首选保钾利尿剂。
13.本品与乙醇或其他中枢神经抑制药（包括催眠药、镇静剂或强效镇痛药）合用，中枢抑制作用增强。
14.饮茶或咖啡可减低本品的吸收，降低疗效。
六、【药物过量】项应包括：
1.临床表现
通常，过量使用的症状是已知的药理作用和不良反应的放大，其中最突出的是：1）严重的锥体外系反应，2）低血压，3）镇静。患者会出现昏迷伴随呼吸抑制和低血压，严重至足以产生休克样状态。锥体外系反应表现为肌肉无力或僵硬，以及全身性或局部震颤，分别表现为无动静型或震颤型。由于意外过量，2岁儿童发生高血压而不是低血压。应考虑与尖端扭转型室性心动过速相关的心电图变化的风险。
2.治疗
应立即进行胃灌洗或催吐，然后给予活性炭。由于没有特效的拮抗剂，主要采用支持疗法。必须通过使用口咽气道或气管插管建立通畅气道，长时间昏迷情况下，通过气管造口术建立通畅气道。呼吸抑制可通过人工呼吸和机械呼吸器来缓解。低血压和循环衰竭可通过静脉注射体液、血浆或浓缩白蛋白以及血管加压剂（如间羟胺、去氧肾上腺素和去甲肾上腺素）来缓解，应避免使用肾上腺素。若发现严重的锥体外系反应，应给予抗帕金森药物治疗。监测心电图和生命体征，特别是QT延长或心律失常的体征，应持续监测直至心电图正常。严重心律失常应采取适当的抗心律失常措施。