盐酸尼卡地平注射液

核准日期：2011年07月14日
修改日期：2012年02月21日
          2014年09月13日
          2016年01月07日
          2017年06月01日

警告：本品用于脑出血急性期患者及脑中风急性期颅内压增高的患者时，须按最新的指导原则在可进行急救处理的医疗机构、密切监测患者血压等状况下进行。

本品主要成份为盐酸尼卡地平。
化学名称：2,6-二甲基-4-(-3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸,3-[β-(N-苄基-N-甲基)氨基]乙酯-5-甲酯盐酸盐
化学结构式：

分子式：C₂₆H₂₉N₃O₆•HCl
分子量：515.99
辅  料：D-山梨糖醇，盐酸，注射用水

本品为淡黄色澄明液体。

1.手术时异常高血压的紧急处理
2.高血压急症

10ml：10mg。

用生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释，配成浓度为0.01%～0.02%(1ml中含盐酸尼卡地平0.1～0.2mg)后使用。
1.手术时异常高血压的紧急处理：以每分钟2～10µg/kg(体重)的剂量给药，根据血压调节滴注速度，必要时可以10～30µg/kg(体重)的剂量静脉直接给药。
2.高血压急症：以每分钟0.5～6µg/kg(体重)的剂量给药，根据血压调节滴注速度。
3.配伍问题
(1)静脉点滴本品时，由于某些配伍溶液的pH比较高等原因，有时会出现本品析出的现象，必须加以注意。此外，根据配伍试验的结果，本品可以与下述溶液配伍使用：生理盐水、5%葡萄糖注射液、10%EL-3、5%果糖注射液、KN溶液1A、KN溶液4A、Solita-T1、Solita-T3、Physiosol-3、Physiosol®4、Potacol-R、15%甘露醇注射液TM、甘露醇F-2、Lactec®-D注射液、林格氏液、林格氏葡萄糖注射液、10%(W/V)低分子右旋糖苷等。
(2)到目前为止，已经确认本品能与下述注射液存在配伍禁忌，所以请不要混合使用。呋塞米、烯睾丙酸钾、氨茶碱、布拉地辛钠、氨力农、利多卡因、碘海醇、碘帕醇、氨甲环酸、卡络磺钠、肝素钠、尿激酶、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂、阿替普酶、磷霉素、二盐酸头孢替安、头孢唑喃钠、亚胺培南、氟氧头孢钠、碳酸氢钠。

批准时提交的日本临床试验及上市后使用情况调查中收集的不良反应(包括临床实验室检查异常)发生率如下所示:

适应症	不良反应发生率
	批准时的临床试验	上市后使用情况调查
手术时异常高血压的紧急处理	9.5%(60/634例)	0.9%(50/5596例)
高血压急症	17.0%(10/59例)	3.3%(4/121例)
急性心功能不全(包括慢性心功能不全的急性恶化)(日本批准此项适应症)	11.2%(21/187例)	5.6%(38/679例)

(1)严重不良反应
1)麻痹性肠梗阻(发生率未知)：有可能出现麻痹性肠梗阻，在发现这些异常时要停止给药，进行适当的处置。
2)低氧血症(0.1～5%以下)：有可能会出现低氧血症，在发现这些异常时要停止给药，进行适当处置。
3)肺水肿、呼吸困难(各在0.1%以下)：有可能出现肺水肿、呼吸困难，在发现这些症状时要停止给药，进行适当的处置。
4)心绞痛(发生率未知)：在国外有报告指出，使用本注射液治疗后，有不到1%的冠状动脉疾病患者出现心绞痛或病情加重。在出现这些症状时要停止给药，进行适当的处置。
5)血小板减少(0.1%以下)：有可能出现血小板减少，所以应该认真观察，当发现这些异常时，停止用药，并给予适当的处置。
6)肝功能异常(0.1～5%以下)、黄疸(发生率未知)：有可能出现AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP升高的肝功能异常和黄疸，所以应充分观察，当发现这些异常时，停止给药，并给予适当处置。
(2)其他不良反应

发生率	0.1%～5%以下	0.1%以下	发生率未知
循环 系统	心动过速、心电图变化、血压降低、急性心功能不全患者可能会出现肺动脉压升高、心指数降低、室性心动过速、紫绀	心悸、颜面潮红、全身不适、室性早搏	直立性低血压，房室传导阻滞
肝脏	肝功能异常(AST(GOT)升高、ALT(GPT)升高)
肾脏	BUN升高、肌酐升高
消化系统		恶心、呕吐、反胃
过敏			皮疹，红斑
其他		头痛、体温升高、尿量减少、血中总胆固醇降低、寒颤、后背痛、血钾升高	头晕，注射部位静脉炎

1.重度主动脉瓣狭窄。
2.重度二尖瓣狭窄、梗阻性肥厚型心肌病、低血压(收缩压低于90mmHg)、急性心功能不全合并心源性休克(心输出量和血压可能会进一步降低)。
3.重度急性心肌梗死且状态尚不稳定的急性心功能不全患者(对于有大范围的、3支动脉血管病变引起的梗死等重度急性心肌梗死的患者，有时会突发血液动力学变化，有使病情进一步恶化的可能性。)。
4.已知对本品中任一成份过敏的患者。

1.慎重给药(下述患者应该慎重给药)
(1)脑出血急性期患者，因为出血可能加重，仅在预期治疗获益大于可能的治疗风险的情况下才可使用。
(2)脑中风急性期颅内压升高患者，因为颅内压可能升高，仅在预期治疗获益大于可能的治疗风险的情况下才可使用。
(3)肝、肾功能受损的患者(本品经肝脏代谢。此外，一般来说肾功能严重受损的患者发生急性低血压时可能会使肾脏功能降低)。
(4)主动脉瓣狭窄的患者(症状可能会加重)和急性脑梗死的患者。
2.重要注意事项
(1)药品的作用会有个体差异，所以在给药时应密切注意血压和心率的变化。
(2)如果注射部位长期给予本品时出现疼痛、发红等，应更换注射部位。
3.注意事项
(1)高血压急症患者给予此药将血压降至目标血压后，如果需继续控制血压且可口服时，应改为口服制剂。
(2)对于高血压急症，停止给药后有时会出现血压再度升高的现象，所以在停止给药时要逐渐减量，停止给药后也要密切注意血压的变化。另外，改为口服给药后也要警告患者注意血压的反弹。
(3)心功能减弱的患者，与β-受体阻断剂合用时应谨慎。
(4)心绞痛患者慎用本品。在尼卡地平开始使用、增加剂量或治疗期间，偶尔会出现心绞痛发生频率、持续时间或严重性增加的情况。
(5)充血性心力衰竭或心脏储备功能低下的患者慎用。
(6)本品对光不稳定，使用时应避免阳光直射。
(7)静脉滴注时本品的配制方法：静脉滴注时本品0.01～0.02%的溶液可以参照下表的示例，向可以与本品配伍的溶液中加入必要量的本品进行调制。

配伍输液的量 (mL)	要配制的佩尔溶液的浓度
	约0.01%	约0.015%	约0.02%
	佩尔注射液的加入量(mL)
100	12	18	24
250	30	45	60
500	60	90	120

4.使用上的注意事项
(1)配制时注意：本品的安瓿瓶是一个单点切型。建议在切割前用乙醇棉签擦拭安瓿瓶的切点。
(2)给药时注意：当此溶液从血管中漏出时，本品可能引起注射部位周围的炎症或硬结。因此，需要仔细给药。
5.其他注意事项
患者在心脏开放手术后的术后监测期时，应注意一些患者可能会出现循环衰竭，呈现心脏衰竭的症状。对此类患者尚未建立本品的有效性，因为本品仅给药于少数这样的情况(总共21例)。

对孕妇或可能妊娠的妇女只有在预期的治疗收益超过可能的与治疗有关的风险时才可使用本品(在动物实验中，在妊娠末期给予高剂量本品，有胎仔死亡、分娩障碍、子代体重降低和产后体重增加的报道)。建议哺乳期妇女避免使用本品，如确需使用时应停止哺乳(动物实验表明，本品可经乳汁分泌)。
妊娠妇女早产时使用静脉尼卡地平的不良事件包括肺水肿，呼吸困难，低氧血症，低血压，心动过速，头痛，和注射部位静脉炎。

对低出生体重儿、新生儿、乳儿、幼儿及小儿用药的安全性尚未确定。

使用本品治疗应特别小心，从低剂量开始给药(如0.5μg/kg/min静脉滴注)，并应继续仔细监测患者的状况[老年人通常生理机能较低(肝、肾等)。]。

本品主要通过CYP3A4代谢，与下列药物合用时应慎重：
1.与其他降压药合用可能会因药理学相加作用而导致降低血压作用增强。必要时应减少或停用某一药物。
2.与β-受体阻滞剂(普萘洛尔等)合用时由于两种药物的药理学相加作用(增强降压作用和增强负性肌力作用)，充血性心力衰竭患者可能会出现血压的过度降低、心功能降低。必要时应减少或停用某一药物。
3.在用芬太尼麻醉状态下，β-受体阻滞剂与本品合用时偶发低血压。必要时应减少或停用某一药物。作用机制未知。
4.西咪替丁、HIV蛋白酶抑制剂(沙奎那韦、利托那韦等)、吡咯类抗真菌药(伊曲康唑等)可抑制肝药酶CYP3A4，使本品的血药浓度升高，增强本品的作用。与西咪替丁合用时可能发生血压下降、心动过速等，必要时减少本品用量。
5.本品可能会增强地高辛的作用，可能出现一些中毒症状(恶心、呕吐、头晕、心动过缓、心律失常等)。本品主要使肾脏清除地高辛的能力下降，使血中的地高辛浓度升高。地高辛与尼卡地平合用时，应监测地高辛的血药浓度。必要时应减少地高辛的用量。
6.因为本品的蛋白结合率比较高，竞争性地结合血浆蛋白，使游离型的苯妥英增加。苯妥英的作用可能增强而出现中毒症状(神经学上)。必要时减少苯妥英的剂量。苯妥英又可诱导肝药酶CYP3A4，促进本品的代谢，本品的作用可能减弱，必要时增加本品的用量。
7.利福平诱导肝药酶CYP3A4，促进本品代谢，可能会削弱本品的作用，必要时增加本品的用量。
8.环孢素、他克莫司水合物等免疫抑制剂和本品可抑制肝药酶CYP3A4，使血中免疫抑制剂和本品的浓度升高。免疫抑制剂作用可能增强而出现中毒症状(特别是肾功能异常)。此外，本品作用可能增强，出现血压进一步下降，心动过速等。必要时减少免疫抑制剂及本品的用量。
9.本品可减少神经肌肉接头处突触前和突触后神经末梢释放的乙酰胆碱，减少骨骼肌肌浆网上钙的释放，从而导致肌肉收缩力降低，因此可能会增强泮库溴铵，维库溴铵等肌肉松弛剂的作用。应密切观察患者，若出现异常，应减少两种药物的用量或停止给药。
10.葡萄柚汁抑制肝脏药物代谢酶P450使本品的血药浓度升高，有增强本药作用的可能。

本品用量过量引起明显低血压时，应中止给药。如想迅速恢复血压，应给予升压药(肾上腺素)。

		手术时异常高血压的紧急处理	高血压急症	急性心功能不全(日本批准此项适应症)
试验方法		双盲比较试验等	单盲对照试验等	双盲比较试验等
有效性		82.9%(557/672) 中度有效或以上	94.4%(51/54) 轻度有效或以上	71.7%(86/120) 中度有效或以上
不同给药方法的有效率	单次静注	78.6%(301/383)	—	—
	静脉滴注	88.6%(256/289)	94.4%(51/54)	72.3%(102/141)

1.药理作用机制
    盐酸尼卡地平为钙拮抗剂，通过抑制钙离子内流而发挥血管扩张作用。盐酸尼卡地平对血管平滑肌的作用比对心肌的作用强30,000倍，其血管选择性明显高于其他钙拮抗剂。
(1)降压作用
①一般降压作用：
    在麻醉犬身上显示了剂量依赖性降压作用，其剂量反应曲线的倾斜度是比较平稳的，从这一点看，在控制血压方面不过度的降低血压，具有良好的调节性。
    对清醒犬，本品显示出剂量依赖性降压作用，且不会抑制兴奋传导系统。
②对异常高血压的抑制作用：
    在麻醉犬中，本品可剂量依赖性地抑制内源性升压物质(去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ)引起的高血压，这些升压物质被认为是麻醉状态下偶发异常高血压的原因。
    同时对清醒犬因持续给予内因性升压物质(血管紧张素Ⅱ)诱发的高血压，本品可剂量依赖性地降低血压而不影响兴奋传导系统。
(2)对心血管系统的作用
①心脏的血流动力学
    本品对麻醉犬显示很强的冠脉扩张作用，在增加冠脉血流量的同时降低外周血管阻力，通过减轻后负荷使心肌耗氧量降低。
②对各种麻醉状态下的心血管系统的作用
    本品对戊巴比妥、GOF或NLA等麻醉剂麻醉的犬和猴显示了基本等效的降压作用。用戊巴比妥、NLA麻醉的动物在给予可使血压降低30%的剂量时会出现轻度的反射性心率加快和心收缩力增强，但在用GOF麻醉的动物中未见这种效应。使血压降低达到50%或以上剂量的本品，可导致麻醉动物的心收缩力降低和房室传导阻滞。
(3)抗心力衰竭作用
①抗心力衰竭作用
    在结扎冠状动脉导致出现缺血性急性心力衰竭的麻醉犬模型和结扎冠状动脉并给予血管紧张素Ⅱ导致出现急性心力衰竭的麻醉犬模型中，本品可剂量依赖性地增加心输出量和每搏输出量，通过减少后负荷改善心力衰竭的症状。
    本品在急性心力衰竭患者中可增加心脏指数、降低全身外周血管阻力，降低肺动脉楔压，但对心率无影响。
②对心肌代谢的作用
    在结扎冠状动脉导致缺血性急性心功能不全的麻醉犬模型中，本品在显示抗心力衰竭作用的同时，降低了冠状动静脉的血氧差、二氧化碳分压差、pH差以及心肌耗氧量。但对心肌乳酸摄取率没有影响。
(4)对器官循环和血气的影响
    本品可降低麻醉猫的血压，并增加心输出量，由此增加包括脑、心脏在内的各器官的血流量。
    本品对麻醉状态下受试者和犬的血气(动脉氧分压、二氧化碳分压、pH)几乎没有影响。
(5)利尿作用
    本品可增加清醒及麻醉状态受试者的肾血流量和肾小球滤过率，进而增加尿量。
2.毒理
(1)急性毒性：小鼠和大鼠的LD₅₀实验

	LD50(mg/kg)
动物种类	性别	静脉内	皮下	经口	腹腔内
小鼠 (JCL：ICR)	雄	20.7	540	634	144
	雌	19.9	710	650	161
大白鼠 (JCL:SD)	雄	18.1	735	643	171
	雌	25	683	557	155

(2)亚急性·慢性毒性：对大白鼠与狗进行静脉内给药试验并研讨其结果。除药理作用引起的血压下降之外，包括心脏在内的任何器官均未发现病理组织学上的异常。
(3)生殖试验：对大白鼠和兔没有发现催畸性等的生殖毒性。动物实验表明，在妊娠末期，高剂量组的胎仔死亡增加、分娩困难、新生儿的体重降低及出生后体重增长受到抑制。
3.药物相互作用
    动物实验表明，丹曲林钠与其他钙拮抗剂(异搏定等)联合使用可发生高钾血症，曾出现心室纤颤、循环衰竭的现象。
    枸橼酸坦度螺酮具有中枢降压作用。因两种药物的累加降压效应导致在动物实验中出现降压作用增强的现象。
    动物实验表明本品与硝酸甘油联合应用可出现房室传导阻滞现象。

1.原型药的血药浓度药代动力学数据
健康成年人0.01～0.02mg/kg ⅳ单次给药

给药量(mg/kg iv)	t1/2β(min)	AUC(ng·h/mL)	Vdβ(mL/kg)
0.01  n=2	63	23.3	644
0.02  n=2	50	38.3	641

全身麻醉患者0.01～0.03mg/kg ⅳ单次给药

给药量(mg/kg iv)	t1/2β(min)	AUC(ng·h/mL)	Vdβ(mL/kg)
0.01  n=7	28	21.8	321
0.02  n=5	22	29.8	495
0.03  n=4	45	68.7	609

健康成年人，4mg/h(约1.1μg/kg/min的速度)滴注2小时，1日1次，连续5日

给药	t1/2β(min)	CLtot(mL/kg/min)	Vdβ(mL/kg)
第一天	109	10.7	1,683

(n=5)
高血压急症患者，在连续增加/降低剂量的试验中以0.5μg/kg/min为起始剂量连续滴注5～24小时

t1/2β(min)	CLtot(mL/kg/min)	Vdβ(mL/kg)
160	14.2	3,083

(n=5)
急性心功能不全患者，1.0μg/kg/min连续静脉给药2小时

t1/2β(min)	CLtot(mL/kg/min)	Vdss(mL/kg)
130	11.5	2,091

(n=5)
2.尿中的主要代谢产物
    健康人体内是M-11(N-苯甲基-Ｎ-甲基胺基脱落、吡啶环被氧化的代谢产物)的偶合物。本品在人体内主要通过CYP3A4代谢。
3.与血浆蛋白的结合率
    在体外(健康人)、体外(急性心力衰竭患者)、体内(全身麻醉下的患者)都是90%以上。

遮光，密闭，室温(10～25℃)保存。

安瓿装，10支/盒。

24个月

JX20170097

H20171007

国药准字J20171053

企业名称：Nipro Pharma Corporation Ise Plant
生产地址：647-240,Ureshinotengeji-cho,Matsusaka-shi,Mie,515-2302,Japan
邮政编码：515-2302
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