西洛他唑片

核准日期：2014年6月21日
修改日期：2014年12月28日

警示语：因服用西洛他唑可能会使心率增加而发生心绞痛，要特别注意对心绞痛症状(胸痛)等的观察和问诊。文献资料显示，在日本完成的脑梗死后预防复发的试验中，有患者出现长时间心率血压乘积(rate-Pressure product)明显升高。此外，试验药组出现心绞痛的发生率为1.16%(6/516)，安慰剂组则无发生(0/518)。

本品主要成份为西洛他唑
化学名称：6-[4-(1-环己基-1H-戊四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮
化学结构式：

分子式：C₂₀H₂₇N₅O₂
分子量：369.46

本品为白色或类白色片。

改善慢性动脉硬化性闭塞症引起的慢性溃疡、疼痛、发冷及间歇性跛行等症状。

50mg

口服，一次100mg(2片)，1日2次。可根据年龄、症状适当增减。

1、严重不良反应
(1)充血性心衰、心肌梗死、心绞痛、室性心动过速。一旦发现异常，应立即停药，并进行适当处置。
(2)出血：
脑出血等颅内出血(初期症状：头痛、恶心、呕吐、意识障碍、半身麻痹等)。
肺出血、消化道出血、鼻出血、眼底出血。一旦出现上述症状，应立即停药，并进行适当处置。
(3)有发生全血细胞减少、血小板减少的可能，应充分注意观察，一旦发现异常，应立即停药，并进行适当处置。
(4)间质性肺炎：出现伴随发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常、嗜酸性粒细胞增多的间质性肺炎。一旦出现上述症状，应立即停药，并进行给予肾上腺皮质激素等的适当处置。
(5)肝功能障碍、黄疸：因为有发生AST(GOT)、ALT(GPT)、AL-P、LDH等升高和黄疸等，应充分注意观察，一旦发现异常，应立即停药，并进行适当处置。
(6)胃、十二指肠溃疡：鉴于有出现伴出血的胃、十二指肠溃疡的情况，因此，应密切观察，一旦出现异常，应立即停药，并进行适当处置。
(7)急性肾功能不全：鉴于有出现急性肾功能不全的情况，因此，应关注肾功能检查，一旦出现异常，应立即停药，并给予适当处置。
2、一般不良反应
过敏性疾病¹⁾：出疹子、皮疹、荨麻疹、瘙痒感、光过敏症、红斑等。
循环系统²⁾：心悸、心动过速、周身热感、血压升高、血压下降、房颤、室上性心动过速、室上性及室性期外收缩等心律不齐等。
精神神经系统²⁾：头痛、头重感、眩晕、失眠、发麻、嗜睡、震颤、肩凝、一过性意识消失等。
消化系统：腹痛、恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、胸骨后烧灼感、腹胀、味觉异常、口渴等。
血液：贫血、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多等。
出血倾向：皮下出血、血尿等。
肝脏：AST(GOT)、ALT(GPT)、AL-P、LDH升高等。
肾脏：BUN、肌酐、尿酸升高、尿频、排尿障碍等。
其他：出汗、浮肿、胸痛、血糖升高、耳鸣、疼痛、倦怠感、乏力感、结膜炎、发热、脱毛、疼痛、筋痛、无力感等。
注1)应停药。
注2)应减量或停药等适当处置。

1、出血患者(血友病、毛细血管脆弱症、颅内出血、消化道出血、尿路出血、咯血、玻璃体出血等)(可能增加出血)；
2、充血性心衰患者(可能会加重症状)[西洛他唑是具有PDE3抑制作用的药物。在国外有报道，具有PDE3抑制作用的药物(米力农、维司力农)，在以充血性心衰(NYHA分类Ⅲ-Ⅳ)患者为对象的安慰剂对照长期比较试验中，其存活率比安慰剂低。另外，对未患充血性心衰的患者长期给予包括西洛他唑在内的PDE3抑制剂时的预后尚不明确]；
3、对本品的成份有过敏史的患者；
4、妊娠或有可能妊娠的妇女。

1、慎重给药(以下患者慎重给药)
(1)月经期的患者(可能增加出血)；
(2)有出血倾向的患者(可能会加重出血)；
(3)正在使用抗凝药(华法林)或抗血小板药(阿司匹林、噻氯匹定等)、溶栓药(尿激酶、阿替普酶)、前列腺素E1制剂及其衍生物(前列地尔、利马前列素阿法环糊精)的患者(在充分注意凝血功能的情况下使用)；
(4)合并冠状动脉狭窄的患者(给予西洛他唑所致的心率增加有可能诱发的心绞痛)；
(5)有糖尿病或糖耐量异常的患者(可能出现出血性不良反应)；
(6)重症肝功能障碍患者(西洛他唑的血中浓度可能升高)、重症肾功能障碍患者(西洛他唑代谢物的血中浓度可能升高)；
(7)肾功能障碍的患者。(有肾功能恶化的可能性。另外，西洛他唑的代谢物在血中浓度可能升高)。
(8)血压持续上升的高血压患者(恶性高血压等)。
2、重要的注意事项
(1)对脑梗死患者应在脑梗死症状稳定后开始给予西洛他唑。
(2)在合并冠状动脉狭窄的患者中，当西洛他唑给药过程中出现过度心率增加时，有诱发心绞痛的可能性，此时，需采取减量或终止给药等适当的处置。
(3)对脑梗死患者给予西洛他唑，在注意与其他抑制血小板聚集药物相互作用的同时，对持续高血压患者的给药应慎重，给药期间需充分控制血压。

1、孕妇及有可能妊娠的妇女禁用[动物(大鼠)试验中，有异常胎儿增加，出生时体重低，以及死亡仔增多的报道]；
2、哺乳期妇女服药时应避免授乳[动物(大鼠)试验中，有进入乳汁的报道]。

对低出生体重儿、新生儿、乳儿、幼儿，以及小儿的安全性尚未确立(使用经验少)。

一般来说，老年患者生理机能低下，因此应注意减量等。

西洛他唑主要由肝代谢CYP3A4代谢，一部分由CYP2D6、CYP2C19所代谢。

药物名称	临床症状、处置	机制、危险因素
抗凝药 华法林等 抑制血小板聚集药 阿司匹林 盐酸噻氯匹定、硫酸氢氯吡格雷等 溶栓药 尿激酶 阿替普酶等 前列腺素E1制剂及其衍生物 前列地尔 利马前列素阿法环糊精等	可能加重出血。合并用药时，为了预测出血等不良反应，应认真地进行血液凝固方面的检查。	因为西洛他唑具有血小板聚集抑制作用，所以与这类药物合用可能会增加出血。
抑制药物代谢酶(CYP3A4)的药物 大环内酯类抗生素(红霉素等) HIV蛋白水解酶抑制剂(利托那韦等) 吡咯类抗真菌药(伊曲康唑、咪康唑等) 西咪替丁、地尔硫卓等 西柚汁	西洛他唑的作用可能增强。合用时应注意减量或从低剂量开始给药。 另外，注意不要与西柚汁同时服用。	因为这些药物或西柚汁的成份会抑制CYP3A4，西洛他唑的血中浓度会上升。
抑制药物代谢酶(CYP2C19)的药物 奥美拉唑等	可能增强西洛他唑作用。合用时应注意减量或从低剂量开始给药。	因为这些药物会抑制CYP2C19，使西洛他唑的血中浓度会上升。

有关人体过量服用西洛他唑的资料有限。过量用药的急性症状表现为过强的药理作用，表现为严重的头痛、腹泻、低血压、心动过速，还可能会有心律不齐。应注意观察患者并给予支持治疗。由于西洛他唑与蛋白的结合率高，在血液透析和腹膜透析时不易被有效地去除。口服西洛他唑的LD₅₀在小鼠和大鼠是＞5.0g/kg，在狗是＞2.0g/kg。

药理作用
西洛他唑改善间歇性跛行症状的作用机制尚不完全清楚。西洛他唑及其代谢产物是环磷酸腺苷(cAMP)磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂(PDE Ⅲ抑制剂)，可以通过抑制磷酸二酯酶活性而减少cAMP的降解，从而升高血小板和血管内cAMP水平，发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用。
西洛他唑能够可逆性地抑制凝血酶、ADP、胶原、花生四烯酸、肾上腺素等引起的血小板聚集。
毒理研究
重复给药毒性：犬重复经口给予西洛他唑可导致心血管损伤，包括左心室心内膜出血、含铁血黄素沉积及纤维化，右心房壁出血，冠状动脉壁平滑肌出血、坏死，冠状动脉内膜增厚，冠状动脉炎和外周动脉炎。在52周的实验研究中，最低剂量产生心血管损伤时游离药物的全身暴露量(AUC)比人服用最大推荐剂量(MRHD，为100mg，每日两次)时的低。犬类似损伤的报道亦见于应用其它正性肌力药(包括PDE Ⅲ抑制剂)和/或血管扩张剂。雌、雄大鼠连续给予本品5或13周，当AUC分别是人服用MRHD时AUC的1.5和5倍时未观察到心血管损伤。猴经口应用西洛他唑1800mg/kg/日，连续13周亦未见心血管损伤，而此发挥药理作用剂量时的AUC低于人服用MRHD及狗产生心血管损伤剂量时所达AUC。
遗传毒性：西洛他唑细菌突变试验、DNA修复试验、哺乳细胞基因突变及在体小鼠骨髓染色体畸变试验结果均为阴性。但体外中国仓鼠卵巢细胞试验中，西洛他唑可显著增加染色体畸变率。
生殖毒性：雌性大鼠经口给予西洛他唑1000mg/kg/日可降低其胎仔体重，增加胎仔心血管、肾及骨骼异常的发生率，表现为室间隔、主动脉弓、锁骨下动脉发育异常，肾盂扩张，出现14肋，骨化延迟；非孕雌性大鼠应用上述剂量时游离药物的AUC是人服用的MRHD时AUC的5倍。雌性大鼠给药150mg/kg/日(AUC是人服用MRHD时AUC的5倍，与1500mg/kg/日时的AUC相同)可使室间隔缺损和骨化延迟的发生率增加。兔生殖毒性研究发现，西洛他唑在低至150mg/kg/日时即可使胸骨骨化延迟的发生率增加，非孕兔给予西洛他唑150mg/kg/日时游离药物AUC远低于人服用MRHD时的AUC。
围产期大鼠给药150mg/kg/日，死胎发生率增加，胎仔体重降低。尚无怀孕妇女服用西洛他唑的充分和严格对照的临床研究资料。
致癌性：雌、雄大鼠(达500mg/kg/日)及小鼠(达1000mg/kg/日)连续掺食法给予西洛他唑104周，未见致癌作用，但动物在最高剂量时达到的全身暴露量比人服用MRHD时的低。

1、血药浓度
健康成人男子空腹口服西洛他唑100mg时，在血浆中可检出经脱水生成的OPC-13015及经羟基化而生成的OPC-13213等活性代谢物。
健康成年男子空腹及饭后单次口服西洛他唑50mg时，饭后给药的C_max及AUC分别为空腹时的2.3倍和1.4倍。
2、代谢酶
西洛他唑主要被肝微粒体中细胞色素P-450的同功酶CYP3A4、其次被CYP2D6、CYP2C19所代谢(in vitro)。
3、蛋白结合率
西洛他唑为95%以上(in vitro、平衡透析法、0.1-6μg/mL)；活性代谢物OPC-13015、活性代谢物OPC-13213分别为97.4%、53.7%(in vitro、超滤法、1μg/mL)。
4、在肾功能障碍患者中的体内代谢
重度肾功能障碍患者连续8天口服西洛他唑(100mg/天)，与健康成年人相比，西洛他唑的C_max、AUC分别减少了29%、39%，而活性代谢产物OPC-13213的C_max、AUC分别增加了173%、209%。在轻度及中度患者中未发现差异。
5、在肝功能障碍患者中的体内代谢
轻度及中度肝功能障碍患者单次口服西洛他唑100mg，血药浓度与健康成人相比未发现差异。(西洛他唑的C_max减少了7%，AUC增加了8%)。

密封保存

药用PVC硬片，药品包装用PTP铝箔，12片/板×1板/盒、12片/板×2板/盒、12片/板×3板/盒。

24个月

《中国药典》2000年版2002年增补本

国药准字H20056723

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