酮咯酸氨丁三醇胶囊

核准日期:2007年04月22日
修改日期:2010年09月17日
修改日期:2014年04月30日
修改日期:2018年12月24日

本品主要成份为酮洛酸氨丁三醇。
化学名称：(±)-5-苯甲酰-2、3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸与2-氨基-2-羟甲基-1、3-丙二醇盐(1:1)复合物。
化学结构式：

分子式：C₁₅H₁₃NO₃·C₄H₁₁NO₃
分子量：376.40

本品内容物为白色或类白色粉末。

本品适用于需要阿片水平镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛的治疗。

10mg(按酮洛酸氨丁三醇计)

口服。本品仅用于酮咯酸氨丁三醇注射剂的后续治疗，且和静注或肌注的连续用药时间不超过5天。成人静注或肌注本品后改为口服治疗的推荐剂量如下：
65岁以下：肌注单次给药60mg、静注单次给药30mg或30mg多次给药后，口服首次2粒，后每4～6小时口服1粒，最大口服剂量不超过40mg/24小时。
65岁或以上、肾损伤或体重小于50kg(110磅)：肌注单次给药30mg、静注单次给药15mg或15mg多次给药后，口服首次1粒，后每4～6小时口服1粒，最大口服剂量不超过40mg/24小时。
缩短推荐给药间隔可能导致增加不良反应的程度和频率。

1、本品临床治疗过程中可能会发生的并发症有:胃肠道溃疡、出血、穿孔，手术后出血、肾功能衰竭，过敏及过敏样反应和肝功能衰竭。
2、临床报道的可能与酮咯酸氨丁三醇有关的不良反应如下:
·发生率1%以上的:
  全身性的:水肿(4%)
  心血管:高血压
  皮肤病:瘙痒、疹
  胃肠道:恶心(12%)，消化不良(12%)，胃肠的疼痛(13%)，腹泻(7%)，便秘，胃气胀，胃肠胀痛，呕吐，口腔炎
  血液和淋巴系统:紫癜
  神经系统:头痛(17%)，嗜睡(6%)，头晕(7%)，出汗
  注射部位痛:在多次给药研究中，约有2%的病人出现此不良反应
·发生率1%或以下的:
  全身性的:体重增加，发热，感染，无力
  心血管:悸动，苍白，晕厥
  皮肤病:风疹
  胃肠道:胃炎，直肠出血，嗳气，食欲缺乏，食欲增强
  血液和淋巴系统:鼻出血，贫血，嗜酸性粒细胞增多
  神经系统:震颤，恶梦，幻觉，兴快感，椎体外系统症状，眩晕，感觉异常，抑郁，失眠，神经质，口干，异常思维，注意力无法集中，运动机能亢进，麻痹
  呼吸系统:呼吸困难，肺水肿，鼻炎，咳嗽
  特殊感觉:味觉异常，视觉异常，视力模糊，耳鸣，丧失听觉
  泌尿生殖系统:血尿，蛋白尿，少尿，尿潴留，多尿，尿频
3、用药不当或增加剂量会增加不良反应发生率。
4、上市后不良反应监测:
全身性的:过敏性反应，喉水肿，舌水肿，血管性水肿，肌痛
心血管系统:低血压，潮红
皮肤病:莱尔综合征(Lyell’s syndrome)，史-约综合征(Stevens-Johnson syndrome)，脱落性皮肤炎，斑丘疹，风疹
胃肠道:消化性溃疡，胃肠道出血，胃肠道穿孔，黑粪，急性胰腺炎，呕血，食管炎
血液和淋巴系统:术后伤口出血，血小板数减少，白细胞数减少
肝:肝炎，肝衰竭，胆汁郁积性黄疸
神经系统:惊厥，精神病，无菌性脑膜炎
呼吸系统:气喘，支气管痉挛
泌尿生殖系统:急性肾功能衰竭，肋痛(伴有或无血尿或氮质血症)，间质性肾炎，低钠血症，高钾血症，溶血尿毒症综合征
5、根据对约10000名使用酮咯酸氨丁三醇的病人进行上市后非随机跟踪研究，结果表明其存在胃肠道严重出血的危险性，程度与剂量有关(见下表)，这种现象在日平均剂量超过60mg/日的老年病人中更为常见。
静注或肌注酮咯酸氨丁三醇5天后不良反应监测表

A.无胃肠道穿孔、溃疡、出血病史的成年患者
患者年龄	日静注或肌注总剂量
	≤60mg	＞60 to 90mg	＞90 to 120mg	＞120mg
65岁以下	0.4%	0.4%	0.9%	4.6%
65岁或以上	1.2%	2.8%	2.2%	7.7%
B.有胃肠道穿孔、溃疡、出血病史的成年患者
患者年龄	日静注或肌注总剂量
	≤60mg	＞60 to 90mg	＞90 to 120mg	＞120mg
65岁以下	2.1%	4.6%	7.8%	15.4%
65岁或以上	4.7%	3.7%	2.8%	25.0%

1.已知对本品过敏的患者。
2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。
3.禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗。
4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。
5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。
6.重度心力衰竭者。

1.避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并药。
2.根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。
3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史(溃疡性大肠炎，克隆氏病)的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。
4.针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。
患者也应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。
5.和所有非甾体抗炎药(NSAIDs)一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药(NSAIDs)时，可能会影响这些治疗的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。
6.有高血压和/或心力衰竭(如液体潴留和水肿)病史的患者应慎用。
7.NSAIDs，包括本品可引起可能致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的任何其他征象时，应停用本品。

本品可透过胎盘屏障，禁用于孕妇。本品可分泌进入乳汁，尽管其量极少，但哺乳期妇女仍须禁用。

不推荐本品用于2岁以下儿童。本品仅以单次静注或肌注给药方式用于儿童，肌注剂量不超过30mg，静注剂量不超过15mg。

老年人使用时需特别慎重或减少用量。

1、尚无研究资料明确证实本品和华法林、地高辛、水杨酸盐及肝素之间的相互作用，但对使用抗凝剂的病人给予本品时需极其慎重，并需对病人进行密切观察。
2、本品口服制剂和丙磺舒联合用药能降低酮咯酸的清除率，并明显增加了酮咯酸的血浆浓度水平(总AUC从5.4μg/h/ml增至17.8μg/h/ml，约增高三倍)，半衰期约延长2倍，从6.6小时延长至15.1小时，因此，本品禁与丙磺舒联合应用。
3、对血量正常的健康受试者静注/肌注本品时，速尿的利尿效果降低约20%。
4、有报道表明，同时给予氨甲喋呤和一些非甾体抗炎药将降低氨甲喋呤的清除率，使其毒性加大。但本品对氨甲喋呤清除率的影响尚未进行研究。
5、有报道表明，前列腺素合成抑制药抑制肾脏中锂的清除，导致血浆中锂浓度的升高。目前，尚无本品对血浆锂的作用的研究资料，但使用酮咯酸氨丁三醇时出现血浆中锂浓度升高的事件已有报道。
6、本品与非去极化肌肉松弛药可能发生相互作用，而导致呼吸暂停，但尚缺乏这方面的正式研究资料。
7、本品和ACE抑制剂联合用药有增加肾功能损伤的可能性，尤其是对血容衰竭的病人这种危险性更大。
8、本品和抗癫痫药物(苯妥英，卡马西平)联合用药时可能发生癫痫，但这种可能性极小。
9、本品与神经系统药物(氟西汀、替沃噻吨、阿普唑仑)联合用药时，有使患者产生幻觉的可能性。
10、本品与吗啡联合用药治疗术后疼痛未见不良相互作用；但勿将本品和吗啡混合在同一个注射器中注射。
11、无动物或人体试验证明本品是否诱导或抑制肝酶，肝酶影响酮咯酸氨丁三醇或其他药物的代谢。

本品与其他非甾体抗炎药一样，使用过量时可能出现嗜睡、昏睡、恶心、呕吐和上腹痛等一般症状，通常进行支持性护理即可消除。使用本品过量还有可能出现胃肠道出血。极少情况出现高血压、急性肾功能衰竭、呼吸抑制、昏迷和发生过敏样反应。
曾有报道多次过量注射本品导致腹痛和消化性溃疡，停药后恢复正常。代谢性酸中毒亦有报道。单次过量给予酮咯酸氨丁三醇分别出现腹痛、恶心、呕吐、气喘、消化性溃疡和/或糜烂性胃炎、肾功能障碍，这些症状在停药后消失。
使用本品过量的病人必须对症给予支持性护理。无指定解毒药。血液透析不能很好地清除本品。

药理作用
   酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，能抑制前列腺素生物合成，生物活性与其S-型有关。动物研究显示酮咯酸氨丁三醇有镇痛作用，无镇静或抗焦虑作用。
毒理研究
   遗传毒性  酮咯酸氨丁三醇Ames试验、程序外DNA合成与修复试验、正向突变试验、小鼠微核试验结果阴性，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阳性。
   生殖毒性  雄性和雌性大鼠分别经口给予酮咯酸氨丁三醇9mg/kg(人AUC的0.9倍)和16mg/kg(人AUC的1.6倍)对生育力未见损害。家兔和大鼠在致畸敏感期经口给予酮咯酸氨丁三醇3.6mg/kg(人AUC的0.37倍)和10mg/kg(人AUC的1.0倍)，未见胎仔致畸作用。大鼠围产期经口给予酮咯酸氨丁三醇1.5mg/kg(人AUC的0.14倍)引起难产，幼仔死亡率较高。
   致癌性  小鼠经口给予酮咯酸氨丁三醇2mg/kg/天连续18个月，大鼠经口给予5mg/kg/天连续24个月，未见致癌性。

本品主要组分酮咯酸氨丁三醇是由左旋、右旋异构体组成的消旋体，其右旋S(+)异构体具有止痛作用。
对酮咯酸氨丁三醇药代动力学特性的比较研究结果表明，对成人而言，其口服、肌注的生物利用度等同于静注。成人以推荐剂量按不同给药途径单剂量给药时，口服、肌注和静注的体内清除率不变。这表明成人单次和多次口服、肌注和静注给药，其药代动力学呈线形。加大给药剂量，体内血药浓度随之呈线性递增。
吸收：本品口服吸收率可达100%。但高脂食物能影响本品的口服吸收，使其血浆峰浓度降低，并使达峰时间推迟约1小时；制酸剂不影响本品的吸收。
分布：本品吸收后与血清蛋白结合率较高，在治疗浓度时可达99%。本品单剂量给药后，最大分布容积(V_β)为13升。
代谢：本品主要经肝脏代谢。
排泄：本品主要经肾脏排泄；大约给药剂量92%的药物经肾随尿液排出，其中40%为代谢物，60%为酮咯酸原形物。还有大约给药剂量6%的药物自粪便中排泄。研究表明，正常成人(n=37)静注30mg酮咯酸氨丁三醇的总清除率为0.030(0.017～0.051)L/h/kg。酮咯酸氨丁三醇左旋异构体的清除率比右旋异构体快2倍，且清除率与给药途径无关。这意味着左右旋异构体血浆浓度比值将随时间的推移而下降。在体内左右旋异构体之间，其构型几乎不能相互转换。
酮咯酸氨丁三醇左旋异构体的半衰期约为2.5小时(SD±0.4)，右旋异构体的半衰期约为5小时(SD±1.7)，消旋体的半衰期在5～6小时范围内。
积蓄：本品对健康人群(n=13)的实验表明，本品按临床推荐剂量每隔6小时静注给药一次，连续5天，其在第4次给药后即可达到稳态血药浓度，C_max在第1天和第5天的无明显差异。
尚无特殊人群(老年患者、小儿、肾功能衰竭或肝病患者)药物积蓄研究报道。
特殊人群的药代动力学
  老年患者：仅根据单剂量给药研究数据，老年人(65～78岁)酮咯酸氨丁三醇消旋体的半衰期比年轻健康志愿者(24～35岁)长5～7小时。两组人群的C_max几乎无差异。
  儿童：给予10名4～8岁儿童单剂量静注酮咯酸氨丁三醇(0.5mg/kg)，平均半衰期为6小时(3.5～10小时)。儿科病人酮咯酸的分布容积和清除率相当于成年人的2倍。尚无儿科病人肌内注射酮咯酸氨丁三醇的药动学研究数据。
  肾功能不全患者：仅根据单剂量给药研究数据，肾损伤病人酮咯酸氨丁三醇半衰期为6～19小时，其肾损伤程度决定本品的半衰期长短。
  肝功能不全：7名肝病患者酮咯酸氨丁三醇半衰期、AUC和C_max值与健康志愿者相比较没有明显不同。
临床用药研究
  成年病人：对普通外科手术(矫形外科、妇产科和开腹手术)和口腔外科手术(智牙拔除术)具中度至重度疼痛的患者，采用双盲、单一重复给药、平行设计，研究肌内注射、静脉注射和口服酮咯酸氨丁三醇的术后止痛效果。对照组选用哌替啶或吗啡肌注，或直接通过PCA泵静注。结果如下：
  接受短期治疗的患者，肌内注射酮咯酸氨丁三醇或吗啡3天(少数病人5天)，酮咯酸氨丁三醇30mg的止痛疗效介于吗啡6mg和12mg之间，在肌内注射酮咯酸氨丁三醇的第一个小时开始产生止痛作用。根据需要静注酮咯酸氨丁三醇时，其30mg的止痛效果等同于一次或两次静注吗啡4mg。且酮咯酸氨丁三醇比对照药哌替啶或吗啡的作用时间更长。
  很少有临床对照试验连续5天静注酮咯酸氨丁三醇，因大部分患者只给药3天或更少。静注酮咯酸氨丁三醇的不良反应与肌注相似，因为两种给药途径的药代动力学和生物等效性(AUC、清除率、血浆半衰期)相似。
  儿科病人：儿科病人单剂量肌注或静注酮咯酸氨丁三醇与安慰组相比较，可减少阿片类止痛药的用量。这证实了酮咯酸对儿科病人具有止痛疗效。
联合阿片类药物的临床研究
  临床研究表明，酮咯酸氨丁三醇与阿片类药物联合用药，用于手术后疼痛的治疗时，可大大减少阿片类药物的用量，且联合用药止痛效果更明显。这种联合用药对可能有阿片类药物并发症的病人是有效的。但酮咯酸氨丁三醇不得与阿片类药物于同一注射器中混合给药。

遮光，密封，置干燥处保存。

铝塑包装，包装规格为4粒/盒、8粒/盒、24粒/盒、36粒/盒、48粒/盒。

24个月

国家食品药品监督管理总局国家标准YBH40742005-2014Z

国药准字H20052633

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