依托孕烯炔雌醇阴道环

核准日期：2018年4月28日

本品为复方制剂，其组份为：依托孕烯11.7mg和炔雌醇2.7mg。在3周期间平均每24小时释放依托孕烯0.120mg和炔雌醇0.015mg。
辅料：乙烯基乙酸乙烯共聚物，28%乙烯乙酸；乙烯基乙酸乙烯共聚物，9%乙烯乙酸；硬脂酸镁。

本品为易弯曲、无色至几乎无色、透明的环。

女性避孕。

依托孕烯11.7mg；炔雌醇2.7mg。

    本品应置入阴道内使用。阴道环应在阴道内持续放置3周，随后一周为无环期，在无环期通常会发生撤退性出血。在前一个阴道环取出一周后，置入一个新的阴道环。
    为了达到避孕效果，必须按照本说明使用本品(见“如何使用”和“如何开始使用”)。
如何使用
    本品可由使用者自行置入阴道内。医师应对如何置入和取出进行指导。使用者可选择自觉舒适的体位，如站立时将一侧腿抬起、蹲位或平卧位，然后压紧本品并置放入阴道，直至阴道环的放置位置感觉舒适。另一种可选方法是使用阴道环放置器置入本品。本品在阴道内的确切位置并不是影响避孕效果的关键因素(见下图1-图4)。
    本品置入成功(见“如何开始使用”)后，应在阴道内持续放置3周。建议定期检查以确认本品的存在于阴道内(如性交前后)。如果本品意外脱落，请按照本说明书“如果阴道环暂时脱落至阴道外，应如何处理”的建议进行操作(见【注意事项】中“脱落”)。
    本品持续放置3周后，必须在和置入本品的相同时间点取出(一个星期的同一天)，并经过1星期的无环期后重新置入新的阴道环(例如，在星期三大约22点置入本品，3个星期后也在星期三大约22点取出。再于下一个星期三重新置入新的阴道环)。取出时，可用食指将阴道环勾出或用食指与中指捏住将其拉出(见下图5)。使用过的阴道环应放入包装袋中，再与正常的生活垃圾一同丢弃以避免他人的意外接触。勿将本品冲入下水马桶，并远离儿童和宠物。撤退性出血通常在本品取出2-3天后开始出现，并且可能持续至下次置入阴道环之前仍未结束。
与其它阴道产品一起使用
    本品可能会影响某些女性避孕方法(如隔膜、宫颈帽或女用避孕套)的正确放置和定位，且这些方法不能用作本品的备选避孕方法。

图1 将本品自包装袋中取出。	图3 选择舒适体位置入阴道环。
图2 压紧阴道环。
图4A                           图4B                   图4C 一只手将阴道环置入阴道(图4A)，必要时可用另一只手将阴唇分开。将本品推入阴道直至感觉舒适(图4B)，并维持此位置持续放置3个星期(图4C)。
	图5： 可用食指将阴道环勾出或用食指与中指捏住将其拉出。

如何开始使用
前一周期中未使用激素类避孕药
    本品应在自然月经周期的第1天(即月经来潮的第1天)置入。也可以从月经来潮的第2-5天开始使用，但建议在使用本品的的最初7天里，同时采用屏障避孕法。
从复方激素类避孕药改用本品
    不能晚于原复方避孕药停药期、免贴期或者服用安慰剂片的次日置入本品。
如果一直持续正确地采取避孕措施，并且确信未怀孕，也可以从原复方避孕药用药周期的任何一天改用本品。
    原避孕方法的停药期不应超过建议的时长。
从单一孕激素避孕方法(孕激素口服药片、注射剂或皮下埋植剂)或释放孕激素的宫内节育器改用本品
    使用者可随时从孕激素口服药片改用本品；医生应指导使用者在服用最后一剂孕激素口服药片当日开始使用本品；应在埋植剂或宫内节育器取出当日以及下一针注射剂应当注射之日起改用本品。无论何种情况，应在使用本品的最初7天，同时采用屏障避孕法，如含杀精剂的男用避孕套。
流产后使用
    使用者可在妊娠早期流产后5天内开始使用本品，且不必加用其它避孕方法。如果未能在妊娠早期流产后5天内使用本品，则应按照本说明书中“前一周期中未使用激素类避孕药”的指导使用，同时建议采用非激素避孕法。
    由于有血栓栓塞增加的风险，建议妊娠中期流产后至少4周开始使用本品。(见【禁忌】和【注意事项】)
分娩后
    由于有增加产后血栓栓塞的风险，对选择不哺乳的女性建议在分娩后的第4周开始使用本品。(见【禁忌】和【注意事项】)
    如果产后开始使用本品，需要指导使用者在最初的7天同时采用其他避孕法，如含杀精剂的男用避孕套。如果月经尚未来潮，应考虑使用本品前发生排卵和妊娠的可能性。
    不建议哺乳期女性在婴儿断奶前使用本品，可使用其它避孕法。
与推荐使用方案相违背时
    如果违背推荐的使用方案，会影响避孕效果和周期控制。为避免违背方案引起避孕失效，建议如下：
当无环期过长，应如何处理
    使用者如意识到无环期过长应立即置入新的阴道环，随后7天必须同时使用屏障避孕方法，如男性避孕套。如果无环期发生了性生活，则应考虑妊娠的可能性。无环期越长，妊娠的风险越高。
如果本品暂时脱落至阴道外，应如何处理
    本品应在阴道内持续放置3周。如果阴道环意外脱落，可用冷水或温水(不是热水)冲洗，随后立即重新置入。
    如果本品脱落的时间小于3小时，则不会降低避孕效果，应尽快重新置入阴道环，最晚不迟于3小时。
    在使用本品的第1周或第2周期间，如果已经发生或怀疑本品脱落超过3小时，避孕效果可能降低。发现时立即重新置入阴道环。应采取屏障避孕措施如男性避孕套，直至本品已在阴道内持续放置7天。本品在阴道外脱落时间越长，且距离无环期越近，则妊娠的风险越高。
    如果在使用本品的第3周期间，已经发生或怀疑本品脱落超过3小时，避孕效果可能降低，应丢弃该阴道环，并采用以下任一方法：
1)立即置入一个新的阴道环
注：置入新环后将开始下一个3周的用药期，可能不会出现前一周期的撤退性出血，然而可能发生突破性点滴出血或出血。
2)如发生撤退性出血，应在前一个阴道环被取出或脱落的7天内(不能大于7天)置入一个新环。
    注：仅当前一个阴道环在被取出或脱落之前已经连续使用了至少7天时，才可选择此方法。
    如果无法确定本品何时脱落阴道，应考虑妊娠的可能性。在置入新环之前应进行妊娠检查。
当阴道环使用时间延长时，应如何处理
    这不是本品推荐的方案，但只要本品使用不超过4周，仍有足够的避孕效果，并可继续1周的无环期，随后置入新的阴道环。
    如果本品持续使用超过4周，则可能降低避孕效果。如果本品已在阴道放置超过4周，应按本说明书将环取出，并排除妊娠的可能性。如果已排除妊娠，可重新使用本品，且最初7天内必须同时采用其它避孕方法，如带杀精剂的男用避孕套。
    如果使用者未按照本说明书推荐的方案进行操作，并且在随后的无环期未出现撤退性出血，则应在置入新的阴道环之前先排除妊娠可能性。
如何改变月经周期或推迟月经来潮
    在特殊情况下，如果需要推迟月经来潮，使用者可在前一个阴道环取出后跳过无环期，直接置入新的阴道环，新阴道环可以继续使用3周。在此期间，可能会出现出血或者点滴状出血。随后在一周的无环期后，可恢复按照常规方案使用本品以维持避孕效果。
    如果使用者需要改变当前的计划，将使用的时间改变至一周内的另外一天，则可建议使用者随意缩短临近的无环期。无环期越短，无撤退性出血且使用第二个阴道环期间发生突破性出血或点滴出血的风险越高。
环断裂
    有阴道环可能在连接处断裂的报道，但这预期不会影响本品的避孕效果。在出现环断裂的情况下，更容易发生阴道不适或阴道环脱落(滑出)。如果使用者发现阴道环已经断裂，应该丢弃该环，并使用一个新的环取代前一个环。
当发生没有月经来潮的情况
    1.如果使用者未遵照本说明书推荐的方案使用本品(本品已经脱落至阴道外超过3个小时或前一个无环期超过一周)，一旦没有月经来潮，需要考虑妊娠的可能性，如果确认妊娠，应停用本品。
    2.如果使用者遵照本说明书推荐的方案使用本品，但连续两个月经期没有来潮，应排除妊娠的可能性。
    3.如果本品已在阴道内放置超过4周，应排除妊娠的可能性。

与使用激素类避孕药相关的最严重的不良反应见【注意事项】警告中。
本品使用者中已报告的药物不良反应列于下表。表中所列不良事件用最合适的MedDRA术语(11.0版本)进行描述。
所有不良反应均按系统器官分类和发生频率列出；常见(≥1/100至＜1/10)，偶见(≥1/1,000，至＜1/100)，罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)以及未知(无法依据现有数据估算)。

系统器官分类	常见	偶见	罕见	未知1
感染和侵染	阴道感染	宫颈炎、膀胱炎、尿道感染
免疫系统疾病				超敏反应
代谢及营养类疾病		食欲增加
精神疾病	抑郁、性欲下降	情绪改变
神经系统疾病	头痛、偏头痛	头晕、感觉减退
眼病		视觉障碍
血管疾病		潮热	静脉血栓栓塞3 动脉血栓栓塞3
胃肠道疾病	腹痛、恶心	腹胀、腹泻、呕吐、便秘
皮肤及皮下组织疾病	痤疮	脱发、湿疹、瘙痒、皮疹		荨麻疹
肌肉骨骼及结缔组织疾病		背痛、肌肉痉挛、肢体疼痛
肾脏及泌尿系统疾病		排尿困难、尿急、尿频
生殖系统及乳腺疾病	乳房胀痛、女性生殖器官瘙痒、痛经、盆腔疼痛、阴道分泌物	闭经、乳房不适、乳房增大、乳房肿块、宫颈息肉、性交出血、性交困难、宫颈外翻、纤维囊性乳腺病、月经过多、子宫出血、盆腔不适、经前期综合征、子宫痉挛、阴道灼烧感、阴道异味、阴道痛、外阴阴道不适、外阴阴道干燥		阴茎疾病2 溢乳
全身不适及用药部位不适		疲劳、易怒、不适、水肿、异物感
检查异常	体重增加	血压升高
损伤，中毒及操作并发症	医疗装置引起不适、阴道避孕工具脱落	避孕用具并发症、装置破裂		阴道环破裂引起的阴道伤害
1)根据自发报告的不良事件列表。不可能确定精确的频率。 2)“阴茎疾病”包括了“阴茎局部反应”报告。 3)观察性队列研究中的发生率：≥1/10000至＜1/1000女性年。

有下述任一情况者禁用本品。在使用本品时，如果第一次使用时出现以下任一情况，应立即取出阴道环。
●年龄＞35岁的吸烟者。
●目前患有或存在静脉血栓栓塞风险的(VTE)：
○静脉血栓栓塞-目前的VTE(抗凝血)或既往(深静脉血栓形成[DVT]或肺栓塞[PE])病史。
○已知的遗传性或获得性静脉血栓栓塞倾向，如APC抗性(包括V因子Leiden)、抗凝血酶Ⅲ缺乏症、蛋白C缺乏症、蛋，白S缺乏症。
○需长时间固定的外科大手术。
○因存在多种风险因素而具有静脉血栓栓塞的高风险。
●目前患有或存在动脉血栓栓塞风险的(ATE)：
○动脉血栓栓塞–现患动脉血栓栓塞，有动脉血栓栓塞(如心肌梗死)或前驱症状(如心绞痛)病史。
○脑血管疾病-现患卒中，有卒中或前驱症状(如短暂性脑缺血发作，TIA)病史。
○已知患有遗传性或获得性动脉血栓栓塞倾向，如高同型半胱氨酸血症和抗磷脂抗体(抗心磷脂抗体，狼疮抗凝剂)。
○有偏头痛病史伴局部神经症状。
○因存在多种风险因素或者存在以下严重风险因素之一而有动脉血栓栓塞的高风险：
●伴血管损害的糖尿病。
●重度高血压。
●重度异常脂蛋白血症。
●患有与重度高甘油三酯血症有关的胰腺炎或有既往病史。
●患有严重肝脏疾病或有既往病史且肝脏功能未恢复正常。
●患有肝脏肿瘤(良性或恶性)或有既往病史。
●已知或可疑的性激素依赖的恶性肿瘤(如生殖器官或乳腺恶性肿瘤)。
●未确诊的子宫或阴道出血。
●已知或疑似妊娠。
·对本品有效成份或【成份】中所列的任何辅料过敏者。
·因存在ALT升高的风险，联合含有翁比他韦/帕利普韦/利托那韦和含或不含达拉他韦给药的患者(见【注意事项】)。

警告
·吸烟增加使用复方激素类避孕药(CHC)的严重心血管事件的风险。
1)血栓栓塞性疾病和其它血管问题
    如果发生动脉血栓或静脉血栓栓塞事件(VTE)，应停用本品。如果发生病因不明的视力丧失、眼球突出、复视、视神经乳头水肿或视网膜血管病变，应停用本品。立即评估治疗视网膜静脉血栓(见【不良反应】)。
    如果可行，在已知有血栓栓塞风险升高的大手术或其它手术前至少4周直到手术后两周内，以及长时间制动期间和制动之后，都应停用本品。
    不哺乳的女性在产后4周开始使用本品。在产后第3周后，VTE的风险降低，而排卵风险增加。
    使用CHCs会增加VTE的风险。已知的VTE危险因素包括吸烟、肥胖、VTE家族史(见【禁忌】)，以及复方激素类避孕药禁用的其他因素。
    两项评估VTE与使用本品相关风险的流行病学研究描述如下：
    这些研究是监管机构要求或赞助的，研究发现本品使用者的VTE风险与COC使用者类似(见表1校正后的危险比)。其中一项大型前瞻性的观察研究中，对本品进行了心血管安全性的跨大西洋主动监测(TASC)研究。在代表临床常规使用者人群中研究了本品或COCs的新使用者、改用者或再开始使用者的VTE风险。随访24〜48个月。结果表明本品使用者VTE风险(VTE发生率8.3例/10,000女性使用年)与COCs使用者(VTE发生率9.2例/10,000女性使用年)相似。对于使用不含孕激素去氧孕烯(DSG)或孕二烯酮(GSD)COCs的女性，VTE的发生率为8.9例/10,000女性使用年。
    基于美国4个健康计划(FDA资助的Kaiser Permanente和Medicaid数据库中的研究)数据的一项回顾性队列研究显示，本品新使用者的静脉血栓栓塞发生率为11.4例/10,000女性使用年，左炔诺孕酮(LNG)的新使用者-含COC为9.2例事件/10,000女性使用年)，研究过程中得到的其它COC*的发生率，为8.2例事件/10,000女性使用年。
表1：依托孕烯炔雌醇阴道环使用者与复方口服避孕药(COCs)服用者静脉血栓栓塞风险评估(风险比)

流行病学研究 (作者、出版年)研究人群	对比的产品(s)	风险比(HR) (95%CI)
TASC研究 (Dinger,2012) 首次使用者，包括新使用者、改用者和再次使用者	研究期间收集的所有COC* 收集的所有COC(排除含有DSG或GSD的口服避孕药)	HR†：0.8(0.5-1.5) HR†：0.8(0.4-1.7)
FDA资助的研究 在Kaiser Permanente和Medicaid 数据库中(Sidney,2011) 研究阶段复方激素类避孕药(CHC)首次使用者	研究期间收集的所有COCs‡ LNG/0.03mg炔雌醇	HR§：1.1(0.6-2.2) HR§：1.0(0.5-2.0)

* 包括有下列孕激素成分的低剂量COC：醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、双醋炔诺醇、孕二烯酮、左炔诺孕酮、去甲基脱氢羟孕酮、诺孕酯或甲基炔诺酮。
^† 校正的年龄、BMI、使用时间、VTE既往病史
^‡ 包括有下列孕激素成分的低剂量COC：诺孕酯、去甲基脱氢羟孕酮或左炔诺孕酮
^§ 校正的年龄、地点和入组研究时的年份
    使用复方激素类避孕药和增加血栓栓塞和血栓性疾病风险的相关性已经得到确认。虽然复方激素类避孕药使用者与未使用者相比，VTE绝对比率增加，但是VTE与妊娠的相关率更大，尤其是在产后阶段(见图1)。
    VTE在使用CHCs女性中的发生率估计为3至12例/10,000女性使用年。
    使用CHC的第一年和暂停至少4周后再使用时，VTE的风险是最高的。停止使用后，CHCs导致的VTE的风险逐渐消失。
    图1显示了未妊娠且未使用CHCs的女性、使用CHCs的女性、孕妇和产后女性发生VTE的风险。从发生VTE风险的角度看：如果随访10,000名未妊娠且未使用CHCs的女性一年，这些女性中将有1至5例发生VTE。
图1：发生静脉血栓栓塞的可能性

* CHC=复方激素类避孕药
** 妊娠数据是基于参比研究中妊娠的实际持续时间。如果基于妊娠持续时间为9个月的模型假设，发生率则为7-27例/10,000女性使用年。
    一些流行病学研究表明，第三代口服避孕药，包括那些含去氧孕烯(本品中的孕激素位依托孕烯，是去氧孕烯的生物活性代谢产物)的避孕药，与含有其他孕激素口服避孕药相比，可能与VTE风险较高相关。其中有些研究指出该风险会增加大约2倍。然而在其他的研究中尚未显示出增加2倍风险的数据。
    使用CHCs还增加动脉血栓形成的危险，如中风和心肌梗死，特别是在有其他危险因素的女性中。数据显示CHCs能增加脑血管事件的相对和归因性风险(血栓和出血性中风)，在一般情况下，这种风险在较大年龄(＞35岁)且患有高血压的吸烟女性中是最大的。
    在有心血管疾病危险因素的女性中应慎用本品。
2)中毒性休克综合征(TSS)
    本品使用者有TSS的案例报告。TSS与使用卫生棉和某些屏障避孕相关，并且，在某些情况下，本品使用者也使用卫生棉。尚未确立使用本品和TSS之间的因果关系。如果患者表现出TSS的症状或体征，应考虑这种诊断的可能性，并采取适当的医学评估和治疗。
3)肝脏疾病
    肝功能受损
    肝脏疾病女性，急性病毒性肝炎或重度(失代偿期)肝硬化者，禁止使用本品(见【禁忌】)。急性或慢性肝功能紊乱，可能需停用CHC，直到肝功能指标恢复至正常，且已排除CHC的因果关系。如果发生黄疸，则停用本品。
    肝肿瘤
    本品禁用于良性和恶性肝肿瘤女性(见【禁忌】)。肝腺瘤与CHC使用相关。归因危险度的估计为3.3例/100,000 CHC使用者。肝腺瘤破裂可能通过腹腔内出血导致死亡。
    研究表明长期使用CHC者(>8年)发生肝细胞癌的风险增加。然而，肝癌在CHC使用者中的归因危险度为小于1例/1000,000使用者。
4)丙型肝炎治疗伴随肝酶升高的风险
    在一些临床试验期中，丙型肝炎联合治疗方案为翁比他韦/帕利普韦/利托那和含或不含达拉他韦，ALT升高达正常值上限的5倍以上，包括一些超过正常值上限20倍以上的患者，在使用含有炔雌醇药物(如CHCs)的女性中发生频率更高。丙肝联合治疗方案为翁比他韦/帕利普韦/利托那和含或不含达拉他韦，给药治疗开始之前需停止使用本品(见【禁忌】)。
    丙型肝炎患者联合用药治疗完成大约2周后可以重新使用本品。
5)高血压
    本品禁用于高血压未控制的或伴随血管疾病的高血压女性(见【禁忌】)。对于高血压控制良好的女性，应监测血压，如果血压显著升高，停止使用本品。
    在使用CHCs女性中，已有报道血压上升，这更可能发生于年龄较大女性，且长期使用。高血压的发病率随孕激素水平的升高而增加。
6)阴道使用
    对于易出现阴道刺激或溃疡的女性可能不适合使用本品。已有使用者发生阴道/宫颈糜烂或溃疡的报道。在一些情况下，阴道环可能会附着于阴道组织，须由医务人员取出。
偶尔在21天带环期或性交时有些女性可能会感觉到阴道环的存在，性伴侣也可能会感觉到本品的存在。
7)胆囊疾病
    研究表明，CHC使用者中发生胆囊疾病的相对风险增加。使用CHCs可能会使现有的胆囊疾病恶化。
CHC相关的胆汁淤积病史预测了随后使用CHC的风险增加。有妊娠相关胆汁淤积病史的女性可能会增加CHC相关胆汁淤积的风险。
8)碳水化合物和脂质代谢的影响
    使用本品的糖尿病前期和糖尿病女性需要仔细监控。CHCs可能会降低葡萄糖耐受。
    血脂异常未控制的女性考虑使用其它避孕方法。有些女性当使用CHCs时，会有不良的血脂变化。
    高甘油三酯血症或有家族病史女性在使用CHCs时可能增加患胰腺炎的风险。
9)头痛
    如果使用本品期间新发生头痛，且反复、持续发作，或头痛严重，需要评估原因，并视病情停用本品。
    一旦在使用CHC过程中偏头痛的发生频率或严重程度增加，应考虑停用本品(其可能是脑血管事件的先兆)(见【禁忌】)。
10)不规则出血和闭经
    不定期出血和点滴出血
    在使用CHCs的女性中，有时发生不定期出血(突破性或周期内出血)和点滴出血，特别是在使用的前3个月。如果在规则的月经周期后发生出血或出血持续，需检查原因，如妊娠或恶性肿瘤。如果排除病理原因和妊娠，不规则出血可能随着时间的推移而正常或改用一种不同的CHC后正常。
    3项大型临床研究对出血模式进行了评价。在一个北美的研究(美国和加拿大，N=1,177)中，在周期1-13期间，出现突破性出血/点滴出血的受试者百分比为7.2%-11.7%。在两项美国以外的研究中，出现突破性出血/点滴出血的受试者百分比分别为2.6%-6.4%(欧洲，N=1,145)和2.0%-8.7%(欧洲，巴西，智利，N=512)。
    闭经和月经过少
    如果没有发生定期(撤退性)出血，则应考虑妊娠的可能性。如果患者没有遵照规定的给药方案，在第一个经期没有月经来潮时考虑妊娠的可能性，并采取适当的诊断措施。
    使用本品可偶尔发生经期没有月经来潮。临床研究中，在一个周期内，没有发生撤退性出血女性的百分比范围为0.3%到3.8%。
    如果患者遵照规定的给药方案，并连续两个经期没有月经来潮，应排除妊娠的可能性。
    有些女性停用CHC后可能会出现闭经或月经过少，尤其之前存在这种情况时。
11)意外的置入尿道并定位膀胱
    已经有本品无意中置入膀胱的报道，这需要在膀胱镜下取出。在本品使用者出现持续性尿道症状且无法定位环位置时，应评估环是否置入膀胱。
12)抑郁
    仔细观察有抑郁症病史的女性，如果抑郁症复发至严重程度，停用本品。
13)乳腺癌和子宫颈癌
    本品禁用于现患有或曾患有乳腺癌的女性，因为乳腺癌是一种对激素敏感的肿瘤(见【禁忌】)。
    有大量证据表明，CHCs不增加乳腺癌的发病率。尽管过去的一些研究表明，CHCs可能增加乳腺癌的发病率，更多最近的研究并没有证实这些发现。
    一些研究表明，CHCs与增加宫颈癌或上皮内瘤变的风险相关。然而，这些发现的代表性存有争议，这也可能由于性行为和其它因素的差异导致的。
14)对结合球蛋白的影响
    CHCs的雌激素成分可能会升高血清甲状腺素结合球蛋白、性激素结合球蛋白和皮质醇结合球蛋白的浓度。替代的甲状腺激素或皮质醇治疗的剂量可能需要增加。
15)监测
    使用本品的女性应该每年拜访一次她的专业医生检查血压和其它需要的医学检查。
16)遗传性血管性水肿
    在患有遗传性血管性水肿的女性中，外源性雌激素可诱发或加重血管性水肿的症状。
17)黄褐斑
    可能发生黄褐斑、尤其是在有黄褐斑病史的女性中。有黄褐斑倾向的女性，当使用本品时，应避免暴露在阳光或紫外线照射下。

生育力
    本品用于避孕。如果使用者希望怀孕而计划停用本品，建议使用者等到恢复正常月经周期后再尝试怀孕，从而有助于计算预产期。
妊娠
    妊娠期间不应使用本品。如果使用本品过程中发生妊娠，应取出阴道环。大量流行病学研究显示，女性在怀孕前服用复方口服避孕药不会增加婴儿出生缺陷的发生风险；在妊娠早期不慎服用复方口服避孕药也不会增加致畸风险。虽然这也许适用于所有的复方口服避孕药，但本品是否适用于此尚不明确。
    一项在少数女性中进行的临床研究显示，虽然是阴道内给药，但使用本品后甾体避孕药的宫内浓度与服用复方口服避孕药相似(见【药代动力学】)。目前尚无暴露于本品后的妊娠结局的临床经验。
    重新开始使用本品时，应考虑到产褥期发生VTE的风险有所增加。
哺乳
    雌激素可减少乳汁分泌量、改变乳汁成份，从而影响泌乳过程。因此，哺乳期妇女在婴儿完全断奶前不应使用本品。少量甾体避孕药和/或其代谢物可随乳汁一起分泌，但无证据表明这会对婴儿的健康有影响。

未在18岁以下青少年中对本品的安全性和有效性进行研究。

本品尚未在绝经后女性中进行研究且本品不适用于该人群。

1)其他药物对CHCs的影响
降低血浆CHCs浓度和可能降低CHCs疗效的药物
能够诱导细胞色素P450 3A4(CYP3A4)等某些酶的药物或中草药制剂，可能会降低血浆CHCs的药物浓度，并可能削弱CHCs的效力或增加突破性出血。一些药物或中草药制剂可能会降低激素类避孕药疗效，包括：苯妥英钠、巴比妥类、卡马西平，波生坦、非氨酯、灰黄霉素、奥卡西平、利福平、托吡酯、利福布汀、卢非酰胺、阿瑞吡坦，以及含有圣约翰草的产品。CHCs与其他药物之间的相互作用可能导致突破性出血和/或避孕失败。
当酶诱导药物与本品一起使用时，建议女性使用另一种非激素类药物避孕方法或其他备用的避孕方法，直到停用酶诱导剂后28天，以确保避孕的可靠性。
注意：本品可能会影响某些女性避孕方法(如隔膜、宫颈帽或女用避孕套)的正确放置，且这些方法不能用作本品的备用避孕方法(见“如何使用”)。
同时口服标准剂量的阿莫西林或强力霉素，在抗生素治疗的10天内不会影响依托孕烯和炔雌醇的血药浓度。尚未评估其它抗生素对依托孕烯或炔雌醇浓度的影响。
增加血浆CHCs浓度的药物
同时使用阿托伐他汀和特定含有炔雌醇的CHCs会增加炔雌醇的AUC值约达20-25%。抗坏血酸和对乙酰氨基酚可提高血浆炔雌醇浓度，原因可能是由于抑制了共轭结合。CYP3A4强抑制剂或中度抑制剂如伊曲康唑、伏立康唑、氟康唑、葡萄柚汁或酮康唑，可能增加血浆雌激素/或孕激素浓度。阴道硝酸咪康唑和本品联合用药可增加依托孕烯和炔雌醇的血清浓度高达40%。
人类免疫缺陷病毒(HIV)/丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂：
已注意到在某些情况下和HIV蛋白酶抑制剂/HCV蛋白酶抑制剂或与非核苷类逆转录酶抑制剂同时使用时雌激素和/或孕激素的血浆浓度发生显著变化。
HIV蛋白酶抑制剂影响：降低(例如，奈非那韦、利托那韦、达芦那韦/利托那韦、(FOS)安普那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦和替拉那韦/利托那韦)或增加(例如，茚地那韦和阿扎那韦/利托那韦)。
HCV蛋白酶抑制剂影响：降低(例如，宝赛普韦和特拉那韦)。
非核苷类逆转录酶抑制剂影响：降低(例如，奈韦拉平)或增加(例如，依曲韦林)。
在某些情况下这些变化可能具有临床相关性。
2)CHCs对其它药物的影响
含炔雌醇的CHCs可以抑制其它化合物(例如，环孢霉素、泼尼松龙、茶碱、替扎尼定和伏立康唑)的代谢，增加它们的血浆浓度。已有数据显示CHCs降低对乙酰氨基酚、氯贝酸、吗啡、水杨酸和替马西泮的血浆浓度。已有数据显示显著降低拉莫三嗪的血浆浓度，可能是由于诱导了拉莫三嗪的葡萄糖醛酸化，这可以降低对癫痫发作的控制作用。因此，可能有必要相应调整拉莫三嗪的剂量。
因为使用CHCs会增加血清甲状腺结合球蛋白，接受甲状腺激素替代治疗的女性可能需要增加甲状腺激素的剂量。
3)伴随HCV联合治疗用药–肝酶升高
因存在ALT升高的风险，本品不可与丙型肝炎病毒(HCV)联合使用含有翁比他韦/帕利普韦/利托那韦和含或不含达拉他韦一起给药(见【注意事项】)。
4)对实验室测试结果的干扰
使用甾体类避孕药物可能影响某些实验室的化验结果，如凝血因子、血脂、葡萄糖耐受性和某些结合蛋白的检测。

未见报道避孕药过量导致严重的毒性作用。药物过量可能引起的症状包括恶心、呕吐，在年轻女性中还有少量的阴道出血，建议对症治疗。如果本品断裂，不会释放高剂量的激素。

全球临床试验
    对北美、欧洲、巴西和智利的2,834例年龄18-40岁的女性中进行的3项大型的为期1年的临床研究中，种族分布为93%白人、5.0%黑人、0.8%亚裔和1.2%其它。这些研究排除了BMI≥30kg/m²的女性。
    基于这三项试验，2,356例年龄<35岁的女性完成了23,515个使用本品的可评估周期(其中没有使用备用避孕方法的周期)。研究结果显示，合并的妊娠率(Pearl指数)为1.28例(95%CI[0.8，1.9])/100女性使用年。在美国的研究中，Pearl指数为2.02例(95%CI[1.1，3.4])/100女性使用年。
中国临床试验
    本品在中国完成了一项多中心随机开放阳性药对照试验，在有生育能力的18-40岁中国女性中评估本品的避孕效果、周期控制和可接受性。共纳入946例受试者，依托孕烯炔雌醇阴道环组714例，优思明(DRSP-EE)组232例，用药时间13个月经周期，主要疗效指标为Pearl指数(PI)。结果显示，依托孕烯炔雌醇阴道环组ITT人群的PI为1.92，95% CI:0.92-3.53，对照组3.12(95% CI:1.01-7.29)，两组差异无统计学意义。

药理作用
    本品是依托孕烯和炔雌醇的复方制剂。依托孕烯是一种19-甲基睾酮衍生物类孕激素，与靶器官的孕激素受体有高度亲和力。炔雌醇是广泛应用于避孕产品中的雌激素。
    复方激素类避孕药通过抑制促性腺激素发挥作用。其主要作用机制是抑制排卵，其它改变包括宫颈粘液的变化(增加精子进入子宫的难度)和子宫内膜的变化(降低着床的可能性)。
毒理研究
    遗传毒性
    依托孕烯Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。
    生殖毒性
    大鼠采用人预期阴道给药剂量(约0.002mg/kg/天)的约600倍依托孕烯进行生育力试验，停药后未产生不良影响，支持依托孕烯停止治疗后可恢复生育力。
    妊娠大鼠和兔在器官形成期给予人预期阴道给药剂量(约0.002mg/kg/天)的约300倍依托孕烯，未见胚胎毒性和致畸性。
    致癌性
    在大鼠24个月致癌性试验中，大鼠皮下埋植每日释放10µg和20µg依托孕烯(大约为女性用药达稳态时全身暴露的0.3和0.6倍)，未观察到药物相关的致癌作用。
    需要注意的是，性类固醇激素能促使某些激素依赖性组织和肿瘤的生长。

吸收
    依托孕烯：依托孕烯炔雌醇阴道环释放的依托孕烯被迅速吸收。阴道给药后依托孕烯后的生物利用度大约为100%。依托孕烯炔雌醇阴道环3周期间观察到的血清依托孕烯和炔雌醇浓度总结于表2。
炔雌醇：依托孕烯炔雌醇阴道环释放的炔雌醇被迅速吸收。阴道给药后炔雌醇的生物利用度约为56%，这与炔雌醇的口服给药相当。依托孕烯炔雌醇阴道环3周期间观察到的血清炔雌醇浓度总结于表2。
表2：平均(SD)血清依托孕烯和炔雌醇浓度(n=16)

	1周		2周		3周
依托孕烯 (pg/mL)		1578(408)		1476(362)		1374(328)
炔雌醇(pg/mL)	19.1(4.5)		18.3(4.3)		17.6(4.3)

使用依托孕烯炔雌醇阴道环期间依托孕烯和炔雌醇的药代动力学曲线见图2。
图2：使用依托孕烯炔雌醇阴道环3周期间依托孕烯和炔雌醇的平均血清药物浓度-时间曲线

    测定16例健康女性受试者中使用依托孕烯炔雌醇阴道环一个周期的依托孕烯和炔雌醇的药代动力学参数，并总结于表3。
表3：依托孕烯炔雌醇阴道环的平均(SD)药代动力学参数(n=16)

激素	Cmax pg/mL	Tmax hr	t1/2 hr	CL
				L/hr
依托孕烯	1716(445)	200.3(69.6)	29.3(6.1)	3.4(0.8)
炔雌醇	34.7(17.5)	59.3(67.5)	44.7(28.8)	34.8(11.6)
Cmax-最大血清药物浓度 Tmax-出现最大血清药物浓度的时间 t1/2–消除半衰期，以0.693/Ke计算 CL–表观消除率

    延长使用依托孕烯炔雌醇阴道环：1-3周结束时的平均浓度范围1578±408至1374±328pg/mL相比，在连续使用依托孕烯炔雌醇阴道环4周结束时，依托孕烯的平均血清浓度为1272±311pg/mL。与1-3周结束时的平均浓度范围19.1±4.5至17.6±4.3pg/mL相比，在连续使用依托孕烯炔雌醇阴道环的第4周结束时的炔雌醇平均血清浓度为16.8±4.6pg/mL。
分布
    依托孕烯：大约32%的依托孕烯与性激素结合球蛋白(SHBG)结合，且约66%与血液白蛋白结合。
    炔雌醇：炔雌醇高度结合于血清白蛋白，但不具有特异性(98.5%)，但诱导血清SHBG浓度的增加。
代谢
    体外实验数据表明，依托孕烯和炔雌醇均由细胞色素P450 3A4同工酶在肝微粒体代谢。炔雌醇主要由芳香族羟基化代谢，但广泛形成各种羟基化和甲基化代谢产物。这些都以游离的代谢物和硫酸盐和葡糖苷酸结合物形式存在。炔雌醇羟基化代谢产物具有弱雌激素的活性。依托孕烯代谢产物的生物活性是未知的。
排泄
    依托孕烯和炔雌醇主要由尿液、胆汁和粪便排泄。
中国研究数据
    在30名受试者中收集了药代动力学数据。在本品第二个治疗周期取得的药代动力学血液样本用于评估本品使用过程中以及取出本品之后的依托孕烯(ENG)和乙炔雌二醇(EE)药代动力学特征。
药代动力学结果如下表：

		1周后(168h)			15天后(360h)		3周后(504h)
EE(pg/mL)		24.72±8.46			24.21±5.97		21.68±6.35
ENG(pg/mL))		2193±679			2094±638		1946±648
	Cmax(pg/mL)		tmax(hr)†	Cav21(pg/mL)		AUC21 (pg·hr/mL)		消除半衰期(hr)
EE	32.86(19.7)		48.8 (5.8–457.8)	24.19(24.1)		12190(24.1)		17.03(27.6)
ENG	2284.13(26.7)		217.9(119.9–506.9)	1901.10(26.0)		958152(26.0)		31.70(26.4)

    本品治疗过程中，在环置入2天后，血浆中的EE浓度达到平均最大浓度30pg/mL，然后置入5天后降低到25pg/mL，之后的EE浓度逐渐降低，到取环前，达到22pg/mL。本品治疗过程中，环放入7天后，血清中的ENG浓度达到平均最大浓度2190pg/mL，然后逐渐下降，到取环前，达到1950pg/mL。
特殊人群
儿童
    未对18岁以下月经初潮后的健康青少年进行药代动力学研究。
肾功能损害的影响
    尚未进行评估肾脏疾病药代动力学的研究。
肝功能损害的影响
    尚未进行评估肝脏疾病药代动力学的研究。但是，在肝功能受损的女性中甾体激素的代谢可能较差。

分发前：
36个月，冰箱内(2℃～8℃)保存。
分发时：
药师在包装上记录发药日期。建议对于装有3个阴道环的包装，分发日期应同时记录在纸盒和包装袋上。药品的保存自分发日开始不能多于4个月，但无论何种情况应在失效期前使用本品。
分发后：
4个月，低于30℃保存。
原包装内保存以避光避潮。

1个环/盒；3个环/盒。
每个环由独立包装袋包装，包装袋由铝箔制成，内层为低密度聚乙烯，外层为聚乙烯对苯二甲酸酯(PET)，可再封闭并具有防水性。包装袋和说明书装于纸盒内。

分发前：36个月；分发后：4个月。

进口药品注册标准：

进口药品注册证号：H20180018

公司名称：N.V. Organon
地址：Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, The Netherlands
生产厂名称：N.V. Organon
地址：Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, The Netherlands
包装厂名称：N.V. Organon
地址：Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, The Netherlands
国内联系方式
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