吡罗昔康胶囊

核准日期：2013年1月5日

心血管风险
非甾体类抗炎药(NSAIDs)可能使严重心血管血栓事件、心肌梗死、卒中的风险增加，其风险可能是致命的。这种风险可能随着用药时间的延长而增加。有心血管疾病或有心血管疾病危险因素的患者可能风险更高(参见注意事项)。
吡罗昔康禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗(参见禁忌)。
胃肠道风险
NSAIDs会使严重胃肠道不良事件的风险增加，包括胃或肠道的出血、溃疡、穿孔，其风险可能是致命的。这些事件可以在用药期的任何时间发生，并且可以没有警示症状。老年患者发生严重胃肠道事件的风险更大(参见注意事项)。

本品活性成份为吡罗昔康。
化学名称：2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物。
化学结构式：

分子式：C₁₅H₁₃N₃O₄S
分子量：331.35

本品内容物为白色粉末。

适用于类风湿关节炎、骨关节炎(关节病、变性关节病)和强直性脊柱炎的症状缓解。作为非甾体抗炎药用于以上适应症时，本品不作为首选药物。

(1)10mg
(2)20mg

口服。本品的推荐起始剂量为每日20mg，一次服用。大多数病人的维持剂量为每日20mg。少数病人的维持剂量可减至每日10mg。本品每日最大剂量不应超过20mg。

据国外文献报道：
一般来说，患者对吡罗昔康的耐受性良好。胃肠症状为最常出现的不良反应，但多数情况下并不干扰治疗过程。长期使用30mg或更高剂量可增加胃肠道不良反应的风险(同时参阅【注意事项】)。胃黏膜外观与肠道失血研究结果表明，在20mg/天的剂量水平，无论单次或分次服用，吡罗昔康对胃肠道的刺激程度均显著低于乙酰水杨酸。
血液及淋巴系统异常：贫血、再生障碍性贫血、嗜酸性粒细胞增多症、溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少
免疫系统异常：过敏性反应、血清病
代谢及营养疾病：厌食、高血糖、低血糖、液体潴留
精神异常：抑郁、梦境异常、幻觉、失眠、意识模糊、情绪改变、神经质
神经系统异常：无菌性脑膜炎、头晕、头痛、感觉异常、嗜睡、眩晕
眼部异常：视物模糊、眼部刺激、眼部肿胀
耳部及迷走异常：听力受损、耳鸣
心脏异常：心悸
血管异常：血管炎、高血压
呼吸、胸部及纵隔异常：支气管痉挛、呼吸困难、鼻衄
胃肠异常：腹部不适、腹痛、便秘、腹泻、上腹不适、胃肠胀气、胃炎、胃肠出血(包括呕血与黑粪症)、消化不良、恶心、胰腺炎、穿孔、口腔炎、溃疡、呕吐(同时参阅【注意事项】)。
肝胆异常：重症肝炎、黄疸。虽然以上反应罕见、但如果肝功能化验值持续异常或恶化、出现符合肝脏疾病的临床征象及症状、或出现全身表现(如嗜酸性粒细胞增多症、皮疹等)、吡罗昔康治疗应立即中断。
生殖系统和乳腺异常：女性生育能力降低。
皮肤及皮下组织异常：脱发、血管性水肿、剥脱性皮炎、多形性红斑、非血小板减少性紫癜(Henoch-Schoenlein)、甲松离、光变应性反应、搔痒、皮疹、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症(Lyell疾病)、荨麻疹、水泡大疱疹反应(同时参阅【注意事项】)。
全身性疾病及用药部位异常：水肿(主要发生于踝部)、注射部位局部不良反应(烧灼感)或组织损伤(无菌性脓肿形成、脂肪组织坏死)、不适、注射后短暂疼痛。
检查：抗核抗体(ANA)阳性，可逆性尿素氮(BUN)水平升高及肌酐水平升高，无明显胃肠道出血条件下的血红素与血细胞比容下降，血清氨基转移酶水平升高，体重下降，体重增加。

1.已知对本品或所含辅料过敏的患者。
2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、鼻息肉、血管性水肿、荨麻疹或过敏反应的患者。
3.冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗。
4.慢性胃病患者、以及曾应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。
5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。
6.重度心力衰竭患者。
7.肝、肾功能衰竭患者。

1.避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。
2.根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。
3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史(溃疡性大肠炎，克隆氏病)的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。
4.针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的风险增加，其风险可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。
5.和所有NSAIDs一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用NSAIDs时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用NSAIDs，包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。
6.有高血压和/或心力衰竭(如液体潴留和水肿)病史的患者应慎用。
7.NSAIDs，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。
8.吡罗昔康应由具有炎症或者退行性风湿性疾病患者治疗经验的医生开具处方。
9.应用本品治疗的受益和耐受性应在14天内复查，如有必要继续治疗，应进行更频繁的检查。
10.观察研究的证据显示，吡罗昔康引起的严重皮肤反应的风险高于其他非昔康类非甾体抗炎药物。在治疗过程的早期，患者的风险似乎更高，在大多数病例中，不良反应发生于治疗的第一个月。在首次出现皮疹、粘膜病变或其他高敏反应时，应终止吡罗昔康治疗。
11.吡罗昔康及其生物转化产物主要通过肾脏排泄，肾功能不全者使用吡罗昔康应酌情减量并密切监测(同时参阅【禁忌】)。
罕见情况下，NSAIDs可导致间质性肾炎、肾小球肾炎、肾乳头坏死以及肾病综合征。NSAIDs抑制了肾脏前列腺素的合成，而肾脏前列腺素在肾血流量及血容量下降患者的肾灌注量的维持起了支持性作用。在这些患者中使用NSAID药物可能会引发显性肾功能失代偿，停止NSAID治疗后，肾功能通常会恢复至治疗前状态。充血性心力衰竭、肝硬化，肾病综合征以及患有显性肾脏病的患者，用药后发生上述事件的风险最高。这些患者在接受NSAID治疗期间应给予密切监测。重度脱水患者开始吡罗昔康治疗时应慎重。肾脏疾病患者使用吡罗昔康时同样应慎重(同时参阅【禁忌】)。
12.用于缓解上呼吸道炎症疼痛与炎症症状时，本品仅作为对症治疗；用于治疗上呼吸道炎症的患者时，应考虑联用适当的抗生素药物。

孕妇禁用。虽然动物试验中未观察到致畸作用，但仍不推荐在妊娠期间使用吡罗昔康。吡罗昔康通过对环氧化酶的可逆性抑制，从而抑制前列腺素的合成与释放。正如其它NSAIDs，当持续使用药物至妊娠晚期时，此种效应可增加妊娠动物的难产发生率并延迟分娩。已知NSAIDs还可诱导婴儿动脉导管过早闭合。
依据作用机理，非甾体抗炎药的使用，包括吡罗昔康，可能会延迟或抑制排卵，由此在部分妇女中会出现可逆性的不孕。对于受孕困难或查找不孕原因的妇女，应考虑停用非甾体抗炎药，包括吡罗昔康。
抑制前列腺素的合成可能对妊娠产生不良作用。流行病学研究显示，妊娠早期应用前列腺素合成抑制剂会增加自然流产的风险。在动物中应用前列腺素合成抑制剂会增加受精卵着床前后丢失的发生。
已证实在用药初期以及长期(52天)用药时，吡罗昔康可在乳汁中存在。吡罗昔康在乳汁中的浓度约为母亲血药浓度的1%至3%。治疗期间，相对血浆，吡罗昔康在母乳中未出现蓄积现象。由于临床安全性尚未明确，因此不建议哺乳妇女使用吡罗昔康。

儿童用药的有效性、安全性尚未确立。

老年患者慎用或遵医嘱服用。

乙酰水杨酸：由于联合治疗的疗效高于单独用药的支持数据不足，且发生不良反应的风险增加，因此与其它NSAIDs一样，不推荐吡罗昔康与乙酰水杨酸联合应用，或2种NSAIDs药物合并使用。人体研究显示，吡罗昔康与乙酰水杨酸合用可导致吡罗昔康血浆浓度下降至正常值的80%左右。
抗凝剂：已有报告在使用香豆素类抗凝剂患者中应用吡罗昔康可发生出血，但非常罕见。如吡罗昔康与口服抗凝剂联合应用，应对患者进行密切监测。与其它NSAIDs一样，吡罗昔康可降低血小板聚集及延长出血时间。确定出血时间时，应考虑此效应。
抗酸剂：合并使用抗酸剂对吡罗昔康血浆浓度并无影响。
抗高血压药物，包括利尿剂，血管紧张素-转换酶(ACE)抑制剂，以及血管紧张素Ⅱ拮抗剂(AⅡA)：NSAIDs能降低利尿剂及其它抗高血压药物的疗效。肾功能损伤的患者中(如脱水患者或肾功能不全的老年患者)，将一种ACE抑制剂或AⅡA与环氧化酶抑制剂合并用药可加重肾功能的恶化，包括有发生急性肾功能衰竭的可能，但通常情况下是可逆的。
吡罗昔康与利尿剂，ACE抑制剂或AⅡA联合使用时，应考虑到上述药物相互作用的发生。因此，这些药物的联合用药应慎重，尤其是在老年患者中。患者应补充足够的水分，联合用药开始时及此后定期对监测肾功能的必要性进行评估。
强心苷(地高辛与洋地黄毒苷)：NSAIDs可加重心力衰竭，降低肾小球滤过率(GFR)，提高血浆糖苷水平。合并使用地高辛或洋地黄毒苷对吡罗昔康的血浆浓度或前两者的血浆浓度均无影响。
西咪替丁：分别有两项研究的结果提示西咪替丁用药后可导致吡罗昔康的吸收率略有增加，但清除参数无显著改变。西咪替丁可使吡罗昔康的血药浓度-时间曲线下面积(AUC_0-120hrs)以及峰浓度C_max增加约13%至15%。清除率常数与半衰期无显著差异。吸收率略微但非显著的升高，不大可能具有临床意义。
消胆胺：研究显示消胆胺能够增加吡罗昔康的口服清除率，缩短其半衰期。为最大限度降低此相互作用，慎重的做法是消胆胺用药前至少2小时或用药后至少6小时使用吡罗昔康。
皮质类固醇：增加胃肠道溃疡或出血风险。
环孢霉素：增加肾毒性风险。
锂盐及其它蛋白结合药物：吡罗昔康的蛋白质结合率高，因此，可能置换其它与蛋白质结合的药物。使用高亲和力蛋白结合药物治疗患者同时应用吡罗昔康时，医生应严密监测患者以便及时调整剂量。已有报告发现NSAIDs，包括吡罗昔康在内，可增高锂的稳态血浆水平。建议在开始、调整剂量、或停止吡罗昔康治疗时，应监测这些药物的血药水平。
甲氨蝶呤：可降低甲氨蝶呤的清除率。
他克莫司：NSAIDs与他克莫司合并用药时，肾毒性风险可能升高。

本品服用过量后，需进行支持性治疗与对症治疗。研究表明，活性炭可导致吡罗昔康的吸收率与重吸收率下降，从而降低活性药物的吸收总量。虽然目前尚无相关研究，但由于该药物与蛋白之间具有高亲和力，血液透析或许并不能增加吡罗昔康的清除率。

药理作用
吡罗昔康为非甾体抗炎药，具有抗炎镇痛及解热作用。动物实验表明，本品可消除水肿、红斑、组织增生，可退热镇痛。本品对各种病因的炎症均有消除作用。和其他的非甾体抗炎药一样，吡罗昔康的抗炎作用模式尚未十分肯定。吡罗昔康并非通过刺激垂体-肾上腺轴而产生抗炎作用。本品通过抑制前列腺素类物质(包括前列腺素)的合成发挥作用。
毒理研究
在大鼠、犬、猴等动物中进行了亚急性以及慢性毒性研究，试验剂量从0.3mg/kg/天至25mg/kg/天。25mg/kg/天剂量约为人体推荐剂量水平的90倍。观察到的唯一与非甾体抗炎药的动物毒理学相关的特征性表现为：肾乳头坏死与胃肠损伤。猴体内试验中胃肠损伤罕见，而犬对此损伤却异常敏感。

据国外文献报道：
吸收与分布
吡罗昔康口服给药后可很好地吸收。与食物一同服用后，吸收略有延迟，但口服给药后的吸收程度并无变化。每日1次服用后的全天血药浓度能够稳定维持。20mg/天剂量水平连续治疗1年的血药浓度水平与首次获得稳态时的血药浓度相似。
血药浓度与10mg、20mg剂量呈比例关系，一般服药后3至5小时内可达到峰浓度。吡罗昔康单次20mg给药后的峰浓度一般为1.5至2μg/ml，而多次每日服用20mg吡罗昔康达到的最大血药浓度，通常情况下可稳定在3至8μg/ml。多数患者在7至12天内会接近稳态血药水平。
最初2天使用负荷剂量40mg/天，此后使用20mg/天剂量的治疗方案，能够使高比例(约76%)的患者在第二次服药后即可达到稳态血药水平。稳态血药水平，血药浓度-时间曲线下面积，以及清除半衰期与20mg/天治疗方案相似。
吡罗昔康速溶剂型与口服胶囊之间的药代动力学与生物利用度多剂量比较研究显示，每日1次，(连续)给药14天后，吡罗昔康口服胶囊与速溶剂型的吡罗昔康平均血药浓度-时间曲线几乎重叠。胶囊与速溶剂型之间的平均稳态峰浓度(C_max)值，谷浓度(C_min)值，半衰期(T_1/2)，或达峰时间(T_max)的数值并无显著差异。研究结论提示每日1次给药后，吡罗昔康速溶剂型与胶囊具有生物等效性。单剂量研究表明，(速溶)胶囊剂无论加水或不加水服用，同样具有生物等效性。
代谢及清除
绝大部分吡罗昔康被代谢，每日剂量中少于5%的部分经原型通过尿液与粪便排泄。吡罗昔康代谢主要通过肝脏中的细胞色素P450 CYP 2C9进行。吡罗昔康的一条重要的代谢途径为侧链吡啶环的羟基化，然后与葡萄糖醛酸发生结合反应，并通过尿液清除。男性的血浆半衰期约为50小时。
根据既往史/其它CYP2C9底物使用经验，已知或怀疑为CYP2C9弱代谢者的患者，由于其代谢清除率下降而导致异常的高血药水平，应慎用吡罗昔康。

遮光，密闭保存。

50粒/盒；25粒/盒

60个月

中国药典2010年版二部

(1)10mg规格：国药准字H21023265
(2)20mg规格：国药准字H21022956

企业名称：辉瑞制药有限公司
生产地址：大连经济技术开发区大庆路22号
联系地址：
北京市东城区朝阳门北大街3-7号第五广场B座11层
邮编：100010
电话：010-85167000

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
为控制吡罗昔康制剂的使用风险，保护患者用药安全，国家局决定对吡罗昔康全身给药制剂的说明书进行修订。现将有关事项通知如下：
一、适应症严格限制为：用于骨关节炎、类风湿关节炎和强直性脊柱炎的症状缓解。作为非甾体抗炎药用于以上适应症时，本品不作为首选药物。
二、说明书〔用法用量〕增加以下内容：本品每日最大剂量不超过20mg。
三、该药品说明书安全性信息除按照国家局发布的《关于修订非甾体抗炎药处方药说明书的通知》（国食药监注〔2008〕324号）要求修订外，其〔注意事项〕还需增加以下内容：
吡罗昔康应由具有炎症或者退行性风湿性疾病患者治疗经验的医生开具处方。
应用本品治疗的受益和耐受性应在14天内复查，如有必要继续治疗，应进行更频繁的检查。
观察研究的证据显示，吡罗昔康引起的严重皮肤反应的风险高于其他非昔康类非甾体抗炎药物（NSAID）。在治疗过程的早期，患者的风险似乎更高，在大多数病例中，不良反应发生于治疗的第一个月。在首次出现皮疹、粘膜病变或其他高敏反应时，应终止吡罗昔康治疗。