替米沙坦氨氯地平片

【核准日期】2017年09月20日
【修改日期】2018年05月14日
2020年03月05日

本品为复方制剂，其组分为：每片含替米沙坦80mg与苯磺酸氨氯地平5mg(按照氨氯地平计算)。
替米沙坦
化学名称：4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-二联苯基]-2-羧酸
化学结构式：

分子式：C₃₃H₃₀N₄O₂
分子量：514.63
苯磺酸氨氯地平
化学名称：3-乙基-5-甲基(4RS)-2-[-(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸苯磺酸盐
化学结构式：

分子式：C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·C₆H₆O₃S
分子量：567.05

本品为白色和蓝色双层片。

治疗原发性高血压。
替代治疗
接受替米沙坦片和氨氯地平片联合治疗的患者可以改为接受相同成份剂量的本品治疗。
添加治疗
本品适用于5mg氨氯地平单药治疗无法有效控制血压的患者。

每片含替米沙坦80mg与苯磺酸氨氯地平5mg(按照氨氯地平计算)。

    成人的推荐剂量为每日一次，每次1片。
    替代治疗
    接受替米沙坦片和氨氯地平片联合治疗的患者可以改为接受相同成份剂量的本品治疗，每日一次，每次1片。增加患者服药方便性或依从性。
    添加治疗
    本品适用于5mg氨氯地平单药治疗无法有效控制血压的患者。每日一次，每次1片。
    本品可以与其他降压药联合使用。
    本品餐时或餐后服用均可。
特殊人群：
儿童与青少年
    由于缺乏安全性和有效性数据，不推荐18岁以下的患者使用本品。
肾功能受损患者
    肾功能受损患者，包括接受血液透析治疗的患者，无需调整剂量。氨氯地平和替米沙坦不可通过透析清除。
肝功能受损患者
    在轻至中度肝功能受损患者中，应当慎用本品。对于替米沙坦，剂量不得超过40mg，每日一次。
老年患者
    无需调整剂量。

复方制剂
在超过3500例患者中进行的五项对照临床试验中，对本品的安全性和耐受性进行了评价，其中超过2500例患者接受替米沙坦和氨氯地平的联合用药。
与单一成分的不良反应相比，在替米沙坦联合氨氯地平给药的临床试验中未发现额外的不良反应。外周水肿为氨氯地平公认的一种剂量依赖性不良反应，在接受替米沙坦氨氯地平复方制剂的患者中，其发生率一般低于单用氨氯地平的患者。
以前在使用单个成份(氨氯地平或者替米沙坦)时报告的副作用也可能是本品的潜在副作用，即使在临床试验中或者上市后未观察到。因此，除了在本品开发项目期间报告的不良反应外，在接受替米沙坦或氨氯地平单药治疗的患者中报告的所有不良反应在替米沙坦氨氯地平片均被列出。
下表按MedDRA系统器官分类和MedDRA首选术语显示了在临床试验中使用替米沙坦/氨氯地平复方制剂或使用单一组分(替米沙坦或氨氯地平)或根据上市后经验得出的下列不良反应。

MedDRA系统器官分类术语	不良反应
感染及侵染类疾病	脓毒症(包括致死性结局)2
	上呼吸道感染2
	尿路感染2
	膀胱炎1,2
血液及淋巴系统疾病	白细胞减少症3
	血小板减少症2,3
	贫血2
	嗜酸性粒细胞增多症2
免疫系统疾病	速发过敏反应2
	超敏反应2,3
代谢及营养类疾病	高钾血症2
	低血糖(糖尿病患者)2
	高血糖3
精神疾病	抑郁1,2,3
	焦虑1,2,3
	意识状态模糊3
	失眠1,2,3
	情绪改变3
神经系统疾病	晕厥(晕倒)1,2,3
	嗜睡1,3
	头晕1,3
	锥体外系综合征3
	肌张力亢进3
	偏头痛1
	头痛1,3
	周围神经病变1,3
	异常感觉1,3
	感觉减退1,3
	味觉障碍1,3
	震颤1,3
眼部疾病	视力损害2,3
	复视3
耳及迷路类疾病	眩晕1,2
	耳鸣3
心脏系统疾病	心肌梗死3
	室性心动过速3
	心律不齐3
	房颤3
	心动过缓1,2,3
	心动过速2
	心悸1,3
血管疾病	低血压1,2,3
	直立性低血压1,2
	潮红1,3
	血管炎3
呼吸系统、胸部和纵隔疾病	呼吸困难2,3
	咳嗽1,3
	鼻炎3
胃肠道疾病	胰腺炎3
	胃炎3
	腹痛1,2,3
	腹泻1,2,3
	呕吐1,2,3
	齿龈肥大1,3
	消化不良1,2,3
	便秘3
	恶心1,3
	口干1,2,3
	肠胃胀气2
	腹部不适2
	排便习惯改变3
肝胆系统疾病	肝炎3
	黄疸3
	肝功能异常/肝脏疾病2 肝功能异常/肝脏疾病病例大多来自替米沙坦上市后经验，在日本患者中发生，他们更有可能发生这些不良反应。
	肝酶升高(主要与胆汁淤积一致)3
皮肤及皮下组织类疾病	中毒性表皮坏死松解症3
	史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson综合征)3
	血管性水肿(致死性结局)2,3
	多形性红斑3
	剥脱性皮炎3
	药疹2
	毒性皮疹2
	光敏性反应3
	荨麻疹2,3
	湿疹1,2
	红斑1,2
	皮疹1,2,3
	瘙痒症1,2,3
	脱发3
	紫癜3
	皮肤变色3
	多汗2,3
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病	关节痛1,2,3
	背痛1,2,3
	肢体疼痛(腿部疼痛)1,2
	肌腱疼痛(肌腱炎样症状)2
	关节肿胀3
	肌痉挛(腿部痛性痉挛)1,2,3
	肌痛1,2,3
肾脏和泌尿系统疾病	肾功能受损(包括急性肾损伤)2
	夜尿症1,3
	排尿障碍3
	尿频3
生殖系统及乳腺疾病	勃起功能障碍1,3
	男性乳腺发育3
全身性疾病及给药部位各种反应	胸痛1,2,3
	疼痛3
	水肿1,3
	外周水肿1
	无力(虚弱)1,2,3
	疲乏1,3
	全身不适1,3
	流感样疾病2
各类检查	肝酶增加1,2
	血肌酐升高2
	血肌酸磷酸激酶升高2
	血红蛋白降低2
	血尿酸升高1,2,
	体重增加3
	体重降低3

1 FDC替米沙坦+氨氯地平联合治疗的不良反应
2 替米沙坦单药治疗的不良反应
3 氨氯地平单药治疗的不良反应

·已知对替米沙坦或氨氯地平，或本品任一辅料过敏者；
·对二氢吡啶衍生物过敏者；
·妊娠中晚期；
·哺乳期；
·胆道梗阻性疾病；
·重度肝功能受损；
·重度低血压；
·休克(包括心源性休克)；
·左心室流出道阻塞(例如，主动脉瓣重度狭窄)；
·急性心肌梗死后血流动力学不稳定的心力衰竭；
·糖尿病或肾功能受损(GFR＜60ml/min/1.73m²)患者中禁止本品与阿利吉仑联合使用。
患有对本品辅料不相容的罕见遗传性疾病的患者，禁用本品(见【注意事项】)。

1、妊娠
    妊娠期间不应开始血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗。
    除非继续使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗被认为是必要，计划妊娠的患者则应当改用在妊娠妇女中有确切安全性证据的替代药物。
    当确诊妊娠时，应当立即停止血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的治疗，如合适时，应当开始替代治疗。
2、肝功能受损
    替米沙坦主要经胆汁代谢。在胆道梗阻性疾病或者肝功能受损患者中，替米沙坦的清除率预计会降低。
    在肝功能受损患者中，氨氯地平的半衰期延长，AUC值升高；尚未确定推荐的剂量。因此，氨氯地平应以给药剂量范围的下限开始给药，并且在初始治疗和增加剂量时应谨慎。因此，本品应慎用于这些患者。
3、肾血管性高血压
    如果双侧肾动脉狭窄或单侧有功能性肾脏发生肾动脉狭窄的患者使用影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物治疗，会增加严重低血压及肾功能受损的风险。
4、肾功能受损和肾移植
    肾功能受损患者使用本品时，建议定期监测血钾和血清肌酐水平。尚无在近期肾移植患者中使用本品的经验。
    替米沙坦和氨氯地平不可经透析清除。
5、低血容量
    症状性低血压，特别是出现在第一次服药后，可能会在如经过强效利尿治疗、限盐饮食、腹泻和呕吐导致的体液容量减少和/或钠缺失的患者中出现。上述情况应在本品给药前得到纠正。
6、双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统
    抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统之后，有报道在敏感患者中会出现肾功能改变(包括急性肾衰竭)，尤其是在联合采用影响该系统的药品之后。本品可以与其他降压药联合使用，但是不推荐进行双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(例如在血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的基础上添加血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或直接肾素-抑制剂阿利吉仑)，因此双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统应当仅限于在进行密切监测肾功能的特定病例(参见【禁忌】)。
7、其他肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活的情况
    在血管张力和肾功能主要依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者中(例如有严重充血性心力衰竭或原有肾脏疾病，包括肾动脉狭窄的患者)，采用影响该系统的药物治疗可能会出现急性低血压、高氮血症、少尿，罕见情况下会出现肾功能衰竭。
8、原发性醛固酮增多症
    原发性醛固酮增多症患者通常对抑制肾素-血管紧张素系统起效的降压药物没有反应。因此不推荐这类患者使用替米沙坦。
9、主动脉瓣和二尖瓣狭窄、肥厚型梗阻性心肌病
    与其他血管扩张剂一样，主动脉瓣、二尖瓣狭窄或肥厚型梗阻性心肌病的患者应当特别慎用本品。
10、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死
    尚无数据支持在不稳定型心绞痛患者和发生心肌梗死期间或一个月内的患者中使用本品。
11、心力衰竭患者
    在一项在重度心力衰竭(NYHA Ⅲ级和Ⅳ级)患者中进行的氨氯地平长期、安慰剂对照研究中，氨氯地平治疗组报告的肺水肿发生率高于安慰剂组。因此，治疗心力衰竭患者时应谨慎。
    在充血性心力衰竭患者中应谨慎使用钙通道阻滞剂，包括氨氯地平，因为这类药物可能会增加未来发生心血管事件和死亡的风险。
12、高血钾症
    在使用影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物进行治疗期间，可能会出现高钾血症，尤其是在存在肾功能受损和/或心衰时。建议对存在此类风险的患者进行血钾监测。
    根据影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物应用经验，联合使用保钾利尿剂、钾补充剂、含有钾的盐替代品或者其他可能会使血钾水平升高的药物(如肝素等)可能会导致血钾增加，因此在与替米沙坦联用时应当谨慎。
13、山梨醇
    根据推荐的最大日治疗剂量，本品每片中含有337.28mg的山梨醇。因此，患有果糖不耐受这一罕见遗传性疾病的患者不得服用本品。
14、糖尿病：
    对于具有额外心血管风险的糖尿病患者，即患有糖尿病伴冠状动脉疾病(CAD)的患者，接受降压药如ARBs或ACE抑制剂治疗时，致命性心肌梗死和意外心血管死亡的风险可能会增加。对于糖尿病患者，CAD可能无症状，因此未确诊。糖尿病患者应进行适当的诊断性评价，如运动负荷试验，以便在开始本品治疗之前进行相应的检测和治疗CAD。
15、其他
    与其他降压药一样，缺血性心脏病或缺血性心血管病患者过度降低血压可能导致心肌梗死或卒中。
16、对驾驶和使用机械能力的影响
    尚未研究本品对驾驶和使用机械能力的影响。但是，应当告知患者在治疗期间他们可能发生的令人不适的反应，例如晕厥、嗜睡、头晕或眩晕。因此建议在驾驶或操作机械时应当谨慎。
    如果患者发生这些不良事件，他们应当避免进行具有潜在危害的工作，例如驾驶或操作机械。

    尚不清楚妊娠期和哺乳期内本品的疗效。单个组分有关的影响作用描述如下：
妊娠
    替米沙坦：
    在妊娠早期不推荐使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，且妊娠期间也不得使用。当确认妊娠时，血管紧张素Ⅱ拮抗剂治疗应该立即停止，如适当，应开始替代治疗。在妊娠中期三个月和最后三个月，禁止使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。替米沙坦的非临床研究显示无致畸作用，但具有胎毒性。
    已知在妊娠中期三个月和最后三个月血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的暴露会引起胎毒性(肾功能下降、羊水过少、颅骨骨化延迟)和新生儿毒性(肾衰竭、低血压、高钾血症)。
    除非认为继续使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗是必要，计划妊娠的患者则应当改用在妊娠妇女中有确切安全性证据的药物。如果从妊娠中期就开始暴露于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，建议进行肾功能和颅骨的超声检查。母亲服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，应当严密观察婴儿是否出现低血压症状。
    氨氯地平：
    尚未确定氨氯地平在孕妇中的安全性。
    在动物研究中，在高剂量水平下观察到生殖毒性(见【药理毒理】)。
哺乳期妇女
    尚不清楚替米沙坦是否会通过人乳汁分泌，替米沙坦氨氯地平片在哺乳期间禁止使用。非临床研究显示替米沙坦会分泌到母乳中。氨氯地平通过人乳汁分泌。据估计，婴儿接受的氨氯地平量占母体剂量比例的四分位距为3-7%，最大为15%。但氨氯地平对于婴儿的影响尚不明确。
生育
    尚无复方制剂或单个组分的对照临床研究数据。
    尚未对替米沙坦和氨氯地平的复方制剂进行单独的生殖毒性研究。
    在非临床研究中，尚未观察到替米沙坦对雄性和雌性生育力的影响。
    在一些接受钙通道阻滞剂治疗的患者中，已有报告精子头部发生可逆性生化变化。
    有关氨氯地平对生育力的潜在影响的临床数据不足。在一项大鼠研究中，观察到对雄性生育力的不良作用(见【药理毒理】)。

由于缺乏安全性和有效性数据，不推荐18岁以下的患者使用本品。

无需调整剂量。

在临床研究中，尚未观察到本品复方制剂中两个活性成份之间的相互作用。
1.复方制剂相关的相互作用
未进行本品和其他药物之间相互作用的研究。
必须加以考虑的合并用药
其他降压药：
与其他降压药联合使用可增加本品的降压效果。
具有潜在降压作用的药物：
根据药物的药理性质，下列药品可能会增加包括本品在内的所有降压药的降压作用：巴氯芬、氨磷汀。此外酒精、巴比妥类药物、麻醉品或抗抑郁剂可能会使直立性低血压加重。
皮质类固醇(全身途径)：
降压效果会降低。
2.与替米沙坦有关的相互作用
替米沙坦可能会增强其他降压药的降压效果。尚未确定其他具有临床意义的相互作用。
替米沙坦与地高辛、华法林、氢氯噻嗪、格列苯脲、布洛芬、对乙酰氨基酚、辛伐他汀和氨氯地平联用不会产生具有临床意义的相互作用。联用地高辛时观察到地高辛中位血浆谷浓度增加20%时(1例患者增加39%)，应考虑监测地高辛血浆水平。
在一项研究中，替米沙坦和雷米普利联用导致雷米普利和雷米普利拉的AUC_0-24和C_max增加2.5倍。尚不清楚此观察结果的临床相关性。
在联合使用锂和血管紧张素转换酶抑制剂时，已报告了可逆性的血锂浓度升高和毒性。并且还报告了使用包括替米沙坦在内的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的病例，因此建议在联合用药期间监测血锂水平。
在脱水患者中，NSAID治疗(即抗炎给药方案中的ASA、COX-2抑制剂和非选择性NSAID)可能引起急性肾功能不全。作用于肾素-血管紧张素系统的药物(如替米沙坦)可能具有协同作用。接受NSAID和替米沙坦治疗的患者应当补充充足的水分，并且在开始联合治疗时应当进行肾功能监测。
在与NSAID联合治疗期间，舒张血管的前列腺素被抑制，会降低降压药(例如替米沙坦)的效果。
3.与氨氯地平有关的相互作用
需要慎用的联合用药
葡萄柚和西柚汁
不推荐本品和葡萄柚或西柚汁同时服用，因为在某些患者中会增加本品的生物利用度，从而导致降压作用增强。
CYP3A4抑制剂
氨氯地平与强效或中效CYP3A4抑制剂(蛋白酶抑制剂、唑类抗真菌药、大环内酯类(如红霉素或克拉霉素)、维拉帕米或地尔硫卓)联合给药可能导致氨氯地平暴露显著增加，从而导致低血压风险增加。这些PK变化的临床表现在老年人中可能更为显著。因此，可能需要进行临床监测和剂量调整。
CYP3A4诱导剂
当与CYP3A4的已知诱导剂联合给药时，氨氯地平的血浆浓度可能有所变化。因此，在合并用药期间和合并用药后应监测血压并考虑调整剂量，尤其是使用强CYP3A4诱导剂(例如，利福平、贯叶连翘)时。
丹曲林钠(输注)
在动物中，维拉帕米和丹曲林钠(静脉)给药后观察到与高钾血症相关的致死性心室颤动和心血管衰竭。由于存在高钾血症的风险，建议在恶性高热易感患者和恶性高热治疗中避免联合使用钙通道阻滞剂(如氨氯地平)。
他克莫司
当与氨氯地平联合给药时，存在他克莫司血液水平升高的风险，但尚未完全了解这种相互作用的药代动力学机制。为避免他克莫司的毒性，在接受他克莫司治疗的患者中给予氨氯地平时需要监测他克莫司的血液浓度，并在适当的时候调整他克莫司的剂量。
环孢素
除肾移植患者外，尚未在健康志愿者或其他人群中进行环孢素和氨氯地平的药物相互作用研究，肾移植患者中观察到环孢素的谷浓度不同程度地升高(平均为0%-40%)。应考虑在接受氨氯地平的肾移植患者中监测环孢素水平，必要时应减少环孢素剂量。
雷帕霉素(mTOR)抑制剂的机制性靶标
mTOR抑制剂(如：西罗莫司、替西罗莫司和依维莫司)是CYP3A底物。氨氯地平是一种CYP3A弱抑制剂。与mTOR抑制剂联合给药时，氨氯地平可能会增加mTOR抑制剂的暴露量。
辛伐他汀
与辛伐他汀单药相比，10mg氨氯地平与辛伐他汀80mg联合连续给药导致辛伐他汀暴露增加至77%。因此在使用氨氯地平的患者中限制辛伐他汀的剂量为20mg，每日1次。
其他信息
在临床相互作用研究中，氨氯地平未影响阿托伐他汀、地高辛或华法林的药代动力学。

症状
尚无本品过量的经验。预计药物过量的体征和症状与增强的药理作用一致。
替米沙坦过量的最主要表现为低血压、心动过速；也可能发生心动过缓。
氨氯地平过量可能导致过度的外周血管扩张，并可能引起反射性心动过速。因此可能发生病程延长的显著全身性低血压，导致休克并可能出现致命性结果。
治疗
应当开始给予支持性疗法。静脉注射葡萄糖酸钙可能有效逆转钙通道阻滞的作用。替米沙坦和氨氯地平不可通过血液透析清除。
在某些情况下，洗胃是有价值的。在健康志愿者中，在氨氯地平10mg给药后2小时内使用活性炭可降低氨氯地平的吸收率。

复方制剂：
在一项8周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的析因研究中，1461例轻至重度的高血压(平均坐位舒张压≥95且＜110mmHg)患者进入了3-4周的安慰剂导入期，对他们在随机接受双盲活性药物治疗前的所有降压药进行洗脱。每一联合剂量的替米沙坦氨氯地平复方制剂的治疗与分别的单药治疗相比均可显著降低舒张压和收缩压以及提高控制率。
替米沙坦氨氯地平复方制剂在以下治疗剂量范围内，显示了剂量相关的收缩压/舒张压降低作用：
在40/5mg时，-21.8/-16.5mmHg，
在80/5mg时，-22.1/-18.2mmHg，
在40/10mg时，-24.7/-20.2mmHg，
在80/10mg时，-26.4/-20.1mmHg。
接受替米沙坦氨氯地平复方制剂达到舒张压＜90mmHg的患者比率为：
在40/5mg时，71.6%，
在80/5mg时，74.8%，
在40/10mg时，82.1%，
在80/10mg时，85.3%。
在析因设计研究亚组中，1050例患者患有中至重度高血压(舒张压≥100mmHg)。在可能需要使用一种以上降压药才能达到目标血压的患者中，使用含有氨氯地平5mg的复方制剂治疗后观察到的平均收缩压/舒张压变化(在40/5mg时，-22.2/-17.2mmHg；在80/5mg时，-22.5/-19.1mmHg)与使用氨氯地平10mg后观察到的平均收缩压/舒张压变化(-21.0/-17.6mmHg)相似或者更大。此外联合治疗显示水肿发生率显著降低(在40/5mg时发生率为1.4%；在80/5mg时发生率为0.5%；单独使用氨氯地平10mg时发生率为17.6%)。
在开始治疗后2周内达到最大降压作用。
562例亚组患者的动态血压监测(ABPM)结果证实，在整个24小时给药期内与诊所内测得的收缩压和舒张压降低结果一致。
在进一步的一项多中心、双盲、活性对照研究中，共有1097例氨氯地平5mg无法有效控制的轻至重度高血压患者接受了替米沙坦氨氯地平复方制剂(40/5mg或80/5mg)或单用氨氯地平(5mg或10mg)治疗。在治疗8周后，对于降低收缩压和舒张压，每种复方制剂治疗均显著优于两种剂量的氨氯地平单药治疗：
在替米沙坦氨氯地平复方制剂40/5mg时，-13.6/-9.4mmHg，
在替米沙坦氨氯地平复方制剂80/5mg时，-15.0/-10.6mmHg，
在氨氯地平5mg时，-6.2/-5.7mmHg，
在氨氯地平10mg时，-11.1/-8.0mmHg。
接受替米沙坦氨氯地平复方制剂40/5mg治疗的血压正常化(在试验结束时坐位舒张压谷值＜90mmHg)的患者比例为56.7%，接受替米沙坦氨氯地平复方制剂80/5mg治疗的为63.8%，接受氨氯地平5mg治疗的为42.0%，接受氨氯地平10mg治疗的为56.7%。
接受替米沙坦氨氯地平复方制剂(40/5mg或80/5mg)的患者水肿相关事件(外周性水肿、全身性水肿和水肿)的发生率要显著低于接受氨氯地平10mg的患者(分别为4.4%与24.9%)。
在另一项多中心、双盲、活性对照研究中，共有947例氨氯地平10mg无法有效控制血压的轻至重度高血压患者接受替米沙坦氨氯地平复方制剂(40/10mg或80/10mg)或单用氨氯地平(10mg)治疗。在治疗8周后，对于降低收缩压和舒张压，每种复方制剂治疗均显著优于氨氯地平单药治疗：
在替米沙坦氨氯地平复方制剂40/10mg时，-11.1/-9.2mmHg，
在替米沙坦氨氯地平复方制剂80/10mg时，-11.3/-9.3mmHg，
在氨氯地平10mg时，-7.4/-6.5mmHg。
接受替米沙坦氨氯地平复方制剂40/10mg治疗的血压正常化(在试验结束时坐位舒张压谷值＜90mmHg)的患者比例为63.7%，接受替米沙坦氨氯地平复方制剂80/10mg治疗的为66.5%，而在接受氨氯地平10mg治疗的则为51.1%。
两项为期超过6个月的开放性长期随访研究中，替米沙坦氨氯地平复方制剂的降压作用在该试验期内维持不变。
在氨氯地平5mg不能有效控制的高血压患者中，替米沙坦氨氯地平复方制剂的血压控制作用与氨氯地平10mg相似(40/5mg)或者更好(80/5mg)，且水肿发生显著减少。
在氨氯地平10mg能有效控制血压但发生不可接受性水肿的患者中，替米沙坦氨氯地平复方制剂40/5mg或80/5mg能达到相似的血压控制作用，且水肿发生率更低。
替米沙坦氨氯地平复方制剂的降血压作用与年龄和性别无关，无论患者是否患有糖尿病，其降血压作用相似。
尚未对高血压以外患者人群进行过替米沙坦氨氯地平复方制剂的研究。在一项入选25620例高心血管风险患者的大规模终点研究中，对替米沙坦进行了研究(ONTARGET研究)。已在慢性稳定型心绞痛、血管痉挛性心绞痛和血管造影证实的冠状动脉疾病患者中，对氨氯地平进行了研究。
替米沙坦：
在临床试验中，替米沙坦治疗已显示会导致患有左心室肥大的高血压患者出现具有统计学意义的左心室体积和左心室体积指数减小。
在临床试验中(包括如氯沙坦、雷米普利和缬沙坦等对照药物)，替米沙坦治疗显示能让患有糖尿病肾病的高血压患者出现具有统计学显著意义的蛋白尿减少(包括微量白蛋白尿和大量白蛋白尿)。
在直接比较两种降压治疗的临床试验中，替米沙坦治疗的患者中干咳的发生率显著低于接受血管紧张素转换酶抑制剂的患者。
预防心血管疾病发病和死亡
ONTARGET研究(替米沙坦单用以及与雷米普利联合应用的全球终点研究)比较了替米沙坦、雷米普利单独使用与替米沙坦和雷米普利联合应用，对25620名年龄55岁或以上及患有冠状动脉疾病、卒中、外周血管疾病或糖尿病伴有终末器官损害证据(例如视网膜病变、左心室肥大、大量或微量白蛋白尿)病史的患者心血管终点的影响，这些患者代表了大量的心血管事件高危患者。
患者被随机分配到下列三个治疗组的一组：替米沙坦80mg(n=8542)、雷米普利10mg(n=8576)或者替米沙坦80mg与雷米普利10mg的联合应用(n=8502)，平均随访观察时间为4.5年。73%的研究人群为男性，74%为高加索人，14%为亚洲人，43%为65岁或以上。近83%的随机患者表现为高血压，其中69%的患者在随机化时具有高血压病史，另外14%的患者的实际血压读数在140/90mmHg以上。在基线时，具有糖尿病病史的患者总百分比为38%，另外3%的患者空腹血糖水平升高。基线治疗包括乙酰水杨酸(76%)、他汀类药物(62%)、β-阻断剂(57%)、钙通道阻滞剂(34%)、硝酸盐类(29%)和利尿剂(28%)。
主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因充血性心力衰竭住院的联合终点。
尽管已对研究人群进行了是否耐受ACE抑制剂治疗的预筛选，但是替米沙坦治疗的依从性仍然优于雷米普利或替米沙坦与雷米普利的联合应用。对导致永久停止治疗的不良事件以及严重不良事件进行了分析，结果显示，在接受替米沙坦治疗的患者中，咳嗽和血管性水肿的报告率低于接受雷米普利治疗的患者，而接受替米沙坦治疗的患者较常见报告的不良事件是低血压。
对于减少主要终点，替米沙坦的有效性与雷米普利相似。替米沙坦组(16.7%)、雷米普利组(16.5%)和替米沙坦与雷米普利联合治疗组(16.3%)中，主要终点的发生率均相似。替米沙坦与雷米普利的风险比为1.01(97.5%可信区间为0.93-1.10，非劣效p值=0.0019)。在对基线和研究期间的收缩压差异进行校正后，发现治疗效果持续存在。基于年龄、性别、种族、基线治疗或者基础疾病，主要终点均无差异。
对于几个预先设定的次要终点替米沙坦的有效性与雷米普利相似，这些次要终点包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的联合终点，即参考研究HOPE(心脏终点预防评估研究)的主要终点，该研究考察了雷米普利与安慰剂相对比的作用。在ONTARGET中，替米沙坦与雷米普利的风险比为0.99(97.5%可信区间为0.90-1.08，非劣效p值=0.0004)。
与单独应用雷米普利或替米沙坦相比，替米沙坦与雷米普利的联合应用不会额外增加获益。另外，在联合治疗组中，高钾血症、肾衰竭、低血压和晕厥的发生率显著增高。因此，不建议对此人群联合应用替米沙坦与雷米普利。
氨氯地平：
在心力衰竭患者中的应用：
在NYHA分级Ⅱ-Ⅳ级的心衰患者中进行了血液动力学研究和基于运动的对照临床研究，通过运动耐量、左心室射血分数和临床症状学监测而得出的结果显示，氨氯地平不会导致临床恶化。
一项旨在用于评估接受地高辛、利尿剂和ACE抑制剂的NYHA分级Ⅲ-Ⅳ级心衰患者的安慰剂对照研究(PRAISE)结果显示，氨氯地平不会使死亡风险或心衰患者的死亡和发病风险增加。
氨氯地平的一项后续、长期安慰剂对照临床研究(PRAISE-2)，入选了无临床症状或者目标结果或者潜在的缺血性疾病以及正在接受稳定剂量的ACE抑制剂、洋地黄和利尿剂的NYHA分级Ⅲ和Ⅳ级心衰患者，结果显示氨氯地平对总心血管死亡率没有影响。在相同的人群中，氨氯地平与肺水肿报告增加有关，但心力衰竭恶化的发生率与安慰剂相比无显著差异。

药理作用
替米沙坦氨氯地平片为替米沙坦和氨氯地平组成的复方制剂。替米沙坦为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和氨氯地平为二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂。
替米沙坦：血管紧张素Ⅰ(AI)经血管紧张素转化酶(ACE，激肽酶Ⅱ)催化生成血管紧张素(AⅡ)。AⅡ是肾素-血管紧张素系统(RAS)的主要升压物质，有收缩血管、促进醛固酮合成和释放、心脏兴奋及肾脏对钠的重吸收等作用。替米沙坦选择性阻断AⅡ与大多数组织上(如血管平滑肌和肾上腺)AT₁受体的结合，从而抑制AⅡ的血管收缩及醛固酮分泌作用。大多数组织中还存在AT₂受体，AT₂对心血管的作用还不清楚，替米沙坦与AT₁的结合力远高于AT₂(大于3000倍)。
氨氯地平：氨氯地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂(亦称钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)，它能够抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。实验数据表明氨氯地平与二氢吡啶及非二氢吡啶的结合位点均可结合。心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过离子通道进入细胞内来完成。氨氯地平可选择性抑制钙离子跨膜转运，对血管平滑肌细胞的作用要比心肌细胞的作用强。体外实验可观察到该药存在负性肌力作用，但临床治疗剂量在活体动物实验中未观察到这一作用。氨氯地平不影响血清钙的浓度。氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂，它直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血压。
毒理研究
遗传毒性：
替米沙坦：替米沙坦Ames试验、中国仓鼠V79细胞基因突变试验、人淋巴细胞遗传实验和小鼠微核实验均为阴性。
氨氯地平：基因和染色体水平均未见与药物相关的遗传毒性。
生殖毒性：
替米沙坦：大鼠经口给药剂量达100mg/kg/d，按平均系统暴露量(妊娠第6天时)计算(按mg/m²换算)，分别相当于人最大推荐量80mg/d的13倍和50倍，未见对母体生育力和子代生长发育的明显影响。
氨氯地平：
大鼠和小鼠经口给药剂量达人体最大推荐剂量的50倍(按mg/kg计，50kg)，可见分娩日期延迟、分娩持续时间延长、以及幼仔存活率下降。
大鼠(雄性大鼠交配前64天，雌性大鼠交配前14天)经口给予氨氯地平达10mg/kg/d(按mg/m²换算，8倍于人体最大推荐剂量)，未见对生育力的明显影响。
雄性大鼠按人体剂量(按mg/kg计，50kg)经口给予苯磺酸氨氯地平30天，可见血浆中促卵泡激素和睾酮降低，精子密度下降以及成熟精细胞和Sertoli细胞数量减少。
致癌性：
替米沙坦：小鼠和大鼠分别通过掺食法经口给予替米沙坦达2年，最大剂量均为1000mg/kg/d，按mg/m²计算分别为人最大推荐剂量的59和13倍，未见致癌作用。已证明上述最大剂量可使小鼠和大鼠平均系统暴露量分别比人体最大推荐剂量80mg/d的系统暴露量高100倍和25倍。
氨氯地平：大鼠和小鼠掺食法给予氨氯地平0.5、1.25和2.5mg/kg/d，连续2年，未见致癌作用。按mg/m²换算，小鼠最大剂量相当于人体最大推荐剂量10mg/d，大鼠最大剂量为人体最大推荐剂量的2倍。

复方制剂的药代动力学
替米沙坦氨氯地平复方制剂的吸收率与吸收程度与替米沙坦和氨氯地平片剂单独给药时的生物利用度相等。
单个组分的药代动力学
吸收：
替米沙坦的吸收很快，但吸收量却有差异。替米沙坦的平均绝对生物利用度大约为50%。
当替米沙坦与食物同服时，替米沙坦的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)降低大约6%(40mg剂量)至19%(160mg剂量)。空腹服用或与食物同服替米沙坦在给药3小时后血浆药物浓度相似。
AUC少量降低预计不会导致治疗有效性降低。
在单独口服给予治疗剂量的氨氯地平后，6–12小时内达到氨氯地平的血浆浓度峰值。计算得到的绝对生物利用度为64%-80%。氨氯地平的生物利用度不受食物摄入的影响。
分布：
替米沙坦与血浆蛋白大量结合(＞99.5%)，主要为白蛋白和α-1酸性糖蛋白。平均稳态表观分布容积(Vss)大约为500L。
氨氯地平的分布容积大约为21L/kg。氨氯地平的体外研究已显示，在高血压患者中，大约97.5%的循环药物与血浆蛋白结合。
代谢：
替米沙坦通过母体化合物与葡糖甘酸结合进行代谢。该结合物无药理活性。
大部分氨氯地平(大约90%)通过肝脏代谢产生无活性的代谢产物。
消除：
替米沙坦的消除特征表现为双指数式衰减药代动力学，终末消除半衰期＞20小时。在较小的程度上，最大血浆浓度(C_max)和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)与剂量不呈比例性增加。无证据显示替米沙坦具有临床相关性的蓄积。
在口服(和静脉注射)给药后，替米沙坦几乎完全经过粪便以原型药物排泄。累积尿液排泄量小于剂量的2%。相对肝血流量而言(大约1500mL/min)，总血浆清除率(CL_tot)很高(大约900ml/min)。
氨氯地平的血浆消除具有双相性，终末消除半衰期大约为30-50小时。在持续给药7-8天后达到稳态血浆浓度。10%的氨氯地平原型药物和60%的氨氯地平代谢产物经过尿液排泄。
特殊人群
儿童与青少年患者(18岁以下)
尚无本品在儿童与青少年的药代动力学数据。
性别
替米沙坦的血浆浓度观察到具有性别差异，女性的C_max和AUC大约分别比男性高3倍和2倍，对治疗有效性无相关影响。
老年患者
替米沙坦的药代动力学在年轻患者与老年患者之间没有差异。
在年轻患者与老年患者中，氨氯地平血浆浓度达峰时间相似。在老年患者中，氨氯地平清除率有降低趋势，从而导致曲线下面积(AUC)和消除半衰期增加。
肾功能受损患者
在进行透析的肾功能不全患者中观察到替米沙坦的血浆浓度较低。在肾功能不全的个体中，替米沙坦与血浆蛋白高度结合，且不能通过透析去除。肾功能受损患者中消除半衰期不变。
肾功能受损对氨氯地平的药代动力学无显著影响。
肝功能受损患者
在肝功能受损患者中进行的药代动力学研究显示，替米沙坦的绝对生物利用度增加到近100%。在肝功能受损患者中，消除半衰期没有变化。
在肝功能不全患者中，氨氯地平的清除率降低，从而导致AUC大约增加40-60%。

遮光，密封保存。

双铝泡罩包装：7片/盒，14片/盒。

36个月

进口药品注册标准：JX20160301

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