福辛普利钠片

核准日期：2006年12月14日
修改日期：2012年10月18日
          2015年07月01日
          2017年04月26日

警告
孕妇使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，可能会导致发育中的胎儿损害甚至死亡。一旦发现怀孕，应立即停用本品。

本品主要成份为福辛普利钠，其化学名称为：反式-4-环己基-1-[[[2-甲基-1-(1－氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酰基]-L-脯氨酸的钠盐。
化学结构式：

分子式：C₃₀H₄₅NNaO₇P
分子量：585.65

本品为白色或类白色片。

适用于治疗高血压和心力衰竭。治疗高血压时，可单独使用作为初始治疗药物，或与其它抗高血压药物联合使用。治疗心力衰竭时，可与利尿剂合用。

10mg。

口服，给药剂量应遵循个体化原则。成人和大于12岁的儿童的用法与用量如下：
1.不用利尿剂治疗的高血压病人：剂量范围为每日10-40mg，单次服药，与进餐无关，病人服用正常初始剂量为10mg，每日一次。约四周后，根据血压的反应适当调整剂量。剂量超过每日40mg，不增强降压作用。如单独使用不能完全控制血压，可加服利尿剂。
2.同时服用利尿剂治疗的高血压病人：在开始用本品治疗前，利尿剂最好停服几天以减少血压过度下降的危险。如果经约4周的观察期后，血压不能被充分控制，可以恢复用利尿剂治疗。另一种选择是，如果不能停服利尿剂，则在给予本品初始剂量10mg时，应严密观察几个小时，直至血压稳定为止。用利尿剂治疗的高血压病人，尽管服用本品后血压显著降低，但在４小时-24小时之间能维持平均脑血流量。
3.心力衰竭：推荐的初始剂量为10mg，每日一次，并作严密的医学监护。如果病人能很好耐受，则根据患者的临床反应每周对剂量逐步增加，最大剂量为40mg，每日一次。即使在初始剂量后出现低血压，也应继续谨慎地增加剂量，并有效地处理低血压症状，本品应与利尿剂合用。
4.心力衰竭的高危病人：以下病人应在医院内开始治疗：严重心功能不全的病人(NYHA Ⅳ级)；存在发生首剂低血压风险的病人，如：接受多种或高剂量利尿剂的病人(如＞80mg速尿)，血容量减少、血钠过少(血钠＜130meq/L)，已有低血压(收缩压＜90mmHg)的病人，以及患不稳定性心功能不全和接受高剂量血管扩张剂治疗的病人。
5.老年人及肝或肾功能减退的病人不需降低剂量。

在高血压和心力衰竭的试验中，已对本品在2100名以上患者中的安全性进行了评价，其中包括400例接受治疗一年及一年以上的患者。通常接受本品治疗后的不良事件均为轻微和短暂。
1.在高血压患者中的研究：
   在以安慰剂为对照的临床试验中，633例患者接受福辛普利治疗，通常治疗时间为2至3个月。福辛普利治疗组和安慰剂组中分别有3.3%和1.2%患者由于任何临床或实验室相关不良事件而停药。在针对本品的临床试验期间，不良事件在老年人(≥65岁)中的发生率与年轻患者相似。
1)以安慰剂为对照的高血压试验中的临床不良事件：
表1描述了发生率≥1%的无论是否与治疗相关的临床不良事件，括号内的数据为停止治疗事件的发生率。福辛普利组、安慰剂组间无统计学差异。
表1.以安慰剂为对照的高血压试验中的临床不良事件发生率

身体系统/事件	不良事件发生率* %(停止治疗事件发生率 %)
	福辛普利 n=633	安慰剂 n=172
全身
疲劳	4.1(0.6)	2.9
胸痛	1.9(0.3)	1.2
水肿	1.6(0.0)	2.4
病毒感染	1.3(0.2)	0.6
疼痛	1.1(0.0)	0.6
心血管
心率失常/心悸	1.8(0.2)	1.2
皮肤
皮疹	2.2(0.0)	0.0
胃肠道
恶心/呕吐	4.3(0.5)	2.9
腹泻	4.1(0.5)	2.9
腹痛	2.0(0.3)	2.4
胃灼热	1.9(0.0)	0.6
肌肉骨骼/结缔组织
肌肉骨骼痛	6.0(0.2)	3.5
肌痛	2.8(0.2)	1.8
神经系统
头痛	8.4(0.9)	11.0
头晕	3.8(0.0)	1.2
心境改变	2.7(0.7)	1.8(1.2)
感觉异常	1.6(0.0)	0.0
睡眠障碍	1.4(0.2)	0.6
呼吸系统
咳嗽	7.1(0.2)	3.5
鼻窦异常	4.6(0.0)	2.9
上呼吸道感染	4.1(0.0)	4.7
鼻炎	3.8(0.0)	2.9
咽炎	3.9(0.2)	1.7
特殊感觉
视觉障碍，其他	1.6(0.0)	1.2
味觉改变	1.6(0.0)	0.0
视力模糊	1.0(0.0)	1.2
泌尿生殖系统
排尿异常	1.3(0.0)	1.2
性功能障碍	1.7(0.4)	1.2(0.6)

* 福辛普利组、安慰剂组间无统计学差异。
2)在下文中，按身体系统列出了接受福辛普利和其他ACE抑制剂治疗的其他临床不良事件(某些不良事件可能与本品不相关)。
全身：虚弱，发热，多汗，淤血
心血管：心脏停搏，心绞痛/心肌梗死，脑血管意外，高血压危象，心动过速，面红，周围血管疾病
低血压、直立性低血压和晕厥在接受福辛普利治疗的患者中的发生率分别为0.1、1.5和0.2%。0.3%的患者由于低血压或晕厥而中止了治疗
皮肤：瘙痒，皮炎，荨麻疹
内分泌/代谢：痛风
胃肠道：出血、胰腺炎(某些病例证明是致命的)、肝炎、舌肿大、吞咽困难、口腔病变、腹胀、食欲/体重改变、便秘、胃肠胀气、口干。
血液学：淋巴结病
肌肉骨骼：关节炎
神经/精神：平衡障碍、记忆力障碍、嗜睡、意识模糊
呼吸系统：呼吸困难、支气管痉挛、肺炎、肺淤血、喉炎/声嘶、鼻出血
在两名接受福辛普利治疗的患者中、观察到咳嗽、支气管痉挛和嗜酸性粒细胞增多综合症
特殊感觉：耳鸣、耳痛
泌尿生殖系统：肾功能不全，前列腺疾病
实验室检查结果异常：
高钾血症、白细胞减少、中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多和肝功能异常(血清转氨酶、LDH、碱性磷酸酶和胆红素浓度升高)、轻度暂时性的血红蛋白和红细胞值减少，偶见血尿素氮轻度升高。
2.在心力衰竭患者中的研究：
    在安慰剂对照临床试验中，共有361例患者接受福辛普利治疗，治疗疗程3-6个月。福辛普利治疗组和安慰剂组中分别有8.0%和7.5%的患者由于任何临床或实验室不良事件(心力衰竭除外)而中止了治疗。
    在老年患者(≥65岁)中的不良事件发生率与年轻患者相当。
1)以安慰剂为对照的心力衰竭试验中的药物不良事件：
    在安慰剂对照试验中，福辛普利治疗组患者发生率≥1%且与治疗很可能相关、可能相关、关系不确定以及发生率与安慰剂组至少相当的不良事件，详见表2。
表2.安慰剂对照心力衰竭试验中的临床不良事件

	不良事件发生率 %(停止治疗事件发生率 %)
	福辛普利组(N=361)	安慰剂组 (N=373)
头晕	11.9(0.6)	5.4(0.3)
咳嗽	9.7(0.8)	5.1(0.0)
低血压	4.4(0.8)	0.8(0.0)
肌肉骨骼痛	3.3(0.0)	2.7(0.0)
恶心/呕吐	2.2(0.6)	1.6(0.3)
腹泻	2.2(0.0)	1.3(0.0)
胸痛(非心脏性)	2.2(0.0)	1.6(0.0)
上呼吸道感染	2.2(0.0)	1.3(0.0)
直立性低血压	1.9(0.0)	0.8(0.0)
主观的心律失常	1.4(0.6)	0.8(0.3)
虚弱	1.4(0.3)	0.5(0.0)

2)以下不良事件在福辛普利治疗组中的发生率也≥1%，但在安慰剂组中的发生率更高：疲劳、呼吸困难、头痛、皮疹、腹痛、肌痉挛、心绞痛、水肿以及失眠。
    在下文中，按身体系统列出了在对照临床试验中接受福辛普利治疗的患者(N=516)中的发生率在0.4至1.0%(标注发生率者除外)且与治疗很可能或可能相关或关系不确定的其他临床不良事件以及发生率更低的具有显著临床意义的事件。
全身：发热、体重增加、多汗
心血管：猝死、心跳呼吸骤停、休克(0.2%)、心律失常、周围性水肿、高血压、晕厥、传导障碍
皮肤：瘙痒
内分泌/代谢：痛风，性功能障碍
胃肠道：食欲减退、口干、便秘、胃肠胀气
免疫：血管性水肿(0.2%)
肌肉骨骼：肌痛，肢体虚弱
神经/精神：脑梗死、短暂脑缺血发作(TIA)、抑郁、感觉异常、眩晕、行为异常、颤动
呼吸系统：鼻炎、鼻窦炎、气管支气管炎，胸膜炎性胸痛
特殊感觉：视力模糊，味觉异常
泌尿生殖系统：排尿异常
上市后经验
皮肤和皮下组织疾病：天疱疮，大疱性类天疱疮

对福辛普利、其他ACE抑制剂(例如在接受其他ACE抑制剂治疗期间发生血管性水肿的患者)或本品制剂中任何成分过敏的患者，应禁止使用本品。
本品在妊娠中期和晚期禁用。哺乳期妇女禁用。
对于糖尿病或肾损害患者(GFR＜60mL/min/1.73m²)，禁止将ACE抑制剂与含有阿利吉仑的药物合用。

1.类过敏反应及可能相关的反应：
  头面部血管性水肿:
    已观察到用ACE抑制剂包括福辛普利钠治疗的病人会出现血管性水肿，包括肢体、脸、唇、粘膜、舌、声门或喉。如治疗中出现这样的症状，应停止治疗。如果血管性水肿累及舌、声门或咽喉，可能会发生气道阻塞，可危及患者的生命。此时，应立即给予紧急处理，方法包括(但并不仅限于)皮下注射1:1000肾上腺素溶液。累及面部、口部粘膜、唇和四肢的水肿通常会随着福辛普利的停药而消失；有些患者可能会需要治疗。据报告，接受ACE抑制剂的黑人患者中，血管性水肿的发生率高于非黑人患者。
  肠内血管性水肿：
    肠内血管性水肿罕见于服用ACE抑制剂的患者。这些患者出现了腹痛症状(伴或不伴恶心或呕吐)；一些患者既往没有面部血管性水肿的病史，C-1酯酶水平正常。血管性水肿的诊断方法包括腹部CT扫描或超声，或者在手术时进行诊断，同时，上述症状通常在停用ACE抑制剂后消失。肠内血管性水肿应当被列入接受ACE抑制剂治疗期间出现腹痛患者的鉴别诊断中。
  类过敏症样反应：
    近来临床观察显示接受ACE抑制剂治疗的病人在用高流量透析膜(如AN69)进行血液透析时有较高的类过敏反应发生率。因此，应该避免这类联合治疗。在用硫酸聚糖吸收分离LDL时，也观察到类似的反应。据记录在脱敏治疗中(膜翅目毒素)，与其他ACE抑制剂一样也有少数类过敏症样反应的例子。两名使用膜翅目毒液进行脱敏治疗同时接受另一种ACE抑制剂(依那普利)治疗的患者持续发生了危及生命的类过敏反应。在这两名患者中，这些反应可因暂时停用ACE抑制剂而避免，但是随着不经意的再次给药，类过敏反应再次出现。因此，对接受此类脱敏治疗的患者，应慎用ACE抑制剂。
2.低血压：
    在单纯高血压患者中，本品罕有引起低血压的报告。与其它ACE抑制剂一样，症状性低血压最有可能发生在电解质丢失/低血容量的患者，例如接受大剂量利尿剂和/或限盐患者，或者是接受肾脏透析的患者。在开始接受福辛普利治疗之前，应当纠正血容量和/或盐耗竭。短暂性低血压反应并非进一步给药的禁忌，在补充盐和/或血容量之后，均可以继续给药。
    在伴或不伴肾功能不全的患者中，包括充血性心力衰竭、肾血管性高血压、肾透析、以及任何病因引起的水分和/或盐耗竭的病人，ACE抑制剂治疗可能会导致严重的低血压，可能会伴有少尿或氮质血症，在罕见的情况下，也可能会出现急性肾衰和死亡。在这些患者中，本品治疗应当在严密的医学监测下开始；在治疗的前两周以及福辛普利或利尿剂剂量增加时，均应该对这些患者进行严密的随访。在接受大剂量利尿剂治疗或血钠过少且血压正常或偏低的患者中，应当考虑降低利尿剂的剂量。
    如果发生低血压，一般在首次剂量时发生，对大多数病例，病人躺下后症状即可减轻。低血压本身不是停用福辛普利的原因。心力衰竭患者开始本品治疗时，全身血压的轻度下降是一种常见且令人满意的情况。在治疗早期下降的幅度最大；该作用通常在一周或两周内稳定，在不降低治疗效果的前提下均可以恢复到治疗前的水平。
3.肾功能损害：
    在伴有一侧或双侧肾动脉狭窄的高血压患者中，在ACE抑制剂治疗期间可能会出现血尿素氮和血清肌酐的升高。停用ACE抑制剂后通常是可逆的。这些患者在治疗的前几周内应当监测肾脏功能。
    一些既往无明显肾血管疾病的高血压患者在同时接受福辛普利与利尿剂时，出现了血尿素氮和血清肌酐的(通常为轻度或短暂)升高。该情况更有可能发生在既往存在肾脏损害的患者中。此时需要减少本品的剂量，并密切观察。
    在那些肾功能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的严重充血性心力衰竭患者中，ACE抑制剂治疗可能会导致少尿症和/或进展性氮质血症，在罕见的情况下，可能会出现急性肾功能衰竭和/或死亡。
4.肝功能：
    对于肝功能衰竭，据报道用ACE抑制剂治疗时，有极少数潜在的胆汁性黄疸和肝细胞损害和(有时)致死病例。该症状的机制尚不清楚。出现黄疸或肝酶明显升高的病人应该停止用ACE抑制剂治疗，并接受适当的医疗随访。肝功能损害患者的福辛普利血浆浓度可能会升高。在一项针对酒精性或胆汁性肝硬化患者的研究中，福辛普利拉的表观总体清除率降低，而血浆AUC大约增加了两倍。
5.高钾血症：
    当用ACE抑制剂治疗时，对肾功能不全、糖尿病病人和合并应用保钾利尿剂、补钾剂和(或)含钾盐制剂或其他会导致血钾增加的药物(例如肝素)的病人均有发展为高钾血症的危险。
6.中性粒细胞减少症：
    偶有报道ACE抑制剂可引起粒细胞减少和骨髓抑制，常见于肾功能不全的病人，特别当病人患有胶原性血管疾病如系统性红斑狼疮或硬皮病。对这类病人应该监测白细胞数目。
7.手术/麻醉：
    ACE抑制剂可能增强麻醉药和镇痛药的降血压作用。进行手术/麻醉同时接受ACE抑制剂治疗的病人如发生低血压，一般可以用静脉补液予以纠正。
8.治疗前肾功能的检测：
    对高血压病人的评价应包括开始治疗前及治疗中对肾功能的检测。
9.咳嗽：
    ACE抑制剂(包括福辛普利)已有引起咳嗽的报告。典型的咳嗽症状为干咳、持续性的，在停止治疗后消失。ACE抑制剂引起的咳嗽应当作为咳嗽鉴别诊断的一部分。
10.胎儿/新生儿发病率和死亡率：
    ACE抑制剂用于妊娠中晚期时，可能会导致胎儿和新生儿的损害包括低血压、新生儿头骨发育不全、无尿、可逆或不可逆的肾衰以及死亡。有羊水过少的报告，推测可能是由于胎儿肾功能的降低，此种情况下的羊水过少可伴有胎儿肢体的挛缩、颅面畸形和肺发育不全。另外，还有早产、宫内发育迟缓以及动脉导管未闭合的报告。
    如果发现羊水过少，除非医生认为该药能够挽救母亲的生命，否则应当停用福辛普利。
    对于有宫内ACE抑制剂暴露史的婴儿，应当严密监测低血压、少尿症和高钾血症的发生情况。如果发生了少尿症，应当注意维持血压和肾脏灌注。可能需要换血或透析来逆转低血压和/或作为对受损肾脏功能的替代治疗。在成年人中，福辛普利很难通过血液透析和腹膜透析而从循环中透析，目前尚不知道何种方法能够将福辛普利从新生儿循环中去除。
11.肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)双重阻断
    有证据表明并用ACE抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂或阿利吉仑可增加低血压、高钾血症和肾功能降低(包括急性肾衰竭)的发生风险。因此，不建议通过联用ACE抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂或阿利吉仑将RAAS双重阻断。对于糖尿病性肾病患者，不应将ACE抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂并用。
12.若内包装开封或破损，请勿使用。

孕妇用药：
孕妇使用ACE抑制剂可出现胎儿和新生儿损害以及死亡。
与所有ACE抑制剂一样，应在开始本品治疗前排除妊娠并在治疗期间避免妊娠，如果病人计划怀孕必须停止本品治疗并用其他治疗替代。
服用ACE抑制剂的患者发现怀孕时，必须立即停用ACE抑制剂并告诉医生，讨论改变治疗药物和后续处理方案。
哺乳期妇女用药：
福辛普利可分泌至乳汁中。由于本品对乳儿存在潜在的严重不良反应，故哺乳妇女禁用本品。

本品用于儿童的安全性和疗效尚未建立。

老年患者(65-74岁)不需降低剂量，然而，不能排除一些老年患者的敏感性更高。

1.补钾剂和保钾利尿剂：本品能减少由噻嗪类利尿剂诱发的血钾减少，保钾利尿剂(螺内酯，阿米洛利，氨苯蝶啶及其他)或补钾剂可增加高钾血症的危险。因此如果同时应用这类药物应该谨慎，需要经常监测病人的血清钾。
2.抗酸药：抗酸药(例如氢氧化铝，氢氧化镁和西甲硅油)可能影响本品的吸收，本品和抗酸药必须分开服用，至少相隔2小时。
3.内源性前列腺素合成抑制剂—已有报告表明，吲哚美辛可能会降低其他ACE抑制剂的降压效果，特别是在低肾素高血压的患者。其他非甾体类抗炎药(例如阿司匹林)和选择性COX-2抑制剂可能具有类似的效应。一般应用本品和非甾体抗炎药(包括阿司匹林)不增加临床明显的不良反应。血容量不足(包括正接受利尿剂治疗)或肾功能不全的老年患者合用NSAID(包括选择性COX-2抑制剂)和ACE抑制剂(包括福辛普利)可能会导致肾功能恶化，可能会致急性肾衰竭。这些通常是可逆的。接受福辛普利与NSAID治疗的患者应定期监测肾功能。
4.锂剂：与锂剂同时治疗时有血清锂的浓度升高和锂剂中毒风险增加的报告。本品和锂剂联合应用时应当谨慎，同时推荐经常监测血清锂浓度。
5.其它抗高血压药：与其它抗高血压药，例如β-受体阻滞剂、甲基多巴、钙离子拮抗剂和利尿药合并使用可以增加抗高血压药效。
6.利尿剂—接受利尿剂治疗的，尤其是刚开始利尿剂治疗的患者以及接受严格饮食限盐或透析的患者，通常在本品首次给药后第一个小时内，可能会偶尔出现血压的突然下降。
7.降糖药物：对于糖尿病患者，ACE抑制剂(包括卡托普利)可增强胰岛素和口服降糖药(例如磺脲类药)的降血糖作用。
8.肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)双重阻断：临床试验数据表明，与使用单一作用于RAAS的药物相比，联用ACE抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂或阿利吉仑双重阻断RAAS会伴有较高的不良事件发生率，例如低血压、高钾血症和肾功能降低(包括急性肾衰竭)。
9.单次或多次给药药代动力学相互作用研究中，福辛普利与下列药物联合应用时，不会改变福辛普利拉的生物利用度：氯噻酮、硝苯地平、普萘洛尔、氢氯噻嗪、西咪替丁、甲氧氯普胺、丙胺太林、地高辛及华法林。
在一项阿司匹林与本品合用的研究中，未结合的福辛普利拉的生物利用度未发生改变。
在本品与华法林的一项药代动力学相互作用研究中，华法林的生物利用度参数、蛋白结合率以及抗凝血效应(用凝血酶原时间测量)无明显改变。
10.实验室检查的相互作用：使用碳吸收方法(例如用于地高辛的Digi-Tab^®放射免疫分析试剂盒)进行分析后表明，福辛普利可能会导致血清地高辛假性低水平结果。其他试剂盒例如使用抗体包被管法的Coat-A-Count^®放射免疫分析试剂盒也可作为替代而使用。甲状旁腺功能测定之前，本品治疗应中断数天。

目前尚无有关本品用药过量的信息；治疗应当根据症状给予，且应为支持性治疗。过量时，应停止本品治疗并严密观察患者。建议的措施包括诱导呕吐和/或洗胃；应监测血压，同时使用已确定的方法纠正低血压，如发生低血压，则选择血容量扩张剂予以治疗。
福辛普利很难通过血液透析或腹膜透析而从身体中清除。

本品为抗高血压药，系血管紧张素转换酶抑制药。在体内转变成具有药理活性的福辛普利拉，后者能抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ和醛固酮的浓度，使外周血管扩张，血管阻力降低，而产生降压效应。
毒理尚无可靠参考文献。

本品可以在用药后1小时内发挥降压作用。给药后2-6小时降压作用达到峰值，降压作用可持续24小时。给药剂量为20-80mg每日一次，给药后24小时卧位或坐位血压平均降低程度比安慰剂组多8-9mmHg/6-7mmHg(收缩压/舒张压)。该降压的谷效应是相应舒张压峰值效应的50-60%和相应收缩压峰值效应的80%。
本品绝对吸收率为平均口服剂量的36%，吸收不受食物影响，在胃肠粘膜和肝脏迅速并完全水解成具有活性的福辛普利拉。达峰浓度(Cmax)的时间与剂量无关，约在3小时达峰，与血管紧张素Ⅰ升压反应的最大抑制作用相一致，给药后3至6小时抑制作用达高峰。
肝肾功能正常的高血压病人接受重复剂量本品，福辛普利拉的有效累积半衰期平均为11.5小时。心力衰竭病人的有效半衰期为14小时。福辛普利拉蛋白结合率很高(＞95%)，分布容积相对较小，与血中的细胞成分结合率可忽略不计，本品可通过肝肾二种途径消除，清除比例大致相同。与其他的ACE抑制剂不同，肾或肝功能不全的病人可通过替代途径代偿性排泄。

遮光，密封，在阴凉(不超过20℃)干燥处保存。

铝箔包装(药用铝箔，聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片)每盒7片、14片或28片。

36个月。

WS1-(X-132)-2004Z

国药准字H19980197

企业名称：中美上海施贵宝制药有限公司
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