西格列汀二甲双胍片

【药品名称】

通用名称：西格列汀二甲双胍片
英文名称：Sitagliptin Phosphate/metformin Hydrochloride Tablets
商品名称：捷诺达
汉语拼音：XiGeLieTingErJiaShuangGuaPian

【成份】

本品为复方制剂，其组份为磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍。磷酸西格列汀化学名称：7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐(1:1)一水合物化学结构式：分子式：C16H15F6N5O·H3PO4·H2O分子量：523.32盐酸二甲双胍化学名称：1，1-二甲基双胍盐酸盐化学结构式：分子式：C4H11N5·HCl分子量：165.63

【性状】

西格列汀二甲双胍片(Ⅱ)：本品为粉红色异形薄膜衣片，除去包衣后显白色。

【适应症】

本品配合饮食和运动治疗，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。

【规格】

磷酸西格列汀50mg(以游离碱计)和盐酸二甲双胍850mg

【用法用量】

一般建议：
用本品进行降糖治疗时，应根据患者目前的治疗方案、治疗的有效程度、对药物的耐受程度给予个体化的剂量，但不能超过磷酸西格列汀100mg和二甲双胍2000mg的每日最大推荐剂量。
通常的给药方法是每日两次，餐中服药，并且在增加药物剂量时应当逐渐增量以减少二甲双胍相关的胃肠道副作用。
剂量推荐：
根据患者目前的治疗方案来决定本品的初始剂量。每日服药两次，餐中服药。可供选择的药物剂量有：
    50mg西格列汀/500mg盐酸二甲双胍
    50mg西格列汀/850mg盐酸二甲双胍
对于单独服用二甲双胍血糖控制不佳的患者：
对于单独服用二甲双胍血糖控制不佳的患者，本品的初始剂量应当提供西格列汀的剂量为50mg每日两次(每日总剂量100mg)再加上目前正在服用的二甲双胍的剂量。
对于正同时接受西格列汀和二甲双胍治疗，现需要更换治疗方案的患者：
对于正同时接受西格列汀和二甲双胍治疗，现需要更换治疗方案的患者，本品的初始剂量可根据患者目前正在服用的西格列汀和二甲双胍的剂量选择。
对肾损害患者用药的建议如下:
因本品含有二甲双胍，在开始本品治疗前应评估肾功能，并在开始治疗后应进行定期评估。
对于肾小球滤过率(eGFR)＜45mL/min/1.73m2的患者禁

【不良反应】

西格列汀二甲双胍复方制剂中各活性成分的不良反应：西格列汀已知不良反应：在西格列汀单药治疗的患者中发生率≥5%且比接受安慰剂患者更常见的不良事件（不考虑研究者对因果关系的评估）是鼻咽炎。二甲双胍的已知不良反应：开始二甲双胍治疗后最常见（5%）的已确定不良反应是腹泻、恶心/呕吐、胃肠胀气、腹部不适、消化不良、衰弱和头痛。其他少见者为大便异常、低血糖、肌痛、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感样症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。

【禁忌】

本品(磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍)的禁忌包括：1.因本品含有二甲双胍，重度肾损害(eGFR＜45mL/min/1.73m2)(参见注意事项，盐酸二甲双胍，肾损害)。2.已知对磷酸西格列汀、盐酸二甲双胍或本品的任何其它成分过敏(参见注意事项，磷酸西格列汀，过敏反应和不良反应，上市后经验)。3.急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒在内，无论是否伴有昏迷。对于接受影像学检查需要血管内注射含碘造影剂的患者，应暂时停止本品治疗，因为这类造影剂可能造成急性肾功能改变(参见注意事项：盐酸二甲双胍)。

【注意事项】

本品
本品不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。
胰腺炎：接受西格列汀治疗的患者中曾报道了急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性或坏死性胰腺炎(参见不良反应)。在开始西格列汀二甲双胍治疗后必须仔细观察患者的症状和体征。若怀疑胰腺炎，必须立即停用本品并给予相应的治疗。目前尚未在既往有胰腺炎病史的患者中进行西格列汀二甲双胍的研究。目前还不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用西格列汀二甲双胍是否会增加胰腺炎发生的风险。必须将急性胰腺炎的特征性症状告知患者：持续性、重度腹痛。
    心力衰竭：在其他两种DPP-4抑制剂的心血管安全性研究中发现DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭之间的联系。这些研究评估了具有2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者。
    在具有心力衰竭高风险的患者中，应在起始治疗前评估风险和获益，如既往有心力衰竭病史和肾功能损伤病史，治疗期间需观察患者的症状和体征。应告知患者心力衰竭的典型症状，在出现相应症状时立即向医生报告。如果发生心力衰竭，应根据当前的治疗标准进行评价处理，考虑停用。
    西格列汀心血管临床结果评估试验(TECOS)为一项在14671例HbA1c≥6.5至8.0%且已患CV疾病的意向性治疗人群患者中开展的随机研究。在3年的中位随访后，相比于仅接受常规治疗而未接受西格列汀用药的2型糖尿病患者，在常规治疗的基础上补充西格列汀用药，未增加主要心血管不良事件的风险或因心力衰竭住院的风险。
监测肾功能：已知二甲双胍和西格列汀都主要通过肾脏排泄。随着肾功能损害程度加重，二甲双胍在体内蓄积和乳酸酸中毒的发生风险相应增加。本品含有二甲双胍，禁用于重度肾损害患者(eGFR＜45mL/min/1.73m2)(参见用法用量，禁忌和注意事项，盐酸二甲双胍，乳酸性酸中毒)。
已有关于肾功能恶化的上市后报告，包括急性肾衰竭，有时需要透析。在开始本品治疗前应当先评价患者的肾功能，开始服药后每年至少检查一次肾功能。对于估计肾功能正在恶化的患者，尤其是老年人，应当经常检查肾功能，一旦发现肾功能损害时应立即停止本品治疗。
磷酸西格列汀
过敏反应：在接受本品成分之一西格列汀治疗的患者中，曾出现严重的过敏反应的上市后报告。这些不良反应包括过敏症、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征。由于这些反应由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。这些不良反应在开始西格列汀治疗后3个月内发生，其中部分报告见于首次给药后。如果怀疑过敏反应，必须停止本品治疗，评估导致不良事件的其它潜在原因并开始针对糖尿病的其他治疗。(参见禁忌和不良反应，上市后经验。)
大疱性类天疱疮：据报告，随着DPP-4抑制剂的使用，上市后阶段已出现需要住院治疗的大疱性类天疱疮病例。在此类报告病例中，患者通常在局部外用或进行全身性免疫抑制治疗并停止DPP-4抑制剂用药后病情缓解。须告知患者在接受本品治疗的同时报告是否出现水疱或破溃。如果怀疑为大疱性类天疱疮，则应停止本品用药，并考虑转诊至皮肤科医生，以便进行诊断并适当治疗。
重度和失能性关节痛：已经有患者服用DPP-4抑制剂发生重度和失能性关节痛的上市后报告。药物起始治疗后至出现症状的时间间隔从一天到几年不等。病人在停药后症状得到缓解。部分患者在再次服用同一药物或其它DPP-4抑制剂治疗时症状复发。如果适当应考虑DPP-4抑制剂为引起重度关节疼痛的原因并停药。
盐酸二甲双胍
乳酸酸中毒：乳酸酸中毒是一种罕见但严重的代谢系统并发症，可以在本品(磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍)治疗过程中因为二甲双胍的蓄积而发生；一旦发生，致死率在50%左右。乳酸酸中毒的发生还与许多病理生理情况有关，包括糖尿病以及任何导致组织严重灌注不足和低氧的状况。乳酸酸中毒的临床特点为：血乳酸水平升高(＞5mmol/L)、血pH值下降、电解质紊乱伴阴离子间隙增高以及乳酸/丙酮比率增高。如果导致乳酸酸中毒的原因是二甲双胍，此时二甲双胍血浆水平一般会＞5μg/mL。
据文献记录，接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒的发生率是非常低的(约0.03例/1000患者/年，其中死亡病例约0.015例/1000患者/年)。临床试验中每年有2万多例患者接受二甲双胍治疗，没有发生乳酸酸中毒的报告。报告的乳酸酸中毒病例主要发生在有重度肾损害的糖尿病患者身上，包括肾脏本身疾病和肾脏低灌注的患者，且这些患者往往还患有其它内科/外科疾病，服用了多种伴随药物(参见用法用量，肾损害患者推荐剂量)。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者发生乳酸酸中毒的危险性增高

【孕妇及哺乳妇女用药】

孕妇及哺乳期妇女禁用。

【儿童用药】

尚未在18岁以下的儿童患者中开展对捷诺达疗效和安全性的研究。

【老年用药】

因为西格列汀和二甲双胍主要是通过肾脏排泄，而年龄的增长是与肾功能下降相关的，因此随着患者年龄的增长应当谨慎服用捷诺达。医生应仔细，规律地监测患者的肾功能，并在此基础上谨慎选择药物剂量。

【药物相互作用】

西格列汀和二甲双胍
对于2型糖尿病患者，西格列汀(50mg，每日两次)和二甲双胍(1000mg，每日两次)多剂量联合给药并不会明显改变各成分药物的药代动力学。
尚无研究评价本品药代动力学方面的药物相互作用，但是，已有研究评价本品的独立成分西格列汀和二甲双胍。
磷酸西格列汀
研究药物相互作用的试验表明，西格列汀对以下药物的药代动力学不会产生临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法令以及口服避孕药。这些资料说明西格列汀不会抑制CYP辅酶CYP3A4、2C8或2C9。体内试验的结果也表明，西格列汀不会抑制CYP辅酶CYP2D6、1A2、2C19或2B6，也不会诱导产生CYP3A4。
已经有研究对2型糖尿病患者的人群药代动力学特点进行了分析。结果发现这些患者服用的其他药物对西格列汀的药代动力学没有产生有临床意义的影响。这些药物主要是指2型糖尿病患者经常服用的药物，包括降胆固醇药物(如他汀类、贝特类、依折麦布)、抗血小板药物(如氯吡格雷)、降压药(如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪)、镇痛和非甾体抗炎药(如萘普生、双氯芬酸、塞来考昔)、抗抑郁药(如丁氨苯丙酮、氟西汀、舍曲林)、抗组胺药(如西替利嗪)、质子泵抑制剂(如奥美拉唑、兰索拉唑)以及治疗勃起功能障碍的药物(如西地那非)。
当地高辛与西格列汀合用时，西格列汀药代动力学曲线的曲线下面积(AUC，11%)和平均峰药浓度(Cmax，18%)都有轻度增加。目前认为这种增加程度没有临床意义。尽管如此，对于接受地高辛治疗的患者仍应适当监测。当患者同时服用100mg西格列汀和600mg环孢霉素(一种强效的p-糖蛋白抑制剂)时，西格列汀药代动力学曲线的AUC和Cmax分别增加了29%和68%左右。但上述西格列汀的药代动力学变化被认为不具有临床意义。
盐酸二甲双胍
格列本脲：一项以2型糖尿病患者为研究对象的试验研究了单次给药药物之间的相互作用。结果表明，二甲双胍和格列本脲联合治疗不会对二甲双胍的药代动力学或药效学造成任何影响。研究中还可以观察到格列本脲药代动力学曲线的AUC减少、Cmax降低，但没有固定的趋势。由于是单次给药药物试验，且格列本脲的血药浓度与其药效学之间没有相关性，因此观察到的这种药物相互作用的临床意义不大。
呋塞米：一项以健康受试者为研究对象的临床试验研究了单次给药二甲双胍和呋塞米之间的相互作用。研究结果表明，联合治疗对两种药物各自的药效学参数都有影响。呋塞米使得二甲双胍的血Cmax值增加了22%，ACU值增加了15%，但肾脏清除率没有明显变化。而二甲双胍使呋塞米的Cmax值比单独用药时降低了31%，AUC值减少了12%，药物的终末半衰期减少了32%，但肾脏清除率没有明显变化。没有文献记录有关二甲双胍和呋塞米长期共同用药时二者之间的相互作用。
硝苯地平：一项以健康受试者为研究对象的临床试验研究了单次给药二甲双胍和硝苯地平之间的相互作用。研究结果表明，与硝苯地平合用可以使二甲双胍的Cmax值升高20%，AUC升高9%，并增加尿液中二甲双胍的排泄量。二甲双胍的Tmax和半衰期不受影响。硝苯地平似乎还可以增加二甲双胍的吸收。二甲双胍对硝苯地平的影响很小。
降低二甲双胍清除率的药物：伴随使用干扰涉及二甲双胍肾消除的常见肾小管转运系统的药物(例如有机阳离子转运蛋白-2[0CT2]多药物和毒素外排蛋白[MATE]抑制剂，如雷诺嗪、凡德他尼、多替拉韦和西咪替丁)可能会增加系统性二甲双胍暴露，并可能增加乳酸性酸中毒的风险。需考虑伴随用药的获益和风险。
其他药物：有些药物容易引起高血糖，从而导致患者的血糖控制不佳。这类药物包括噻嗪类及其他利尿药、皮质类固醇、吩噻嗪、甲状腺药物、雌激素、口服避孕药、苯妥英类、烟酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂以及异烟肼。如果接受本品治疗的患者还服用了上述药物，则医生应当密切监测患者的血糖，保证血糖控制良好。
在健康受试者中开展的试验表明，单次给药时二甲双胍与普萘洛尔以及二甲双胍和布洛芬之间不会相互影响各自的药代动力学。
磺酰脲类药物可以与血清蛋白广泛结合，与之不同的是二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，因此蛋白结合力高的药物与二甲双胍之间的发生相互作用的可能性较小，这类药物包括水杨酸盐、氨磺酰、氯乙酸和丙磺舒。

【药理毒理】

药理作用
本品为西格列汀和二甲双胍组成的复方制剂。
磷酸西格列汀
西格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)，由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β细胞合成并释放胰岛素。此外，GLP-1还可以抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，从而降低血糖水平。GLP-1和GIP的作用具有葡萄糖依赖性，当血糖浓度较低时，GLP-1不会促进胰岛素释放，也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时，GLP-1和GIP促进胰岛素释放的作用增强。此外，GLP-1不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1和GIP的活性受到DPP-4酶的限制，后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的GLP-1和GIP的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。
盐酸二甲双胍
二甲双胍可改善2型糖尿病患者糖耐量，能降低基础血糖和餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍除特殊情况外，一般不会引起2型糖尿病患者和正常人发生低血糖，也不会导致高胰岛素血症。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。
毒理研究
目前无西格列汀二甲双胍复方的非临床安全性的研究数据，以下数据来源于西格列汀和二甲双胍单药的研究结果。
磷酸西格列汀
重复给药：犬经口给予西格列汀，每日2、10和50mg/kg，连续53周，试验中未见不良反应剂量为10mg/kg,按照成人每日推荐剂量100mg计算，上述剂量水平大约相当于人体暴露量的6倍。50mg/kg组的犬，出现了一过性给药相关的体征，其中包括张口呼吸、流涎症、呕吐白色泡沫、共济失调、震颤、活动减少和/或弓背体态。在毒性试验第14～27周，50mg/kg组动物组织学检查结果提示轻度骨骼肌退化。在毒性试验第53周未见发生骨骼肌退化，提示这一变化随着给药持续时间的延长没有重现或进展。每日剂量50mg/kg的动物全身暴露量为人体暴露量的26倍。
遗传毒性：西格列汀未显示遗传毒性。
生殖毒性：大鼠经口灌胃西格列汀125、250、和1000mg/kg,雄性大鼠于交配前、交配期间以及计划的中止期间(总共大约8周)给药4周，雌性大鼠自交配前2周至孕第7日给药。在125mg/kg剂量组未见生育力的不良反应(按AUC比较，暴露量大约是人最大临床推荐剂量(MRHD 100mg/日时人体药物暴露量的12倍)。在中高剂量时，雌性大鼠中未观察到与剂量相关的药物重吸收增加(按AUC比较，暴露量大约是MRHD的25倍和100倍)。大鼠经口给药剂量达1000mg/kg/日时，观察到与给药相关的胚胎肋骨畸形(缺失、发育不全和波状肋骨)发生率轻度升高。大鼠在给予西格列汀250mg/kg/日、免给予125mg/kg/日(按AUC计算，相当千MRHD 100mg的22倍)时未见致畸作用。西格列汀可通过哺乳大鼠的乳计分泌。
致癌性:小鼠2年经口给予西格列汀500mg/kg/日,未见肿瘤发生率增加。大鼠2年经口给予西格列汀，剂量为50、150和500mg/kg/日，在500mg/kg/日组雄性大鼠中，可见肝腺瘤和肝癌发生率增加;在500mg/kg/日组雌性大鼠中，可见肝癌发生率增加。按AUC计算,500mg/kg/日相当于MRHD 100mg的60倍，此剂量下可见大鼠肝毒性。西格列汀未观察到诱发肝肿瘤作用的剂量为每日150mg/kg/日(按AUC计算，相当于MRHD 100mg的20倍)。由于已经发现药物的肝毒性与诱发大鼠肝肿瘤相关，因此大鼠肝肿瘤发生率的增高可能是继发于高剂量药物的慢性肝脏毒性作用，这一发现对人类临床使用的意义不明。
二甲双胍
遗传毒性：二甲双胍Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变测试，人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。
生殖毒性：给予二甲双胍600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未见影响，此剂量按体表面积计算大约相当于人类推荐每日最大用量的3倍。
致癌性：大鼠给予二甲双胍900mg/Kg/日104周，小鼠给予二甲双胍1500mg/Kg/日91周，按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加，900mg/kg/日剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系小息肉发生率增加。

【贮藏】

在30℃以下保存。

【包装】

7片/板，4板/盒

【有效期】

24个月。

【执行标准】

西格列汀二甲双胍片(Ⅱ)：进口注册标准JX20140167

【批准文号】

国药准字J20171012(原H20140775)

【生产企业】

企业名称：默沙东中国有限公司MSDPHARMASINGAPOREPTELTD
上市许可持有人：MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd
注册地址：9 BATTERY ROAD #17-01 MYP CENTRE SINGAPORE 049910
生产地址：State Road #670 Km.2.7 Manati, Puerto Rico, 00674 United States