西罗莫司胶囊

核准日期：2010年06月04日
修改日期：2010年07月02日

警示语：由于免疫抑制作用，本品可增加感染机会也可能引发淋巴瘤。有免疫治疗和管理实体脏器移植经验的医师方可使用本品。使用本品的病人，应在具体有一定资质条件的医疗机构接受管理。负责维持治疗的医师，应该不断完善病人的随访信息。

本品主要成份为：西罗莫司。
化学名称：(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氢-9，27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧环己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂三十一环烯-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-戊酮。
化学结构式：

分子式：C₅₁H₇₉NO₁₃
分子量：914.2

本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色粉末或颗粒。

本品适用于接受肾移植的患者，预防器官排斥。建议本品与环孢素和皮质类固醇联合使用。

(1)0.5mg(2)1mg(按C₅₁H₇₉NO₁₃计)

本品仅供对免疫抑制剂疗法和处理肾移植患者有经验的医生使用。接受此药物的患者应在配备相应的实验室和辅助的医疗设施及人员的机构内进行治疗。负责维持治疗的医师应有患者随访所必备的完整资料。
建议本品与环孢素和皮质类固醇联合使用。
本品与环孢素合用：移植后应尽可能早地开始服用本品。对于新移植受者，首次应服用本品的负荷量，即维持量的3倍剂量。对肾移植患者的建议负荷量为6mg，维持量为2mg/天。虽然在临床试验中所用负荷量为15mg和维持量为5mg/天是安全有效的，但对于肾移植患者，2mg以上的剂量在疗效上的益处尚不明确。根据国内西罗莫司临床试验结果，建议西罗莫司全血谷浓度术后0～3月控制在5～10ng/ml；4～6月控制在3～8ng/ml。
为使本品的吸收差异降至最小，本药应恒定地与食物或不与食物同服。西柚汁可减缓由CYP3A4介导的西罗莫司的代谢和潜在加强由p-糖蛋白(P-gp)介导的西罗莫司从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运，因而不可用于送服本品。
建议西罗莫司的服用应在服用环孢素口服溶液(改进型)和/或环孢素软胶囊(改进型)[环孢素微乳剂(改进型)]4小时后。
剂量调整
年龄在13岁以上但体重不超过40kg的患者的起始剂量应根据体表面积调整至1mg/m²/日。负荷量剂量应调整至3mg/m²。
根据不稳定的西罗莫司血药浓度频繁调整本品剂量有可能导致用药过量或用药不足，因为西罗莫司的半衰期较长。一旦西罗莫司的维持剂量被调整，患者至少应在新的维持剂量下坚持服用7-14天，然后再在血药浓度监测下进行进一步的剂量调整。在大部分患者中，剂量调整可以依据简单比例计算：新的西罗莫司剂量=当前的剂量×(目标血药浓度/当前血药浓度)。当需要大幅度提高西罗莫司的谷浓度时，可考虑在新的维持剂量基础上给予一剂负荷剂量：西罗莫司负荷剂量=3×(新的维持剂量－当前维持剂量)。西罗莫司的最大给予剂量不可超过40mg/日。如果估计西罗莫司一日的服用剂量由于额外的一剂负荷剂量而超过40mg，可将负荷剂量在两天以上给予。服用负荷剂量后，西罗莫司的谷浓度至少应在3-4天后进行监测。
肝功能损害患者：
建议肝功能损害患者西罗莫司的维持量可减少约1/3。西罗莫司的负荷剂量不需要调整。尚未对西罗莫司在严重肝功能损害患者中的药代动力学进行研究。对肝功能损害患者，建议监测西罗莫司的全血谷浓度。
肾功能损害患者：
不需要调整西罗莫司的负荷剂量。不需要因为肾功能有损害而调整剂量。
儿童用药
在13岁以下儿童患者中西罗莫司的安全性和疗效尚未确定。如果用于13岁以下儿童患者，推荐监测西罗莫司的全血谷浓度。
据文献资料，在一项针对高免疫风险(定义为有一次或一次以上急性排斥反应和/或慢性移植物肾病)的儿童和青少年(＜18岁)的临床试验中，得到的安全性和有效性的信息不支持西罗莫司与钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇长期联合应用，主要是由于与免疫治疗方案相关的血脂异常和肾功能减退风险增加，但并没有观察到有改善急性排斥反应、移植物存活和患者存活的益处。
老年患者用药
不需要调整剂量。
血药浓度监测
对血药浓度控制下服用西罗莫司的患者，应监测西罗莫司的全血谷浓度。在下列患者中同样需要血药浓度的监测：儿童，肝功能受损者、同时服用CYP3A4和P-gp的诱导剂和抑制剂者、和/或环孢素大幅减量或停用环孢素者。
据文献资料，对于按1mg置换1mg的原则停服口服溶液而改服其他剂型(如胶囊剂或片剂)的患者，建议检测全血谷浓度1或2周，以保证全血谷浓度在推荐的目标范围内。
据文献资料，在联合服用环孢素的对照临床试验(试验1和2)中，移植后12个月期间的西罗莫司的平均全血谷浓度(以色谱法测定值表示)，2mg/日组约为7.2ng/mL(3.6-11.2ng/mL[10%-90%区间])，5mg/日组约为13.6ng/mL(8.0-22.4ng/mL[10%-90%区间])。
(所有报道的西罗莫司浓度为色谱法所测值或已经转换为色谱法所测值。)

本品为通过生物等效性获准上市，其安全性信息通过文献总结。以下列出的不良反应频率包括同时服用西罗莫司，环孢素和皮质类固醇患者报告的不良反应。总的来说，与服用西罗莫司有关的不良事件是剂量/浓度依赖性的。
不良反应依据国际医学组织理事会频数分类列表：
很常见：≥10%
常见：≥1%而＜10%
少见：≥0.1%而＜1%
罕见：≥0.01%而＜0.1%
非常罕见：＜0.01%
身体系统  不良反应
全身系统
很常见：淋巴囊肿；外周性水肿；
常见：愈合不良；水肿；发热；真菌、病毒及细菌感染；单纯性疱疹；脓毒症；
罕见：淋巴水肿；
心血管系统
常见：心动过速；静脉血栓栓塞(包括肺栓塞、深部静脉血栓)；
消化系统
很常见：腹痛；腹泻；
常见：口腔炎；
少见：胰腺炎；
血液/淋巴系统
很常见：特别是在较高剂量时：贫血；高胆固醇血症；血小板减少症；高甘油三酯血症(高脂血症)；
常见：白细胞减少症；中性粒细胞减少症；血栓形成性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒综合征；
少见：淋巴瘤/移植后淋巴组织增生性异常；全血细胞减少症；
免疫系统
罕见：一些过敏性反应(包括过敏性/过敏样反应、过敏性水肿、过敏性脉管炎)与服用西罗莫司有关(见[注意事项]-警告)；
代谢和营养
很常见：低血钾症；乳酸脱氢酶升高；
常见：肝功能检查异常；谷草转氨酶升高；谷丙转氨酶升高；
骨骼肌肉系统
很常见：关节痛；
常见：骨坏死；
呼吸系统(也可见于下文)
常见：鼻衄、肺炎、局限性肺炎；
少见：肺部出血；
皮肤
很常见：痤疮；
常见：皮疹；鳞状细胞癌；基底细胞癌；
少见：黑色素瘤；
罕见：剥脱性皮炎(见[注意事项])；
泌尿生殖系统
很常见：尿路感染；
常见：肾盂肾炎；蛋白尿；
少见：肾病综合症；
在肾移植人群的维持治疗方案中，将钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司的安全性和疗效尚未明确。一项正在进行的试验研究，对肾移植维持治疗方案中的钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司(目标血药浓度为12-20ng/mL)的安全性和疗效进行评估。停止入选基线肾小球滤过率小于40mL/min患者(n=90)，在这类病人中，一些严重不良反应事件(包括肺炎、急性排斥、移植物丢失和死亡)的发生率在西罗莫司治疗组(n=60，肾移植术后中位数时间为36个月)较高。根据文献资料，在另一项525个新肾移植患者参加的随机、多中心临床试验中，肾移植后三个月停用环孢素，仅使用西罗莫司和皮质类固醇的实验组与同时服用西罗莫司、环孢素和皮质类固醇对照组相比，分别在12、24、36个月时，器官与患者的存活率是相当的，试验结果显示在低及中度的免疫排斥风险的新肾移植患者中，在肾移植后2-4个月停用环孢素，转换为西罗莫司维持治疗不会增加器官排斥的风险，甚至有望改善肾功能。基于以上研究结果，国外已有在移植后2-4个月停用环孢素、而使用西罗莫司替换的转换治疗方案，应用于低及中度免疫排斥风险的新肾移植患者。
西罗莫司与钙调磷酸酶抑制剂联合应用，有可能增加钙调磷酸酶抑制剂诱发溶血性尿毒综合症/血栓形成性血小板减少性紫癜/血栓形成性微血管病(HUS/TTP/TMA)的风险。
在移植肾功能延迟恢复的患者中，西罗莫司可能会延迟肾功能的恢复。(见[注意事项]-肾功能)
间质性肺病
所接受的免疫抑制方案中包含西罗莫司的患者中，有发生无明确感染原的间质性肺病(有些可能是致命的)的病例。这类疾病包括局限性肺炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)(发生频率较低)和肺纤维化。在有些病例中，停用西罗莫司或减少剂量可以消除这种间质性肺病。随着西罗莫司血药谷浓度的升高，患此病的风险也随之升高(见[注意事项]-间质性肺病)。
肝毒性
有肝毒性的报道，包括西罗莫司谷浓度升高(即，超过治疗浓度水平)导致的致命性肝坏死。
愈合不良
有移植手术后愈合不良的报道，包括筋膜开裂和吻合部位(比如伤口，血管，气道，输尿管，胆道等)破裂。

本品禁用于对西罗莫司、西罗莫司的衍生物、或对本品中任何成分过敏的患者。

警告
免疫抑制有可能可增加对感染的易感性，并有可能增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤(尤其是皮肤癌)的机会。免疫系统过度抑制也会增加机会性感染，脓毒症及致命性感染的易感性。本品仅供对免疫抑制疗法和治疗肾移植患者有经验的医师使用。接受此药物的患者应在配备有相应的实验室和辅助医疗设施及人员的机构内进行治疗。负责维持治疗的医师应有患者随访所必备的完整资料。
与服用西罗莫司相关的过敏反应包括过敏性/过敏样反应、血管性水肿、剥脱性皮炎和过敏性血管炎(见[不良反应])。
一般情况下，患皮肤癌风险高的患者如接受本品治疗，在暴露于日光和紫外线时，必须着防护衣和使用高保护系数的遮光剂。
接受本品治疗的患者与接受硫唑嘌呤或安慰剂的患者相比，需要治疗的血清胆固醇和甘油三酯升高的发生率较高。
据文献资料，在试验1和2中，从第6个月到第24和第36个月，与接受环孢素和安慰剂或环孢素和硫唑嘌呤治疗的对照组患者相比较，接受环孢素和西罗莫司治疗的患者的平均血清肌酸酐值升高，而平均肾小球滤过率降低。接受环孢素和西罗莫司治疗的患者的肾功能下降程度大于对照组。
在联合使用环孢素和西罗莫司期间，由于长期用药与肾功能恶化相关，故应密切监测肾功能；当患者血清肌酐值升高时，应考虑适当调整免疫抑制治疗方案。应谨慎使用已知对肾功能有损害的其它药物。
在临床试验文献中，西罗莫司曾与皮质类固醇以及下列剂型的环孢素联合用药：
环孢素注射液
环孢素口服溶液
环孢素软胶囊，
环孢素软胶囊[改进型]
环孢素口服溶液(改进型)
西罗莫司与其它免疫抑制剂联合使用的疗效和安全性尚未明确。
肝移植－死亡率增加、移植物丢失及肝动脉血栓(HAT)：
在一项对新肝移植患者进行的试验中发现，西罗莫司与他克莫司联合使用与死亡率增加和移植物丢失相关。这些患者中许多在死亡时或临近死亡时有感染的迹象。
在该试验及另一项对新肝移植患者进行的试验中，西罗莫司与环孢素或他克莫司联合使用与HAT发生率升高相关，大部份HAT发生于移植后30天内，并且大多导致了移植物丢失或死亡。
肺移植—气管吻合处开裂：
新肺移植接受者接受包括西罗莫司在内的免疫抑制治疗，有病例报道发生支气管吻合处开裂，大部分为致命的。
西罗莫司作为免疫抑制剂用于肝移植或肺移植患者的安全性和有效性尚未明确，因此，不推荐在此类患者中使用。
不推荐西罗莫司与CYP3A4和/或P-gp的强效抑制剂(如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素或克拉霉素)或CYP3A4和/或P-gp的强效诱导剂(如：利福平和利福布丁)联合使用(见[药代动力学]-代谢和[药物相互作用])。西罗莫司在肠壁和肝脏中被CYP3A4同功酶进行广泛代谢。CYP3A4的抑制剂可减慢西罗莫司的代谢，使西罗莫司的血液浓度上升。CYP3A4的诱导剂则加快西罗莫司的代谢，使西罗莫司的血药浓度下降(见[药物相互作用])。
一般注意事项
本品仅供口服给药。
淋巴囊肿(一种已知的肾移植手术并发症)在接受西罗莫司治疗的患者中更为常见，并与剂量相关。应注意手术操作以最大限度减少这一并发症。
皮肤恶性肿瘤
免疫抑制有可能增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤(尤其是皮肤癌)的机会。因此，接受本品治疗的患者应该穿着防护衣和使用高保护系数的防晒用品，以减少暴露于日光和紫外线的机会。
血脂
西罗莫司在肾移植患者中的应用有可能引起需要治疗的血清胆固醇和甘油三酯升高。因此，必须对患者监测高脂血症的发生。
据文献资料，在临床试验1和2中，所有新肾移植受者，在开始试验时，空腹血清总血清胆固醇值(＜200mg/dL)或空腹血清甘油三酯值(＜200mg/dL)均为正常，但与硫唑嘌呤和安慰剂对照组相比，西罗莫司2mg和5mg治疗组的高胆固醇血症(空腹血清胆固醇＞240mg/dL)或高甘油三酯血症(空腹血清甘油三酯＞500mg/dL)的发生率均上升。
在试验1和2中，需接受降血脂药物治疗的新发生的高胆固醇血症患者，在西罗莫司组为42-52%，而在安慰剂组和硫唑嘌呤组则分别为16%和22%。
有临床意义的高脂血症在肾移植患者中有较高发生率。因而在开始给予包括西罗莫司在内的免疫抑制治疗前，对已患有高脂血症的患者应仔细地权衡利弊。
所有服用西罗莫司的患者应该用实验室检查监测高血脂的发生，一旦发生高血脂，,应采取相应的干预治疗，如饮食控制、锻炼和降脂药物(如全美胆固醇教育计划指南所列)。
横纹肌溶解
在临床试验中，西罗莫司和HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类药物同时服用，耐受良好。
对于同时服用西罗莫司和环孢素的患者，联合服用HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类药物时，应监测这些药品说明书中所描述的横纹肌溶解症以及其他不良反应的发生情况。
肾功能
与环孢素和安慰剂或环孢素和硫唑嘌呤对照组患者相比，环孢素和西罗莫司组患者的血清肌酐值较高，而肾小球率过滤较低(试验1和2)。在这两项试验中，环孢素和西罗莫司组与对照组相比，肾功能下降的程度更大。因此，应监测肾功能，并且对血清肌酐水平升高的患者，应考虑适当调整免疫抑制治疗方案。
在进行免疫抑制维持治疗(包括联合使用环孢素和西罗莫司)期间，应监测肾功能。对血清肌酐水平升高的患者应考虑适当调整治疗方案。在使用已知对肾功能有损害的药物(如氨基糖苷类和两性霉素B)时，应格外小心。
在移植肾功能延迟恢复的患者中，西罗莫司可能会延迟肾功能的恢复。
蛋白尿
据文献资料，在一项评价肾移植后6-120个月由钙调磷酸酶抑制剂(CNI)转换为西罗莫司的维持治疗的患者疗效的临床研究中发现转换后6-24个月，患者普遍观察到尿蛋白量增加，即转换治疗与尿蛋白量增加有关。通常，转换后尿蛋白增加的数量与转换前患者的尿蛋白量成正比。同时，新发的肾病范围的蛋白尿也有报道，停用西罗莫司后尿蛋白排泄减少。推荐在该类病人中定期监测尿蛋白量。在肾移植维持治疗的人群中从CNI转换为西罗莫司的安全性和有效性尚未得到确证。在另一项多中心临床研究中,评价了由钙调磷酸酶抑制剂(CNI)转换为西罗莫司维持治疗出现蛋白尿增加的关系，认为转换治疗后患者蛋白尿增加取决于转换前蛋白尿水平，具有高蛋白尿(＞2g/d)的患者在转换治疗后会出现蛋白尿增加，而对转换前没有或有轻中度蛋白尿患者没有影响，表明蛋白尿的增加与西罗莫司没有直接关系，可能是受转换治疗免疫抑制变化的影响。
在新肾移植患者中，不使用钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的免疫抑制方案
据文献资料，在新肾移植患者中，使用西罗莫司(不使用钙调磷酸酶抑制剂)的安全性和有效性尚未得到确证。两个多中心临床研究显示，接受西罗莫司，吗替麦考酚酯(MMF)，皮质类固醇和IL-2受体拮抗剂治疗的新肾移植患者与接受钙调磷酸酶抑制剂，MMF，皮质类固醇和IL-2受体拮抗剂治疗的患者相比较，急排的发生率明显增高，死亡率的数值也较高。在使用西罗莫司而不使用钙调磷酸酶抑制剂的新肾移植患者中，对肾功能的益处并未表现出来。在另一个临床试验的相似治疗组中也观察到这些结果。另外应该注意的是在其中一个实验中曾短期使用过达克珠单克隆抗体治疗。
钙调磷酸酶抑制剂诱发的溶血性尿毒综合症/血栓形成性血小板减少性紫癜/血栓形成性微血管病(HUS/TTP/TMA)
西罗莫司与钙调磷酸酶抑制剂联合应用，有可能增加钙调磷酸酶抑制剂诱发HUS/TTP/TMA的危险性。
联合使用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂
联合服用西罗莫司和血管紧张素转化酶抑制剂导致血管神经性水肿反应罕见。
预防性抗微生物治疗
在未接受预防性抗微生物治疗的患者中，有卡氏肺囊虫性肺炎病例的报道。因而应在移植后进行为期一年的预防卡氏肺囊虫性肺炎的抗微生物治疗。
建议在移植后进行3个月的巨细胞病毒(CMV)预防治疗，尤其是对CMV疾病易感的患者。
间质性肺病
接受包括西罗莫司的免疫抑制方案的患者会发生无明确感染原的间质性肺病，有些可能是致命的。这类疾病包括局限性肺炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)(发生频率较低)和肺纤维化。在有些病例中，停用西罗莫司或减少剂量可以消除这种间质性肺病。随着西罗莫司血药谷浓度的升高，患此病的风险也随之升高(见[不良反应])。
避孕
在西罗莫司治疗开始前、治疗期间和治疗停止后12周内，应采取有效的避孕措施。
高危患者中的使用
在高危患者中停用环孢素的安全性和疗效未被充分研究，因此不推荐使用。此类患者包括：停用环孢素前发生Banff93 Ⅲ级急性排斥反应或血管性排斥反应的患者，依赖透析的患者，血清肌酐值＞4.5mg/dL的患者，黑人患者，再次移植患者，多器官移植患者，以及群体反应性抗体水平高。
需告知患者的内容
应将完整的说明书提供给病人。应告知育龄妇女在妊娠期使用西罗莫司的潜在风险，以及在西罗莫司治疗开始前、治疗期间和停药后12周内，应采取有效的避孕措施(见[孕妇及哺乳期妇女用药])。
应告知患者，可以通过穿防护衣和使用高保护系数的遮光剂来降低直接暴露于日光和紫外线的机会，以防发生皮肤癌(见[注意事项]-警告)。
实验室检查
对于接受浓度监测下服用西罗莫司的患者，应监测西罗莫司的全血谷浓度。在下列患者中，必须密切监测血液西罗莫司水平：药物代谢改变的患者、年龄≥13岁而体重在40公斤以下的患者、肝功能损害患者、以及同时服用强效的CYP3A4的诱导剂和抑制剂的患者(见[药物相互作用])。

妊娠
尚未在孕妇中进行临床试验。在动物试验中，西罗莫司对胚胎/胎儿的毒性，表现为死胎和胎儿体重减轻(同时伴有骨骼骨化延迟)。
在妊娠期间，只有西罗莫司的潜在益处超过对胚胎/胎儿的潜在危险时才能使用本药。
有效避孕须知：见[注意事项]-避孕
各生物种类的妊娠：在大鼠0.1mg/kg及以上各剂量组(按体表面积校正约为临床剂量的0.2至0.5倍)，西罗莫司对胚胎和胎儿有毒性。表现为死胎和胎儿体重减轻(同时伴有骨骼骨化延迟)。但无畸胎出现。西罗莫司与环孢素联合使用，鼠的胚胎/胎儿死亡率比单用西罗莫司高。给予雌兔毒性剂量的西罗莫司0.05mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的0.3至0.8倍)对胎兔的发育无影响。尚未在孕妇中进行充分且对照良好的临床试验。在西罗莫司治疗开始前、治疗期间和治疗停止后12周内，应采取有效的避孕措施。在妊娠期间，只有在使用西罗莫司的潜在益处超过对胚胎/胎儿的潜在危险时，才可以使用。
哺乳期用药
西罗莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西罗莫司是否在人乳中有分泌。西罗莫司在婴儿中的药代动力学和安全性的情况亦不明确。考虑到许多药物在人乳中有分泌，以及西罗莫司对于哺乳期婴儿潜在的不良反应，应根据此药对母亲的重要性来决定终止哺乳还是终止用药。

西罗莫司用于13岁以下儿童患者的安全性和疗效尚未确定。如用于13岁以下儿童患者，建议监测西罗莫司全血谷浓度。

据文献资料，临床上未对足够数量的65岁及以上的患者进行研究，以判定这一人群的用药安全性和疗效是否与年轻患者有差异。有关西罗莫司血药浓度的数据显示，对于老年患者没有必要依据年龄调整剂量。大于65岁的老年患者应在临床医生的指导下应用本品。

药物相互作用项下内容为参照同品种整理。
已知西罗莫司是细胞色素CYP3A4和P-gp的作用底物。西罗莫司与部分药物同时服用时的药代动力学相互作用讨论如下。与其它药物的相互作用尚未进行研究。
环孢素胶囊(改进型)
环孢素是CYP3A4和P-gp的作用底物和抑制剂。联合服用西罗莫司和环孢素时，应监测横纹肌溶解症的发生情况。
基于环孢素胶囊(改进型)的影响，建议应在服用环孢素口服溶液(改进型)和/或环孢素胶囊(改进型)[环孢素微乳剂(改进型)]4小时后服用西罗莫司(见[用法用量])。
评价环孢素胶囊(改进型)与西罗莫司同时服用的效果的研究概述如下。
在一项单剂量药物-药物相互作用试验中，24例健康志愿者同时或在服用(环孢素胶囊[改进型])300mg四小时后服用西罗莫司10mg。与环孢素胶囊[改进型]联合服用时，西罗莫司的平均C_max和AUC，分别比单独服用西罗莫司上升了512%和148%。但在服用环孢素胶囊[改进型]4小时后服用，西罗莫司的C_max和AUC比单独服用西罗莫司均上升了33%。
环孢素口服溶液：在一项多剂量试验(150例牛皮癣患者)中，西罗莫司按0.5，1.5和3.0mg/m²/日服用，同时服用环孢素口服溶液1.25mg/kg/日，与单独服用西罗莫司相比，西罗莫司的平均谷浓度增加了67%-86%。西罗莫司谷浓度的个体间差异(变异系数CV%)为39.7%-68.7%。多剂量西罗莫司对服用环孢素口服溶液后的环孢素谷浓度无明显影响，但CV%(85.9%-165%)高于以往试验所测数值。
环孢素口服溶液与环孢素口服溶液[改进型]非生物等效，因而不能互换使用。虽然没有公开数据比较环孢素口服溶液与环孢素口服溶液[改进型]，但它们不能互换使用。同样，环孢素胶囊与环孢素胶囊[改进型]非生物等效，因此不能互换使用。
对本品与以下药物的相互作用进行了研究：
地尔硫卓：地尔硫卓是CYP3A4和P-gp的抑制剂；应监测西罗莫司的浓度并在需要时调整剂量。18例健康志愿者同时口服西罗莫司口服溶液10mg和地尔硫卓120mg，西罗莫司的生物利用度明显受影响：西罗莫司的C_max，t_max和AUC分别增加1.4，1.3和1.6倍。西罗莫司不影响地尔硫卓或其衍生物(去乙酰地尔硫卓和去甲基地尔硫卓)的药代动力学。
红霉素：红霉素是CYP3A4和P-gp的底物和抑制剂，应监测西罗莫司的浓度并考虑对这两种药物适当减少剂量；不推荐西罗莫司与红霉素同时服用(见[注意事项]-警告)。24例健康志愿者同时口服西罗莫司口服溶液2mg，每日1次和红霉素片剂(达稳态浓度)800mg，每8小时1次，西罗莫司和红霉素的生物利用度明显受影响。西罗莫司的C_max和AUC分别增加4.4和4.2倍，而t_max增加0.4小时。红霉素的C_max和AUC分别增加1.6和1.7倍，而t_max增加0.3小时。
酮康唑：酮康唑是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂；不推荐西罗莫司与酮康唑同时服用(见[注意事项]-警告)。服用西罗莫司口服溶液后，多剂量服用酮康唑显著影响西罗莫司的吸收速率和程度，反映在西罗莫司的C_max，t_max和AUC分别增长了4.3倍、38%和10.9倍。然而西罗莫司的终末半衰期无变化。单剂量西罗莫司不影响酮康唑12小时的稳态血浆浓度。
利福平：利福平是CYP3A4和P-gp的强效诱导剂；不推荐西罗莫司与利福平同时服用(见[注意事项]-警告)。给予14例健康志愿者多剂量服用利福平600mg/日，连续14日，接着单剂量服用西罗莫司口服溶液20mg，西罗莫司的口服剂量清除率大幅上升了5.5倍(范围在2.8-10倍)，表明平均AUC和C_max分别下降约82%和71%。对于需要服用利福平的患者，应考虑改用酶诱导作用较小的治疗药物。
维拉帕米：维拉帕米是CYP3A4和P-gp的底物和抑制剂；应监测西罗莫司的浓度并考虑对这两种药物适当减少剂量。26例健康志愿者同时服用西罗莫司口服溶液2mg，每日1次，和维拉帕米180mg，每12小时1次(达稳态浓度)，西罗莫司和维拉帕米的生物利用度明显受影响。西罗莫司的C_max和AUC分别增加2.3和2.2倍，而t_max无明显变化。维拉帕米的药理活性S-对映体的C_max和AUC均增加1.5倍，而t_max减少1.2小时。
不需调整剂量即可同时服用的药物
下列药物在研究中未发现有临床意义的药代动力学的相互作用。提供了每一药物的试验方法概要。西罗莫司可与这些药物同时服用，且无需调整剂量。
阿昔洛韦：20例健康志愿者，服用阿昔洛韦200mg，每日一次，连续3日，接着单剂量服用西罗莫司口服溶液10mg。
阿托伐他汀：23例健康志愿者，服用阿托伐他汀20mg，每日一次，连续10日，接着联合服用西罗莫司口服溶液2mg和阿托伐他汀20mg，连续5天。
地高辛：24例健康志愿者，服用地高辛0.25mg，每日一次，连续8日，第8日服用单剂量西罗莫司口服溶液10mg。
格列本脲：24例健康志愿者，单剂量服用格列本脲5mg和西罗莫司口服溶液10mg，西罗莫司不影响格列本脲的降血糖作用。
硝苯地平：24例健康志愿者，单剂量服用硝苯地平60mg和西罗莫司口服溶液10mg。
炔诺孕酮/炔雌醇(Lo/Ovral)：21例使用炔诺孕酮/炔雌醇的女性健康志愿者，每日服用西罗莫司口服溶液2mg，连续7日。
泼尼松龙：42例稳定的肾移植患者，每日服用强的松5-20mg，且同时服用单或多剂量西罗莫司口服溶液0.5-5mg/m²，每12小时一次。
磺胺甲基异噁唑/甲氧苄氨嘧啶(复方新诺明)：15例肾移植患者单剂量服用磺胺甲基异噁唑(400mg)/甲氧苄氨嘧啶(80mg)，同时每日口服西罗莫司8-25mg/m²。
其它药物相互作用
不推荐西罗莫司与CYP3A4和/或P-gp的强效抑制剂(如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素和克拉霉素)或CYP3A4和/或P-gp的强效诱导剂(如：利福平和利福布丁)联合使用(见[注意事项]-警告)。西罗莫司在肠壁和肝中被CYP3A4同功酶广泛代谢，并且可被P-gp药物流出泵从小肠上皮细胞逆转运至肠腔。西罗莫司在小肠细胞和肠腔间的潜在循环使之可被CYP3A4不断代谢。因此，西罗莫司的全身吸收和吸收后的消除可被作用于上述两种蛋白的药物所影响。CYP3A4和P-gp抑制剂可减慢西罗莫司的代谢，使西罗莫司的血药浓度下降。
对于需要使用CYP3A4的强效抑制剂或强效诱导剂的患者，建议考虑改用对CYP3A4抑制或诱导作用较弱的药物。
西罗莫司使小肠中的P-gp(多种药物排出泵)的一种底物，因此影响P-gp的药物也可能会使西罗莫司的吸收受到影响。
可抑制CYP3A4而升高西罗莫司血药浓度的物质还包括(但不限于)：
钙通道阻滞剂：地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米。
抗真菌药：克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑。
抗生素：克拉霉素、红霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素。
胃肠道动力调节药：西沙必利、甲氧氯复胺。
其它药物：溴隐亭、西咪替丁、环孢素、达那唑(炔睾醇)、HIV-蛋白酶抑制剂(如利托那韦、茚地那韦)。
西柚汁
可诱导CYP3A4而降低西罗莫司的血药浓度的物质还包括(但不限于)：
抗惊厥药：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英。
抗生素：利福布汀、利福平、利福喷丁。
草药制剂：圣约翰草[St.John's Wort](贯叶连翘，金丝桃素)。
通过CYP3A4代谢的药物或其它物质与西罗莫司同时服用时应格外小心。西柚汁可减缓CYP3A4对西罗莫司的代谢，故绝不可用以送服本药(见[用法用量])。
草药制剂
St.John's Wort(穿孔近似桃属)可诱导CYP3A4和P-gp。由于西罗莫司是细胞色素CYP3A4和P-gp的共同底物，因此，在接受西罗莫司治疗的患者中使用St.John's Wort可导致西罗莫司的血药浓度降低。
HMG-CoA还原酶抑制剂、贝特类药物
联合服用西罗莫司与HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类药物时，应监测横纹肌溶解症的发生情况。
钙调磷酸酶抑制剂
在联合服用西罗莫司和钙调磷酸酶抑制剂的患者中，有钙调磷酸酶抑制剂诱发的溶血性尿毒综合症/血栓形成性血小板减少性紫癜/血栓形成性微血管病(HUS/TTP/TMA)的病例报道。
疫苗
免疫抑制剂可能影响疫苗接种的反应。因而在西罗莫司治疗期间，疫苗的效应可能减小。应避免使用活疫苗；活疫苗包括(但不限于)麻疹、流行性腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒。
食物
据文献资料，服用西罗莫司后，西罗莫司的生物利用度可由于进食而受到影响。为尽可能地减少血药浓度差异，西罗莫司应恒定地与或不与食物同服。
西柚汁可减缓由CYP3A4介导的西罗莫司代谢和潜在加强由P-gp介导的西罗莫司从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运。这种果汁不可用于送服西罗莫司。
药物-实验室检查相互作用
未进行西罗莫司与常用临床实验室检查的相互作用方面的试验。

虽然曾收到西罗莫司服用过量的报道，但这方面的经验仍有限。一般来说，药物过量所产生的不良反应与不良反应章节中所列举的相一致(见[不良反应])。
对所有服用过量的病例，均应采取一般性支持治疗措施。根据西罗莫司水溶性差而与红细胞结合率高的特点，可以预计透析不能有效地排出本药。小鼠和大鼠的急性口服致死剂量超过800mg/Kg。

作用机制
西罗莫司抑制由抗原和细胞因子(白介素[IL]-2、IL-4和IL-15)激发的T淋巴细胞的活化和增殖，此作用机制与其它免疫抑制剂截然不同。西罗莫司亦抑制抗体的产生。在细胞中，西罗莫司与免疫嗜素，即FK结合蛋白-12(FKBP-12)结合，生成一个免疫抑制复合物。此西罗莫司FKBP-12复合物对钙调磷酸酶的活性无影响。此复合物与哺乳动物的西罗莫司靶分子(mTOR，一种关键的调节激酶)结合，并抑制其活性。此种抑制阻遏了细胞因子驱动的T细胞的增殖，即抑制细胞周期中G1期向S期的发展。
实验模型研究表明，西罗莫司可延长小鼠、大鼠、猪和/或灵长目动物的同种异体移植物(肾、心、皮肤、胰岛、小肠、胰-十二指肠和骨髓)的存活期。西罗莫司可逆转大鼠的心和肾同种异体移植的急性排斥反应，并延长预致敏化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西罗莫司的免疫抑制作用可持续至停止治疗后6个月。此种免疫耐受性作用是同种抗原特异性的。
在啮齿类动物的自体免疫疾病模型中，西罗莫司抑制与下列疾病有关的免疫介导反应：系统性红斑狼疮、胶原蛋白引发的关节炎、自身免疫性Ⅰ型糖尿病、自身免疫性心肌炎、实验性过敏性脑脊髓炎、移植物抗宿主病和自身免疫性眼色素层视网膜炎。
致癌、致突变和对生育能力的损害
在体外微生物回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验以及体内小鼠微核试验中，西罗莫司均无基因毒性。
在小鼠和大鼠中进行了致癌试验。在为期86周的雌性小鼠试验中，剂量设置为0、12.5、25和50/6mg/kg/日(在第31周，因出现继发于免疫抑制的感染，而将剂量由50mg/kg/日降至6mg/kg/日)。与对照组相比，所有剂量组(按体表面积校正约为临床剂量的6-135倍)中恶性淋巴瘤均有统计学意义的显著性增加。在第二个小鼠试验中，剂量设置为0、1、3和6mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的3-16倍)，与对照组相比，所有剂量组的肝细胞癌和肝细胞腺瘤被认为与西罗莫司有关。在为期104周的大鼠试验中，剂量设置分别为0、0.05、0.1和0.2mg/kg/日(按体表面积校正约为临床剂量的0.4-1倍)，在0.2mg/kg/日组中，睾丸腺瘤的发生率有统计学意义的显著性增加。
雌性大鼠，服用西罗莫司的最高剂量达0.5mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的1-3倍)，对其生育能力无影响。雄性大鼠，2mg/kg剂量组(为按体表面积校正的临床剂量的4-11倍)的生育率与对照组无差别。大鼠0.65mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的1-3倍)及以上各剂量组，猴的0.1mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的0.4-1倍)及以上各剂量组，出现睾丸重量下降和/或组织学损伤(如小管萎缩和小管巨大细胞)。雄性大鼠服用西罗莫司6mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的12-32倍)，连续13周后，其精子数量减少，但在停药后3个月改善。

据文献资料，在健康志愿者、儿童患者、肝功能损害患者和肾移植患者进行了口服后的西罗莫司药代动力学测定。
吸收
服用西罗莫司口服溶液后，在健康志愿者中，西罗莫司迅速吸收，单剂量口服后的平均达峰时间约为1小时；在肾移植受者中，多剂量口服后的平均达峰时间约为2小时。服用西罗莫司口服溶液后的西罗莫司的系统利用度约为14%。在稳定的肾移植患者中，按照3-12mg/m²服用西罗莫司口服溶液后，西罗莫司的浓度与剂量成比例。
食物的影响：在22例服用西罗莫司口服溶液的健康志愿者中，高脂肪餐(861.8千卡，54.9%的热量来源于脂肪)改变了西罗莫司的生物利用度特性。与禁食相比，西罗莫司血药峰浓度(C_max)下降了34%，达峰时间(t_max)增加了3.5倍，总的摄入量(AUC)增加35%。为尽可能地减少差异，本品应恒定地与或不与食物同服(见[用法用量])。
西柚汁可减缓由CYP3A4介导的西罗莫司的代谢和潜在加强由P-gp介导的西罗莫司从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运，因而不可用于送服西罗莫司。
分布
在稳定的肾移植受者中，服用西罗莫司口服溶液后西罗莫司的血液/血浆比的平均值(±标准差)为36(±18)，表明西罗莫司广泛分布入血液的有形成份中。西罗莫司的分布容积(V_ss/F)的平均值为12±8L/kg。西罗莫司与人血浆蛋白广泛结合(约92%)。在男性中，西罗莫司的结合主要与血清白蛋白(97%)、α₁-酸性糖蛋白和脂蛋白有关。
代谢
西罗莫司为细胞色素P450 Ⅲ A4(CYP3A4)和P-糖蛋白(P-gp)的作用底物。西罗莫司可被肠壁和肝脏中的CYP3A4同工酶广泛代谢，并且可被P-gp药物流出泵从小肠上皮细胞逆转运至肠腔。西罗莫司在小肠细胞和肠腔间的潜在循环使之可被CYP3A4不断代谢。因此，西罗莫司的吸收和清除可被作用于上述两种蛋白的药物所影响。CYP3A4和P-gp的抑制剂可增加西罗莫司的浓度。CYP3A4和P-gp的诱导剂可降低西罗莫司的浓度。(见[注意事项]-警告和[药物相互作用])。西罗莫司经O-去甲基化和/或羟化被广泛代谢。在全血中可检测到7个主要代谢物，包括羟基化、去甲基化和羟基去甲基化代谢物。其中一些亦可在血浆、粪便和尿液中检测到。在所有的生物基质中，不存在葡萄糖醛酸和硫酸的结合物。在人的全血中，西罗莫司为主要成份，且其免疫抑制活性达总活性的90%以上。
排泄
健康志愿者中单剂量服用[¹⁴C]标记的西罗莫司口服溶液后，放射活性的大部分(91%)出现在粪便中，仅少量(2.2%)经尿排泄。
肾移植患者中的药代动力学
肾移植患者，每日联合服用西罗莫司口服溶液以及环孢素和皮质类固醇，其药动学参数见下表(根据移植后1、3、6月收集的数据汇总而成)。各治疗组间或各月间的所有参数无统计学意义的差异。
肾移植患者多剂量给药的西罗莫司药动学参数(均值±SD)^a

		Cmax,ssb	Tmax,ss	AUCt,ssb	CL/F/WTc
N	剂量	(ng/mL)	(h)	(ng·h/mL)	(mg/h/kg)
19	2mg	12.2±6.2	3.01±2.40	158±70	182±72
23	5mg	37.4±21	1.84±1.30	396±193	221±143

a.在服用环孢素口服溶液(改进型)(如Neoral口服溶液)和/或环孢素软胶囊(改进型)(如Neoral软胶囊)后4小时，服用西罗莫司。
b.这些参数均为标准化的剂量，以作统计比较。
c.CL/F/WT=口服剂量清除率
西罗莫司的全血谷(最低)浓度(均值±SD)：2mg/d剂量组为8.59±4.01(n=226)，5mg/d剂量组为17.3±7.4(n=219)；与AUC_t,ss显著相关(r²=0.96)。在多剂量试验中，无首剂负荷量，每日给予西罗莫司口服溶液两次，在连续6日达到稳态之后西罗莫司的平均谷浓度增加了约2-3倍。一次给予3倍于维持量的负荷量，患者的西罗莫司平均全血谷浓度可在24小时内达到稳态。在稳定的肾移植患者中，多剂量西罗莫司口服溶液给药后，终末清除半衰期(t_1/2)的均值±SD估计约为62±16小时。
特殊人群的药代动力学
肝功能损害：西罗莫司15mg单剂量，分别给予18例肝功能正常的志愿者，和18例按Child-Pugh分类为A型或B型原发性肝功能损害、但无其它相关全身性疾病的患者。服用西罗莫司口服溶液后，其药代动力学参数的均值±标准差如下。
18例健康志愿者和18例肝功能损害患者(15mg单剂量，口服溶液)的西罗莫司的药代动力学参数
(均值±标准差)

组别	Cmax,ssa (ng/mL)	tmax (h)	AUC0-∞ (ng/h/mL)	CL/F/WT (ml/h/kg)
健康志愿者	78.2±18.3	0.82±0.17	970±272	215±76
肝功能损害患者	79.9±23.1	0.84±0.17	1567±616	144±62

a:以LC/MS/MS法检测
与肝功能正常组的数据相比，肝功能损害组的西罗莫司的AUC和半衰期的平均值，分别高出61%和43%，而CL/F/WT的平均值则低了33%。肝功能正常组的半衰期平均值为79±12小时，而肝功能损害组则增至113±41小时。由C_max和t_max可知，西罗莫司的吸收率不因肝病而改变。但是，病因不同的肝病可能影响各异，而且尚不清楚西罗莫司在严重肝功能障碍患者中的药代动力学。对于轻至中度肝功能损害的患者，推荐调整剂量(见[用法与用量])。
肾功能损害：肾功能损害对于西罗莫司的药动学的影响尚不清楚。但此药物或其代谢物从肾脏排泄极少(2.2%)。
儿童：儿科患者的药代动力学数据有限。慢性肾功能损伤的儿科透析患者服用西罗莫司口服溶液后所得的药动学数据见下表。
以血透或腹膜透析维持的稳定的慢性肾衰儿科患者的西罗莫司
(单剂量1，3，9，15mg/m²)药动学参数(均值±SD)

年龄组(y)	N	tmax(h)	t1/2(h)	CL/F/WT(mL/h/kg)
5-11	9	1.1±0.5	71±40	580±450
12-18	11	0.79±0.17	55±18	450±232

*所有受试对象服用西罗莫司的口服溶液
老年人：在西罗莫司的临床试验中，无足够量的资料证明年龄超过65岁以上的患者的反应是否与年轻患者相异。服用西罗莫司口服溶液后，35例年龄65岁以上的肾移植患者的西罗莫司谷浓度数值与年龄在18-65岁的成人人群(n=822)的数值相近。
性别：服用西罗莫司口服溶液后，西罗莫司口服剂量的清除率，男性比女性低12%；男性的半衰期明显长于女性，分别为72.3小时和61.3小时。服用西罗莫司固体制剂后，性别对西罗莫司的口服剂量清除率和半衰期影响的趋势相似。不需要按性别调整剂量。
种族：在一大规模的Ⅲ期临床试验中，肾移植患者服用西罗莫司口服液(2mg/日和5mg/日)和环孢素口服液和/或胶囊后的6个月中，平均西罗莫司谷浓度，黑人患者(n=139)和非黑人患者(n=724)无显著差异。
西罗莫司胶囊药动学和生物等效性：
在随机、开放、单中心、双交叉试验评估西罗莫司胶囊药动学和生物等效性试验中，22名健康男性受试者单剂量口服西罗莫司胶囊5mg或西罗莫司口服溶液5mg(参比药，雷帕鸣)后，平均药动学参数比较：达峰浓度C_max分别为26.62±9.97ng/mL和25.28±5.98ng/mL，达峰时间T_max分别为2.27±0.55h和1.91±2.33h，半衰期t_1/2分别为73.07±13.81h和65.49±17.00h，曲线下面积AUC_0-t分别为372.95±146.15h·ng/mL和368.15±275.01h·ng/mL，AUC_0-inf分别为466.75±194.34h·ng/mL和442.28±324.35h·ng/mL。经统计分析结果表明：西罗莫司胶囊与西罗莫司口服溶液(参比药，雷帕鸣)分别以西罗莫司计，两者的AUC_0-t、AUC_0-inf、C_max均生物等效。而西罗莫司胶囊的T_max与西罗莫司口服溶液有极显著性差异(P＜0.01)，西罗莫司胶囊的T_max比西罗莫司口服溶液要大。西罗莫司胶囊的相对生物利用度以西罗莫司计(F0-t)为112.37%±34.61%。

遮光，密封，在阴凉(不超过20℃)干燥处保存

铝塑泡罩包装，10粒/板，20粒/盒。

24个月

国家食品药品监督管理局标准YBH02472010

0.5mg 国药准字H20100079
1mg   国药准字H20100078

企业名称：华北制药股份有限公司
生产地址：河北省石家庄市和平东路388号
邮政编码：050015
用户服务电话：0311-85371237
销售电话：0311-85380643
传真电话：0311-85372713
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