依非韦伦胶囊

STOCRIN

依非韦伦

（S）-6-氯–4-（环丙基乙炔基）-1，4-二氢–4-（三氟甲基）-2H-3，1–氧氮杂萘–2–酮

分子式:C₁₄H₉ClF₃NO₂
分子量:315.68

本品为胶囊剂。

本品适用于HIV-1感染的成人，青少年和儿童的抗病毒联合治疗。

200mg;100mg;50mg

成人：本品与蛋白酶抑制剂和/或核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）合用的推荐剂量为每天一次口服600mg。本品可与食物同服或另服。
为改善对神经系统副作用的耐受性，在治疗的头二至四周以及持续出现这些症状的患者中，建议临睡前服药（见不良反应）。
抗逆转录病毒药联合治疗：本品必须与其他抗逆转录病毒药联合使用（见药物相互作用）。
青少年和儿童（17岁及17岁以下）：本品与蛋白酶抑制剂和/或核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）合用于17岁及17岁以下患者的推荐剂量见表1。本品仅可用于确信能吞咽胶囊的儿童。本品可与食物同服或另服。尚未进行本品用于3岁以下儿童或体重低于13kg的儿童的研究。
表1  每天一次的儿科患者剂量

体 重 kg	本 品 剂 量（mg）
13 - <15	200
15 - <20	250
20 - <25	300
25 - <32.5	350
32.5 - <40	400
≥40	600

临床试验中依非韦伦有良好的耐受性。依非韦伦已在超过9000名患者中得到验证。在与蛋白酶抑制剂和/或核苷类逆转录酶抑制剂联合用药的临床对照试验中，1008名患者每天服用600mg本品，在至少5%的患者中最常报道的与治疗有关的，至少为中重度不良事件的是皮疹（11.6%）、头晕眼花（8.5%）、恶心（8.0%）、头痛（5.7%）和乏力（5.5%）。对照组中恶心的发生率更高。与本品有关的最值得注意的不良事件为皮疹和神经系统症状（见注意事项）。
临床试验中其他一些较少发生的与治疗相关的不良事件包括：过敏反应、协调异常、共济失调、混乱、昏迷、眩晕、呕吐、腹泻、肝炎、注意力不集中、失眠、焦虑、多梦、困倦、抑郁、思维异常、兴奋、健忘、精神错乱、情绪不稳定、欣快、幻觉和精神症状。
另外一些上市后监测报道的不良事件包括：神经衰弱、妄想症、惊厥、搔痒症、腹痛、视力模糊、男子乳房发育和肝功能衰竭。
除了皮疹的发生率较高及程度较为严重外，儿童中其余不良反应的类型和发生率基本上与成人相似。
皮疹：临床试验中，接受600mg本品治疗的患者有26%发生皮疹（其中18%被认为与治疗有关），而对照组中患者皮疹的发生率为17%。接受本品治疗的患者发生严重的皮疹不超过1%，同时1.7%的患者因皮疹而中断治疗。多形性红斑或Stevens-Johnson综合征的发生率为0.14%。
接受依非韦伦治疗的57名儿童中有26名儿童（46%）出现皮疹，其中3名儿童（5%）出现严重的皮疹。可考虑儿童开始依非韦伦治疗前可适当预防性应用抗组胺药。
皮疹通常是轻至中度的斑丘疹性皮疹，发生于开始本品治疗的头两周。大多数患者的皮疹随着本品的继续治疗会在一个月内消退。对于因皮疹而中断治疗的患者可重新开始服用本品。重新服用本品时，建议使用适当的抗组胺药和/或皮质激素类药物（见注意事项）。
本品用于中断了NNRTI类其他抗逆转录病毒药治疗患者的临床经验很有限。19名因皮疹而中断奈韦拉平治疗的患者已接受本品治疗。这些患者中9人在服用本品时发生轻至中度皮疹，2人因皮疹而停药。
精神症状：接受依非韦伦治疗的患者中有严重的精神不良事件的报道。在一项对照研究中，1008名患者接受了平均1.6年包含依非韦伦方案的治疗，而对照组635人接受了平均1.3年的对照剂治疗。依非韦伦组和对照组明确的严重精神事件的发生率分别为：严重抑郁（1.6%，0.6%）、自杀倾向（0.6%，0.3%）、非致命的自杀企图（0.4%，0%）、攻击性行为（0.4%，0.3%）、偏执状态（0.4%，0.3%）和躁狂（0.1%，0%）。既往有精神疾患的患者似乎有更高的危险性产生上述精神症状，躁狂的发生率升高到0.3%，严重抑郁和自杀倾向的发生率升高到2.0%。个别上市后报道有自杀身亡、错觉和神经质行为，但是尚不能肯定这些报道与依非韦伦相关。
神经系统症状：临床试验中，每天服用600mg本品的患者，常报道的神经系统症状包括但不仅限于：眩晕、失眠、困倦、注意力降低，及多梦。在600mg本品与其他抗逆转录病毒药合用的对照临床试验中，19.4%的患者出现中度至重度神经系统症状（其中2.0%为重度症状），相比之下，服用对照药物的患者有9%出现神经系统症状(其中1.3%为重度症状）。临床试验中，2.1%用600mg本品治疗的患者由于神经系统症状而中止治疗。
神经系统症状通常开始于治疗的头一或两天并且在头2-4周后基本消除。在一项临床研究中，发生至少中度以上神经系统症状的时间一般在4至48周，发生在5%-9%的接受依非韦伦治疗的患者及3%-5%的对照组中。在一项未受感染志愿者的研究中，代表性神经系统症状发作的中位时间为服药后1小时而中位持续期为3小时。临睡时服药可改善这些症状的耐受性，并且建议在治疗的第一周以及持续出现这些症状的患者临睡时服药（见用法用量）。降低剂量或分次服用每天剂量并未能带来益处，因此不建议这样用药。
实验室检测发现
实验室化验指标异常
肝酶：1008名接受600mg依非韦伦治疗的患者中有3%AST和ALT升高到正常上限的5倍以上。对照组中也有类似的肝酶升高。接受600mg依非韦伦治疗的患者中有156名乙型肝炎和/或丙型肝炎的血清标志阳性，7%患者的AST以及8%患者的ALT升高到正常上限的5倍以上。对照组的患者中有91名乙型肝炎和/或丙型肝炎的血清标志阳性，5%患者的AST以及4%患者的ALT升高到上述水平。所有接受600mg依非韦伦治疗的患者中有4%GGT升高到正常上限的5倍以上，其中乙肝和丙肝患者的发生率是10%。对照组中，无论有无感染乙肝或丙肝，GGT类似升高的发生率是1.5-2%。依非韦伦治疗的患者中单独的GGT升高反映的是酶的诱导而非肝毒性（见注意事项）。
血脂：某些服用依非韦伦的未感染HIV者总胆固醇可升高10-20%。依非韦伦+ZDV+3TC方案治疗的患者非空腹总胆固醇和HDL分别可升高大约20%和25%，依非韦伦+IDV方案治疗的患者大约可升高40%和35%。依非韦伦对甘油三脂和LDL的作用无详细报道。目前尚不明确这些血脂改变的临床意义（见注意事项）。

本品禁用于临床上对本产品任何成分明显过敏的患者。
本品不得与特非那丁,阿司咪唑,西沙必利,咪达唑仑，三唑仑或麦角衍生物合用，因为依非韦伦竞争CYP3A4可能抑制这些药物的代谢，并可能造成严重的和/或危及生命的不良事件[如，心律失常、持续的镇静作用或呼吸抑制]。

本品不得单独用于HIV治疗或者以单药加入无效的治疗方案。
在处方与本品合用的药物时，医师应参考相应制造厂商的产品用药指南。
如果联合用药方案中任何抗逆转录病毒药因怀疑为不耐受而被中断，应慎重考虑停用所有抗逆转录病毒药。不耐受症状消除后应重新同时开始抗逆转录病毒药治疗。抗逆转录病毒药间歇性单药治疗和连续重新采用是不可取的，因为这样增加了产生选择耐药性突变病毒的可能性。
在给予依非韦伦的动物中观察到有畸形胎仔。因而，服用本品的妇女应避免怀孕。应联合采用避孕套避孕和其他避孕方法（如，口服避孕药或其他激素类避孕药）。（见药物相互作用）
皮疹：有关本品的临床试验中，报道有轻度至中度皮疹，通常在继续治疗时可消退。适当的抗组胺药和/或皮质激素类药可改善耐受性并加速皮疹消退。低于1%的经本品治疗的患者报道出现伴有水疱、湿性脱屑或溃疡的严重皮疹。多形性红斑或Stevens-Johnson综合征的发生率为0.14%。对于发展为伴有水疱、脱屑、累及粘膜或发热的严重皮疹患者，应停用本品。如果中断本品治疗，还应考虑停用其他抗逆转录病毒药，以避免耐药病毒的产生（见不良反应）。
经本品治疗的57名儿童中报告有26例皮疹（46%），3名患儿为严重皮疹（5%）。患儿在开始接受本品治疗前，可考虑采用适当的抗组胺药预防。
精神症状：经本品治疗的患者中有精神系统不良事件的报道。既往有精神疾患的患者似乎产生精神症状的危险性更高。上市后有个别自杀、错觉、行为异常的报道，但是并不能从这些报道中得出这些情况是否与本品相关的结论。建议患者一旦出现上述症状，立即与医生联系以判断这些症状是否与本品有关，如果是相关的，则进一步评价继续用药的危险性是否超出所获益处。（见不良反应）
神经系统症状：临床研究中每天口服本品600mg治疗的患者中出现较为不适的神经系统症状常见有头晕、失眠、困倦、注意力不能集中和多梦，但不局限于此。（见不良反应）神经系统症状通常出现在治疗的头一到两天，一般在两至四周后缓解。患者应被告知若出现上述症状，继续治疗通常这些症状将得到改善，而且并不预示着将产生任何少见的精神症状。
特殊人群：由于依非韦伦代谢普遍受到细胞色素P450-介导以及慢性肝病患者应用该药的临床经验有限，本品应慎用于肝病患者。
对肾功能不全患者尚未进行依非韦伦的药代动力学研究；因只有不足1%的依非韦伦以原形经尿排泄，所以肾功能受损对清除依非韦伦的影响很小。
临床研究中经评价的老年患者数量较少，不足以确定他们对此药的反应是否与年轻患者不同。
本品尚未在3岁以下或体重低于13kg的儿童中进行评价。
即使在已知有抽搐发作史的患者中，服用本品也罕有惊厥发作。同时服用主要经肝脏代谢的抗惊厥药物的患者需定期监测血浆药物浓度，这些抗惊厥药物包括卡巴咪嗪、苯妥英钠和苯巴比妥。既往有抽搐发作史的患者必须注意。
肝酶：对于已知或怀疑有乙型或丙型肝炎病史的患者以及使用其他具有肝脏毒性的药物治疗的患者，建议监测肝脏酶学指标。对于血清转氨酶持续升高超过正常范围上限5倍的患者，需要权衡本品连续治疗的益处与未知的严重肝脏毒性的危险。（见不良反应）
胆固醇：接受本品治疗的患者，应考虑监测其胆固醇水平（见不良反应）。

尚未对妊娠妇女进行足够并严格的对照研究。妊娠期间应避免服用依非韦伦，除非明确是必须的（带给母亲可能的益处超过带给胎儿的可能危险并且没有其他合适的治疗选择时）。服用依非韦伦的妇女应避免怀孕。应联合采用避孕套避孕和其他避孕方法（如，口服避孕药或其他激素类避孕药）。
目前尚不明确依非韦伦是否从人乳汁中分泌。对大鼠的研究已证明依非韦伦可从乳汁中分泌，因此建议服用依非韦伦的妇女停止母乳喂养。为避免传染HIV，建议感染HIV的妇女在任何情况下都不要母乳喂养。

尚未对3岁以下或体重低于13kg的儿科患者进行本品的临床研究。

依非韦伦是CYP3A4的诱导剂。与本品合并用药时，可能降低底物是CYP3A4的其他化合物的血浆浓度。
阿普那韦（Amprenavir）：感染HIV的患者联合使用阿普那韦（每12小时1200mg）和依非韦伦（每天600mg）时，阿普那韦的C_max(33%)、AUC(24%)和C_min(43%)均有下降。虽然并未明确阿普那韦血药浓度显著下降的临床意义，当选择的治疗方案中包括阿普那韦和依非韦伦时需考虑到药代动力学相互影响的程度。
茚地那韦（Indinavir）：茚地那韦（每8小时800mg）与本品同时服用时，由于酶诱导的结果，茚地那韦的AUC和C_max分别降低约31%和16%。因而，本品与茚地那韦合用时，茚地那韦的剂量应从每8小时800mg增加到1000mg。与茚地那韦同时用药时，本品的剂量勿需调整。
利托那韦（Ritonavir）：在未受感染的志愿者中进行了本品600mg（每天睡前服药一次）和利托那韦500mg（每12小时用药）联合用药研究，结果显示这种联合用药的耐受性不好并且临床不良反应（如眩晕、恶心、感觉异常）和实验室化验值异常（如肝酶升高）的发生率较高。本品与利托那韦联合用药时，建议监测肝脏酶类。
沙奎那韦：沙奎那韦(软胶囊剂型，每天用药3次，共1200mg)与本品合用时，沙奎那韦的AUC和C_max分别降低62%和45-50%。建议不要将本品与单独用作蛋白酶抑制剂的沙奎那韦合用。
利福霉素类：在12名未感染HIV的志愿者中,利福平可减少依非韦伦的AUC26%和C_max20%。当与利福平同服时，本品的剂量应当提高到800mg/天。与本品同服时利福平的剂量不需调整。一项在未感染HIV的志愿者中进行的研究表明，依非韦伦可分别减少利福布丁的C_max32%和AUC38%，并增加利福布丁的清除率。利福布丁对依非韦伦的药代动力学没有显著影响。以上资料表明与依非韦伦联合服用时，利福布丁每天的用量应增加50%，若每周2至3次服用利福布丁，则利福布丁的剂量应加倍。
克拉霉素：将本品每天一次400mg与克拉霉素每12小时500mg合用7天，依非韦伦对克拉霉素的药代动力学将产生明显影响。与本品联合用药时，克拉霉素的AUC和C_max分别降低约39%和26%，而克拉霉素羟基代谢物的AUC和C_max分别增高约34%和49%。克拉霉素血浆水平的这些改变的临床意义还不清楚。服用本品和克拉霉素时，46%的未受感染的志愿者出现皮疹。与克拉霉素联合用药时，建议不必调整本品的剂量。而应考虑调整克拉霉素的剂量。
口服避孕药：仅对口服避孕药的炔雌醇成份进行了研究。炔雌醇单剂用药后的AUC因依非韦伦而增加（37%）。炔雌醇的C_max未见明显变化。这些影响的临床意义尚不清楚。炔雌醇单剂用药未见对依非韦伦的C_max和AUC有何影响。因为依非韦伦与口服避孕药的潜在相互作用尚未完全阐明，所以除口服避孕药外还应该使用可靠的屏障避孕方法。
抗惊厥药物：尚未进行依非韦伦和抗惊厥药物相互作用的研究。当依非韦伦与抗惊厥药物如卡巴咪嗪、苯妥英钠和苯巴比妥联合用药时，可能减少抗惊厥药物的血浆浓度，因此需定期监测血浆药物浓度。
美沙酮：一项在感染了HIV的静脉药物使用者中进行的研究发现，同时应用依非韦伦和美沙酮可减少美沙酮的血浆药物浓度并可产生鸦片样的戒断症状。美沙酮的剂量需平均增加22%以减轻戒断症状。应监控患者的戒断症状，必要时可增加美沙酮的剂量以减轻戒断症状。
小连翘属植物（金丝桃属）：服用依非韦伦的患者应避免服用含有小连翘属植物（金丝桃属）的制剂，因为可导致依非韦伦血药浓度的下降。这一效应是由于诱导CYP3A4活性导致疗效的丧失并产生耐药。
抗抑郁药：联合服用帕罗西汀和依非韦伦时，药代动力学参数没有临床显著变化，因此两药联用时都不需要调整剂量。舍曲林对依非韦伦的药代动力学没有显著影响，但依非韦伦可分别减少舍曲林C_max、C₂₄和AUC28.6-46.3%。当联合服用舍曲林和依非韦伦时，应增加舍曲林的剂量以补偿依非韦伦诱导的舍曲林的代谢异常。舍曲林剂量的调整应在临床疗效的指导下进行。
西替利嗪：西替利嗪对依非韦伦的药代动力学参数的影响无明显的临床意义。依非韦伦可减少西替利嗪的C_max24%但不改变西替利嗪的AUC。这些改变不产生显著的临床效应。因此，西替利嗪和依非韦伦联合用药时不需调整两药的剂量。
氯羟去甲安定：依非韦伦可分别增加氯羟去甲安定C_max16.3%和AUC7.3%。依非韦伦对氯羟去甲安定药代动力学的影响在临床上没有显著性。因此两药联用时无需调整各自的剂量。
大麻酚类试验相互作用：依非韦伦不与大麻酚类受体结合。在服用本品的未受感染的志愿者中报告有尿液大麻酚试验假阳性。仅在用于筛选的CEDIADAU多水平THC测定中观察到假阳性结果，而在其他的大麻酚试验（包括用于确认阳性结果的试验）均未观察到假阳性试验结果。

已有某些偶然每天服用两次600mg的患者有神经系统症状增多的报告。一名患者出现不自主肌肉收缩。
本品过量用药的治疗需采取一般支持性措施，包括监测生命体征并观察患者的临床状况。可给予活性炭以帮助去除未吸收的药物。尚无本品过量用药的特异解毒剂。由于依非韦伦与蛋白高度结合，透析不可能有效地从血液中清除该药物。

药理学
作用机理
依非韦伦是人免疫缺陷病毒–1型（HIV-1）的选择性非核苷逆转录酶抑制剂。依非韦伦是HIV-1逆转录酶（RT）非竞争性的抑制剂，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑制作用。远远超过临床治疗剂量的依非韦伦对HIV-2RT和人细胞DNA多聚酶α，β，γ和δ无抑制作用。
动物毒理学
a.慢性毒性
猕猴服用依非韦伦2年，服用的剂量要使血浆平均AUC超过患者服用600mg/日的AUC的2-9倍，观察到轻到中度的肝脏胆管增生。一只猕猴除中度胆管增生外还有轻度的胆汁淤积。停止用药后，胆管增生是可逆的。2年治疗期末，9/10接受最大剂量依非韦伦治疗的猕猴有轻到中度的胆管增生。随访26周停止治疗的恢复期，接受最大剂量依非韦伦治疗的猴子中有3/5胆管增生消失。其余2只猕猴是轻度的胆管增生。
猕猴服用依非韦伦2年，服用的剂量要使血浆平均AUC超过患者服用600mg/日的AUC的2-9倍，观察到轻微的甲状腺滤泡细胞肥大。这一改变是由于继发诱导肝酶后甲状腺素清除率的增加。这一病理改变并不增加病人服用依非韦伦的危险性因为与其他已知的酶诱导剂联用依非韦伦作长期治疗并不与临床甲状腺机能减退、甲状腺肿、或甲状腺瘤有相关性。
在连续1年以上服用依非韦伦的猕猴中观察到非持续性的惊厥发作，血浆依非韦伦的浓度超过人服用600mg/日的4-13倍。但是这些猕猴的中枢神经系统未发现与依非韦伦相关的显微镜下改变。
b.致癌性
致癌性的研究显示，在雌性小鼠中观察到肝肿瘤和肺肿瘤的发生率是增加的，而雄性小鼠无此发现。肿瘤的发生率在服用依非韦伦的雄性小鼠、雄性或雌性大鼠中没有增加。肝肿瘤可能是因为依非韦伦的酶诱导效应；但是，肺肿瘤发生率上升的原因及其在人体内相应的效应仍未明了。
c.致突变性
体内和体外的遗传毒性分析研究显示，依非韦伦无致突变性和遗传毒性，研究包括在S.typhimurium和大肠杆菌中进行的细菌突变分析，在中国仓鼠卵巢细胞中进行的哺乳动物突变分析，在人周围血单个核细胞或中国仓鼠卵巢细胞中进行的染色体畸变分析，以及小鼠体内骨髓微核分析。
d.生殖
依非韦伦不影响雌性或雄性小鼠的交配或生殖，并不影响经治疗的雄性小鼠的精子和后代。依非韦伦不影响雌性大鼠的生殖功能。由于在大鼠体内依非韦伦的快速清除，这些研究中，大鼠各个系统的血药浓度等于或低于依非韦伦在人体内的治疗剂量浓度。
e.发育研究
一项正在进行的后续毒性研究中发现，接受依非韦伦治疗的猕猴，20个胎儿/新生儿中有3个出现畸形。怀孕的猕猴服用依非韦伦的剂量是每天60mg/Kg，这一剂量的血药浓度近似于人服用600mg/日的。在一个胎儿中出现无脑畸形和单侧无眼畸形伴舌肥大，另一胎儿中出现小眼畸形，第三例出现上颚裂（见注意事项）。
依非韦伦治疗的大鼠中没有发现胎儿畸形；但是，每天200mg/Kg的剂量组发现有胎儿的再吸收，这一剂量下的孕鼠的血浆峰浓度和AUC近似于人服用600mg/日的。孕兔服用75mg/Kg/日的依非韦伦没有发现致畸性和胚胎毒性，这一剂量产生的血浆峰浓度类似于人服用600mg/日的，AUC大约相当于人服用600mg/日的一半。
已证实依非韦伦可通过大鼠、兔和猕猴的胎盘屏障。在这些动物中，胎儿血中依非韦伦的浓度近似于母体内的血浓度。
临床研究
在以下陈述的临床研究中，表示疗效的主要指标是用Roche的RT-PCR HIV-1检测分析系统（Amplicor^TM）检测的血清HIV-RNA<400拷贝/ml的患者百分数。用这种方法，定量低限是400拷贝/ml，为了分析基线的变化，低于此限的检测值被认为是400拷贝/ml。HIV-RNA的结果也用RT-PCR分析表示，此时的定量低限是50拷贝/ml（超敏）。
采用未完成者等于失败病例的分析方法（NC=F），任何理由提前结束试验的，漏掉检测HIV-RNA而之前或之后测量值大于定量分析下限的（>400拷贝/ml）均认为是治疗失败病例。在数据分析过程中，如表格所示，在指定时间点，患者的HIV-RNA>400拷贝/ml的亦认为是治疗失败病例。
006研究:在未用过抗逆转录病毒药或用过核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)（未用过拉米夫定）的患者中，比较本品+茚地那韦，或本品+齐多夫定+拉米夫定，与茚地那韦+齐多夫定+拉米夫定进行比较:
006研究是一项随机的、开放性试验，以比较依非韦伦胶囊与茚地那韦（IDV）或齐多夫定(ZDV)+拉米夫定（3TC）合用，及茚地那韦+齐多夫定+拉米夫定合用，对未用过拉米夫定、蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)的HIV-患者的血浆HIV-RNA的抑制作用。患者被随机分入三个治疗组中的一组:依非韦伦胶囊（每天一次600mg）+茚地那韦（每8小时1000mg）或依非韦伦胶囊（每天一次600mg）+齐多夫定（每12小时300mg）+拉米夫定（每12小时150mg）与茚地那韦（每8小时800mg）+齐多夫定（每12小时300mg）+拉米夫定（每12小时150mg）。48周的数据分析显示了614名患者的资料（平均年龄36.3岁[范围18-64]），58%为高加索人，86%为男性）。CD4细胞的平均基线记数为342个细胞/mm³，血浆HIV－RNA平均基线是4.76log₁₀拷贝/mL。达到血浆HIV-RNA水平＜400拷贝/ml的患者百分率的NC=F分析见图1。其它有效性结果汇总于表1。
图1

表1

^*STOCRIN+ZDV+3TC组与IDV+ZDV+3TC有统计学显著性差异（P≤0.05）
^**治疗组有统计学显著性差异（P≤0.05）
^***与基线有统计学显著差异（P≤0.05）
⁺STOCRIN+IDV组与IDV+ZDV+3TC有统计学显著性差异（P≤0.05）
CI  可信区间
NC=F  非完成者=失败分析
研究020:在使用过NRTI的患者中，蛋白酶抑制剂+2种NRTIs与/不与本品同服；
研究020:此项研究是在使用过NRTI－蛋白酶抑制剂和未使用过NNRTI的患者中进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验，以比较依非韦伦胶囊+茚地那韦+2种核苷类逆转录酶抑制剂四联药物与茚地那韦+2种NRTIs三联药物治疗24周后的效果。患者随机接受依非韦伦胶囊（每天一次600mg）+茚地那韦（每隔8小时1000mg）+2种NRTIs或茚地那韦（每隔8小时800mg）+2种NRTIs。327名患者(平均年龄38.5岁[20-69]岁，52%高加索人，83%男性)中有69%在研究开始时改变了服药方案。CD4细胞的平均基线计数是328个细胞/mm³，血浆HIV-RNA的平均基线水平是4.41log₁₀拷贝/mL。在24周HIV-RNA血浆水平＜400拷贝/ml的患者百分数的NC=F分析见图2。
其他治疗结果总结在表2中。
图2

表2
研究020-主要治疗结果总结-24周

	茚地那韦+ ZDV+3TC	STOCRIN+IDV+ ZDV+3TC
所有随机化患者总数	170	157
HIV-RNA血浆水平＜400拷贝/ ml的患者
已观察到（n/N）	65.2%	83.0%
	(86/132)	(93/112)*
(95%CI)	(56.6, 73.7)	(75.6, 90.4)
HIV-RNA血浆水平＜50拷贝/ ml的患者
超敏检测
已观察到（n/N）	47.7% (63/132)	68.8% (77/112)*
(95%CI)	(38.8, 56.6)	(59.7, 77.8)
NC=F	37.5% (63/168)	49.4% (77/156)*
(95%CI)	(29.9, 45.1)	(41.2, 57.5)
从基线-Log10转化的血浆HIV-RNA (SEM） 的 平 均 值
扩增法测定	-1.12 (0.08)**	-1.45 (0.08)*,**
超敏	-1.72 (0.11)**	-2.25 (0.10)*,**
从基线-CD4计数（SEM）的平均变化	77(9.9)**	104 (9.1)*,**

*治疗组有统计学显著性差异（P≤0.05）
**与基线有统计学显著性差异（P≤0.05）
CI  可信区间
NC=F  未完成=失败分析
研究ACTG364:在使用过NRTI的患者中本品与奈非那韦联合用药；
ACTG364是一项对使用过NRTI的患者的48周双盲、安慰剂对照试验。196名HIV感染的患者（平均年龄41岁[18-76]，高加索人占74%，男性占88%）随机、双盲给予NRTIs与依非韦伦胶囊（600mg每天一次）联合使用，或奈非那韦（NFV；750mg每天三次)或依非韦伦胶囊（600mg每天一次）+奈非那韦。入选试验时，所有患者根据其以前的NRTI治疗情况被指定一个新的开放NRTI治疗方案。整体治疗结果总结在表3中。
表3
ACTG364-主要治疗结果总结-48周

	NFV+ NRTIs	STOCRIN+ NRTIs	STOCRIN+ NFV+NRTIs
所有随机化患者数	66	65	65
HIV-RNA血浆水平＜500拷贝/ ml的患者
已观察到（n/N）	48.3% (28/58)*	76.9%(40/52)*,***	82.1%(46/56)*,++
(95%CI)	(35.4, 61.1)	(65.5, 88.4)	(72.1, 92.2)
NC=F	30.2% (19/63)*	58.1%(36/62)*,***	70.3%(45/64)*,++
(95%CI)	(18.8, 41.5)	(45.8, 70.3)	(59.1, 81.5)
从基线-Log10 转化的血浆HIV- RNA（SEM）
扩增子	-0.57(0.13)**	-0.88 (0.11)**		-0.96 (0.11)**
从基线-CD4计数( SEM ) 的平均变化+
	94 (13.6)**	114 (21.0)**		107(17.9)**

^*治疗组间有统计学显著性差异（P≤0.05）
^**与基线有统计学显著性差异（P≤0.05）
^***NFV组和施多宁组有统计学显著性差异（P≤0.05）
⁺分析不包括随机治疗结束后患者的随访数据
⁺⁺NFV组和施多宁+NFV组有统计学显著性差异（P≤0.05）
CI  可信区间
NC=F  未完成=失败分析
其他研究:
研究003:在本研究的一个引导阶段，32名患者（75%使用过NRTI）随机给予安慰剂（10名）或每天一次依非韦伦胶囊200mg(22名)单药治疗2周。在接受依非韦伦胶囊1₀拷贝/ml（抑制98%）降低1.67Log₁₀拷贝/ml和基线为5.21Log₁₀拷贝/ml降低1.52Log₁₀拷贝/ml（抑制97%）。CD4细胞增加到98+57.5个/mm³而安慰剂组没有变化。在这项研究的第二阶段，59名患者(63%使用过NRTI，19%使用过拉米夫定）随机给予(200mg每天一次，逐渐增至600mg每天一次）和茚地那韦（每隔8小时800mg或1000mg，逐渐在所有患者中增至每隔8小时1000mg）。对于随机给予本品+茚地那韦的患者，在NC=F分析中HIV-RNA＜400拷贝/ml的患者百分比在72周时是67.2%。使用过NRTI和未使用过NRTI的患者反应率是相似的。
研究005:研究005是一项双盲、安慰剂对照、确定剂量的研究，用以评价对137名先前没有进行过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染患者，本品与齐多夫定和拉米夫定联合用药的安全性和有效性。CD4细胞计数的平均基线是367个/mm³,Log₁₀HIV-RNA血浆水平的平均基线是4.72拷贝/ml。患者随机给予本品200mg，400mg或600mg或与安慰剂组相对应给予齐多夫定(300mg BID)和拉米夫定（150mg每天两次）联合使用。在16周时，所观察到的本品治疗组的反应率（百分数＜400拷贝HIV-RNA/ml)明显高于安慰剂组(齐多夫定+拉米夫定),对于所有本品治疗组其反应率范围为88.9-93.5%，而对照组是44.4%。反应率的NC=F分析明显高于安慰剂本品治疗组的反应率范围是72.7-80.6%，而对照组是36.4%。所有治疗组的CD4计数都明显增加；在四个治疗组中未观察到统计学显著性差异。
正在进行的研究005的一项延长期试验中，原来随机给予600mg本品的全部11名患者在16周时均低于检测水平并且在36周时血浆HIV-RNA水平保持低于400拷贝/ml。
ACTG382:ACTG382是一项正在进行的开放48周试验，它在57名使用过NRTI的儿童患者中验证本品与nelfinavir(20-30mg/kg TID）和NRTIs联合用药的药代动力学,抗病毒活性和安全性。患者的平均年龄8岁(范围3-16岁)，他们的平均基线血浆HIV-RNA水平是Log₁₀4.09(+0.69)拷贝/ml。本品的初始剂量每天600mg，可按个体大小调整，以达到AUC水平范围在190-380mM·h。以血浆HIV-RNA＜400拷贝为指标，根据完成48周治疗的病人百分比，血浆HIV-RNA<400拷贝/ml的反应率为60%(34/57)。平均CD4细胞计数从基线水平增加了63个/mm³（见儿童用药）。

1.吸收
未感染HIV志愿者单剂量（100mg-1600mg）口服给药5小时后依非韦伦血浆浓度达峰值(1.6-9.1μM)。剂量至1600mg，观察到C_max及AUC呈剂量依赖关系；C_max及AUC的增加不与剂量成比例，而是小于相应的理论值，随着剂量的增加，吸收减少。多次给药并不改变达到峰药浓度所需的时间(3-5小时)，6-7天后达血浆稳态浓度。
HIV感染者在血药稳态浓度时，平均C_max、平均C_min和平均AUC与每日口服剂量200mg，400mg，600mg呈线性关系。35位接受600mg/日本品治疗的患者，稳态C_max是12.9μM，稳态C_min是5.6μM，AUC是184μM·h。
食物对口服吸收的影响
未感染HIV志愿者中，高脂或正常进餐后单剂服用600mg本品的生物利用度较空腹服用时分别增加22%和17%。本品的服用不受食物影响。
2.分布
依非韦伦与人血浆蛋白，尤其是白蛋白高度结合（结合率大约是99.5-99.75%）。HIV-1感染者（n=9）每日服用200mg-600mg本品至少1个月，脑脊液的药物浓度是对应血浆浓度的0.26-1.19%（平均0.69%）。这一比例超出血浆中非蛋白结合（游离）的依非韦伦的3倍以上。
3.代谢
人体研究及用人肝微粒体进行的体外研究表明，依非韦伦主要经细胞色素P450系统代谢为含羟基的代谢物及其进一步的代谢产物——葡萄糖醛酸。这些代谢产物无抗HIV-1的活性。体外研究证实CYP3A4及CYP2B6是依非韦伦代谢过程中主要的同功酶。同时体外研究显示了依非韦伦抑制P450的同功酶2C9，2C19及3A4，在所观察的依非韦伦的血浆浓度范围内，Ki值是8.5-17μM。体外研究中，依非韦伦不抑制CYP2E1，仅在大大超出临床治疗剂量时才抑制CYP2D6和CYP1A2（Ki值是82-160μM）。
已证实依非韦伦诱导P450酶，导致自身代谢。每日200-400mg的剂量治疗10天，药物累积浓度低于预期值（低22-42%），终点半衰期为40-55小时，亦低于单剂量用药的半衰期(52-76小时)。药代动力学相互作用研究发现，400mg或600mg依非韦伦与茚地那韦联用，与200mg剂量的依非韦伦组比较，不会造成茚地那韦AUC的下降。此发现说明，400mg或600mg依非韦伦对CYP3A4的诱导程度是相似的
4.清除
依非韦伦单剂量给药的终点半衰期相对较长，为52-76小时，而多次给药后的半衰期为40-55小时。放射性标记依非韦伦，尿中发现的大约占14-34%，以原形排泄至尿中的依非韦伦小于1%。
5.患者特异性
肝功能受损
尚未在肝功能受损患者中进行适当的依非韦伦的药代动力学研究（见注意事项）。
肾功能受损
未研究依非韦伦在肾功能不全患者中的药代动力学；但是，以原形排泄至尿中的依非韦伦小于1%，因此肾功能受损对依非韦伦的清除影响应该是较小的。
性别和种族差异
在男性和女性患者之间以及不同种族之间，依非韦伦的药代动力学没有区别。
老年患者
本品的临床研究中65岁及以上的患者的人数较少，因此无法判定是否与年轻人的反应不同。
儿童患者
3岁以下及体重小于13Kg的儿童中未进行本品的研究。接受依非韦伦治疗的57名儿童中，除新发皮疹在儿童中的发生率较高外（46%），其余不良反应的类型和发生率大致与成人类似（见不良反应）。儿童体内依非韦伦的代谢与成人类似。49名患儿服用了等量于600mg本品的硬胶囊（根据体重计算体表面积来调整剂量），稳态C_max是14.2μM，稳态C_min是5.6μM，AUC是218μM·h（见临床研究）。

室温保存，摄氏15~30度

塑料瓶装，每盒1瓶
200mg,每瓶90粒；
100mg,每瓶30粒；
50mg,每瓶30粒。

36个月

200毫克:H20030350
100毫克:H20030308
50毫克:H20030349

Bristol-Myers Squibb Pharma Company

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地址：Garden City,NY 11530,USA

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