奈韦拉平司他拉米双夫定片(Ⅱ)

核准日期：2011年9月7日

本品不适用于刚开始接受奈韦拉平治疗的患者。本品只适用于已接受过两周司他夫定＋拉米夫定(标准剂量)＋奈韦拉平(200mg，一天一次)治疗，且对奈韦拉平耐受的患者(见【适应症】、【用法用量】)。
服用奈韦拉平的患者，尤其是服药的前18周，已报道有患者出现重度、危及生命的和在一些情况下致命的肝毒性。在一些情况下，患者出现非特异性前驱症状或肝炎症状，并进展为肝功能衰竭。这些事件通常与皮疹相关。CD4+细胞计数较高的女性患者初始服用奈韦拉平治疗，其肝毒性的风险增加。CD4+细胞计数＞250/mm³的妇女(包括接受奈韦拉平联合其他抗逆转录病毒药物治疗HIV感染的孕妇)肝毒性风险最高。然而，治疗期间内，所有CD4+细胞计数水平的男性和女性患者均会发生奈韦拉平相关的肝毒性。有肝炎症状或体征的患者，或者转氨酶升高合并皮疹或其他全身症状的患者，必须停止服用奈韦拉平，并立即就医(见【注意事项】)。
已有服用奈韦拉平的患者出现重度、危及生命的皮肤反应，包括致命的皮肤反应。这些反应包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解、以皮疹、全身症状、器官功能紊乱为特点的高敏反应。出现重度皮肤反应或过敏反应的患者必须停止服用奈韦拉平，并立即就医(见【注意事项】)。
服用奈韦拉平的前18周，必须密切监测患者，以发现潜在的危及生命的肝毒性或皮肤反应。要特别警惕治疗的前6周(上述事件的最高风险发生期)。出现重度肝、皮肤或过敏反应，不能再重新服用奈韦拉平。在一些情况下，停药后肝损伤出现进展(见【注意事项】)。
单独使用或者合用包括司他夫定或拉米夫定和其他核苷类抗病毒药物，会产生乳酸性酸中毒和脂肪变性重度肝肿大，甚至会引起死亡(见【注意事项】)。

本品为复方制剂，每片奈韦拉平司他拉米双夫定片(Ⅱ)含奈韦拉平0.2g，司他夫定30mg和拉米夫定0.15g。

本品为白色至类白色片。

本品用于治疗HIV－1感染的成人。

口服，餐前服用。由于本品是固定剂量的联合用药，因此对于剂量需调整的患者，不能给予本品。
成人：口服奈韦拉平司他拉米双夫定片(Ⅱ)，一次一片，一日两次。
儿童：考虑到本品中各个组份的浓度，因此不推荐儿童患者服用本品。
老年患者：尽管老年患者的推荐剂量基本无变化，但老年患者(65岁以上)服用时还是应谨慎(见【老年用药】)。
肾功能损伤的患者：考虑到药品中各个组分的浓度，本品不适合肾脏损伤的患者服用(见【注意事项】肾功能损伤患者)。
肝脏损伤的患者：尽管肝脏损伤患者的推荐剂量基本无变化，但肝脏损伤的患者服用时还是应谨慎(见【注意事项】)。
本品不能用于刚开始接受奈韦拉平治疗的患者。必须先经历一日一次，一次200mg奈韦拉平治疗14天的导入期。这一导入期的应用可以降低肝中毒反应的发生率(如皮疹、肝功能异常等，见【注意事项】)。导入期内发生皮疹的患者，若在14天内皮疹未消失，应继续维持奈韦拉平一天一次200mg的用量，不能将奈韦拉平的用量提高到一天两次。

奈韦拉平
成年人临床
奈韦拉平临床研究中最严重的不良反应为重症肝炎/肝功能衰竭、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解症及过敏反应。肝炎/肝功能衰竭可能是独立的也可能与过敏相关，更多的过敏症状包括严重皮疹、发热出疹、全身不适、疲劳、肌肉或关节疼痛、水泡、口腔溃疡、结膜炎、面部水肿、嗜酸细胞增多、粒细胞减少、淋巴节病、肾发育不良。(见【注意事项】)。
肝赃:
在一项对照临床实验中，无论是奈韦拉平治疗组还是对照组，肝赃不良反应发生率分别为4.0%(0%至11.0%)和1.2%。女性及CD4+细胞计数高(女性＞250/mm³，男性＞400/mm³)的患者肝脏不良反应多(见【注意事项】)。
奈韦拉平治疗组和对照组发生无症状转氨酶升高(AST或ALT大于5倍的正常上限)的比率分别为5.8%(0%至9.2%)和5.5%。乙型肝炎或丙型肝炎合并感染，或有转氨酶增高的患者在开始接受奈韦拉平治疗后，出现肝脏事件的几率较高。
奈韦拉平组观察到肝酶(AST，ALT，GGT)异常比例比对照组高(见表2)。
皮肤:
奈韦拉平临床最常见的不良反应为皮疹，有时甚至是严重或致命的(见【注意事项】)。皮疹多数在服药最初6周内出现。皮疹通常为轻度至中度的红斑样丘疹、丘斑疹，有或没有瘙痒，分布于躯干、面部和四肢。在一对照临床试验中(实验1037，1038，1046和1090)，治疗前6周1级和2级皮疹的报告率分别为：奈韦拉平组13.3%，安慰剂组5.8%。3级和4级皮疹：奈韦拉平组1.5%，安慰剂组0.1%。妇女发生与奈韦拉平相关皮疹的风险较高(见【注意事项】)。
由于临床研究的条件较宽泛，所以某一临床研究中不良反应的发生率与其他试验中的发生率不具备可比性。
安慰剂-随机临床试验中发生率＞2%的，与治疗相关的中等或严重不良反应见表1。
表1  安慰剂-对照临床研究中药物相关的中等或严重不良反应发生率

	Trial 10901		Trial 1037,1038,10462
	奈韦拉平 n=1121	安慰剂 n=1128	奈韦拉平 n=253	安慰剂 n=203
平均暴露时间(周)	58	52	28	28
不良反应	14.5%	11.1%	31.6%	13.3%
皮疹	5.1	1.8	6.7	1.5
恶心	0.5	1.1	8.7	3.9
粒细胞减少	1.8	2.8	0.4	0
头痛	0.7	0.4	3.6	0.5
疲劳	0.2	0.3	4.7	3.9
腹泻	0.2	0.8	2.0	0.5
腹痛	0.1	0.4	2.0	0
肌痛	0.2	0	1.2	2.0
1 同时接受拉米夫定与核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。患者的CD4+细胞计数＜200/mm3。 2 同时接受齐多夫定和齐多夫定+去羟肌苷，仅有部分患者接受奈韦拉平单独治疗。患者的CD4+细胞计数≥200/mm3。

实验室异常：奈韦拉平组肝功能异常(AST和ALT)的发生率比对照组多(表2)。无症状的GGT升高是最常见的，但不是继续治疗的禁忌。其他实验室异常(胆红素、贫血、白细胞减少、血小板减少)在奈韦拉平组和对照组(见表2)中，发生率相似。

表2  成年患者实验室化验异常的百分比
	Trial 10901					Trial 1037,1038,10462
	奈韦拉平		安慰剂			奈韦拉平		安慰剂
实验室指标异常	n=1121		n=1128			n=253		n=203
血液化学
SGPT(ALT)(＞250U/L)	5.3		4.4			14.0		4.0
SGOT(AST)(＞250U/L)	3.7		2.5			7.6		1.5
胆红素＞2.5mg/dL	1.7		2.2			1.7		1.5
血液学
血红蛋白＜8.0g/dL		3.2		4.1	0		0
血小板＜50000/mm3		1.3		1.0	0.4		1.5
中性粒细胞＜750/mm3		13.3		13.5	3.6		1.0
1 同时接受拉米夫定与核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。患者的CD4+细胞计数＜200/mm3。 2 同时接受齐多夫定和齐多夫定+去羟肌苷，仅有部分患者接受奈韦拉平单独治疗。患者的CD4+细胞计数≥200/mm3。

上市后的监测
下面的不良反应均在临床使用中报道过。
全身症状：发烧、嗜睡、戒断(见药物相互作用)，脂肪的再分配/堆积(见【注意事项】)。
胃肠道：呕吐
肝，胆：黄疸、急性和慢性肝炎、肝坏死、肝功能衰竭
血液：贫血、嗜酸粒细胞增多、白细胞减少
肌肉骨骼：关节痛、与皮肤和/或肝反应相关的横纹肌溶解症
神经系统：感觉异常
皮肤：过敏反应，包括过敏、血管性水肿、水疱、溃疡性口腔炎和荨麻疹。与皮疹相关的过敏症或过敏反应包括：发烧、水泡、口腔溃疡、结膜炎、面部水肿、肌肉或关节酸痛、全身倦怠、疲劳或严重肝功能异常及一个或多个下列化验异常：肝炎、嗜酸性粒细胞、粒细胞、淋巴结肿大和/或肾功能不全。
司他夫定
成人
在合用司他夫定和其它抗逆转录病毒药物进行治疗的病人中，曾有过致死性乳酸酸中毒的发生。怀疑乳酸酸中毒的病人应立即停用司他夫定。如确诊病人发生了乳酸酸中毒，应考虑永久停用司他夫定。
与司他夫定治疗相关的运动无力非常少见，主要是在乳酸酸中毒的前提下发生。如果发生了运动无力，应停用司他夫定。
司他夫定能产生外周神经病变。外周神经病变与剂量有关，有时呈重度。使用去羟肌苷等有神经毒性药物治疗的、HIV感染的晚期、有神经病变病史的患者，较易发生外周神经病变。
需监控患者发生外周神经病变的毒性。外周神经病变主要表现为手足麻木刺痛。患者一旦有此毒性发生，立即停止使用，司他夫定中毒症状可消退。有时，停止治疗后，中毒症状可暂时加重。若症状完全消退，患者可继续耐受1/2剂量的治疗。继续使用司他夫定后，若再发生神经病变，需考虑完全停止司他夫定治疗。
司他夫定单独治疗的412个成人患者中有三个发生了胰腺炎。
从两项赛瑞特(司他夫定)合并研究中选出的实验室异常发现列在表3。

表3  START1和START2研究中的几项实验室异常(3～4级)
参数	患者(%)
	START1		START2
	赛瑞特+拉米夫定+indinavir n=100	齐多夫定+拉米夫定+indinavir n=102	赛瑞特+去羟肌苷+indinavir n=102	齐多夫定+拉米夫定+indinavir n=103
胆红素 (＞2.6×ULN)	7	6	16	8
SGOT(AST) (＞5×ULN)	5	2	7	7
SGPT(ALT) (＞5×ULN)	6	2	8	5
GGT (＞5×ULN)	2	2	5	2
脂肪酶 (＞2×ULN)	6	3	5	5
淀粉酶 (＞2×ULN)	4	＜1	8	2
ULN：正常值上限

临床研究发现：司他夫定被批准使用后，发生了下列几项不良反应。因这些不良反应是自愿报告，总样本数不明，其发生率无法计算。这里选出的几项是较严重的、经常报告的不良反应。
全身反应－腹痛、过敏反应、寒颤和发烧、脂肪的再分配/堆积。
消化系统－厌食。
外分泌腺－胰腺炎(包括致命性病例)。
造血系统－贫血、白细胞缺乏症、血小板缺乏症和巨红血球症。
肝脏－症状性高乳酸血症/乳酸酸中毒和肝脏脂肪变性，肝炎和肝功能衰竭。
代谢紊乱－糖尿病和高血糖。
肌肉骨骼系统－肌肉疼痛。
神经系统－失眠。严重的运动无力(最常见于发生了乳酸酸中毒的情况下)。
拉米夫定
因为临床试验是在一个非常宽泛的条件下进行的，所以药物在试验中的不良反应发生率不能直接与另一个临床试验中的不良反应发生率对比，也不能直接反映其在实际应用中的不良反应发生率。
成人HIV-1临床试验：成人服用拉米夫定的安全性是建立在对7项临床试验共计3568名HIV-1感染者研究的基础上的。最常见的不良反应是头痛、恶心、倦怠、疲劳、流濞、腹泻和咳嗽。使用拉米夫定150mg，一天两次和齐多夫定200mg，一天三次治疗24周后，不良反应率≥5%的见表4。
表4  在多中心(NUCA3001，NUCA3002，NUCB3001，NUCB3002)四个临床试验中的不良反应发生率(≥5%)

不良反应	拉米夫定150mg片，一天两次 加齐多夫定(n=251)	齐多夫定* (n=230)
全身症状 头痛 疲倦、疲劳 发烧或畏寒 消化系统 恶心 腹泻 恶心和呕吐 厌食和/或食欲减退 腹痛 腹部绞痛 消化不良 神经系统 神经病 失眠及其他睡眠紊乱症状 头晕 抑郁 呼吸系统 流涕及其他鼻腔症状 咳嗽 皮肤 皮疹 骨骼肌肉 骨骼肌肉疼痛 肌肉酸痛 关节痛	35% 27% 10% 33% 18% 13% 10% 9% 6% 5% 12% 11% 10% 9% 20% 18% 9% 12% 8% 5%	27% 23% 12% 29% 22% 12% 7% 11% 3% 5% 10% 7% 4% 4% 11% 13% 6% 10% 6% 5%
*不论是齐多夫定单方还是齐多夫定联合扎西他滨

临床试验EPV20001，NUCA3001，NUCB3001，NUCA3002，NUCB3002，T和NUCB3007中接受拉米夫中治疗的2613例病人中，9例发生胰腺炎(0.3%)。
实验中观察到的不良反应总结见表5。
表5  四个(NUCA3001，NUCA3002，NUCB3001，NUCB3002)对成人24周替代终点研究和一个(NUCB3007)临床终点研究中的3、4级不良反应实验室发生率

检测指标 (阈值水平)	24周替代终点研究*		临床终点研究*
	拉米夫定+齐多夫定	齐多夫定1	拉米夫定+当前治疗	安慰剂加当前治疗2
绝对中性粒细胞数(＜750/mm3) 血红蛋白(＜8.0g/dL) 血小板(＜50,000/mm3) ALT(＞5.0×ULN) AST(＞5.0×ULN) 胆红素(＞2.5×ULN) 淀粉酶(＞2.0×ULN)	7.2% 2.9% 0.4% 3.7% 1.7% 0.8% 4.2%	5.4% 1.8% 1.3% 3.6% 1.8% 0.4% 1.5%	15% 2.2% 2.8% 3.8% 4.0% ND 2.2%	13% 3.4% 3.8% 1.9% 2.1% ND 1.1%
* 研究的中位数时间是12个月。 1 不论是齐多夫定单方还是齐多夫定联合扎西他滨 2 当前治疗是指：齐多夫定单独治疗，或齐多夫定加去羟肌苷或齐多夫定加扎西他滨。 ULN=正常上限 ND=未做。

一项对孕妇进行的小型研究中，在妊娠的最后几周开始给予孕妇拉米夫定或拉米夫定+齐多夫定治疗，报道的不良反应包括贫血、尿道感染和分娩并发症。另外有报道称给予孕妇拉米夫定和其他逆转录酶抑制剂后，孕妇出现肝功能异常和胰腺炎。孕妇与其他HIV感染患者相比，前者治疗中出现的副作用是否因拉米夫定的改变而引起尚不清楚。
服用拉米夫定300mg，每天一次与服用拉米夫定150mg，每天两次的患者相比，实验室检查异常的报道频率相似。
上市后的情况
全身反应：脂肪的重新分布/累积(见【注意事项】)。
内分泌和代谢：高血糖。
全身：虚弱。
血液及淋巴系统：贫血(包括治疗过程中出现的纯红细胞再生障碍性贫血和严重贫血)。
肝脏和胰腺：乳酸性酸中毒、肝脂肪变性、胰腺炎、乙肝恶化。
过敏：过敏性休克、荨麻疹。
神经系统：感觉异常、外周神经病变。
肌肉骨骼：肌肉无力、CPK的升高、横纹肌溶解症。
皮肤：脱发、瘙痒。

对本品中任一成份过敏者禁用。
本品禁用于中至重度肝损伤患者(Child-Pugh分级为B或C)。
刚开始接受奈韦拉平治疗的患者，也不能服用本品。必须先经历一日一次，一次200mg奈韦拉平治疗14天(这一导入期的应用可以降低皮疹发生率)，才可以开始接受本品治疗。

在服用本品时，应考虑其所有组成成分的信息。
奈韦拉平
概况：服用奈韦拉平常见的不良反应有肝炎/肝功能衰竭，Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死溶解症以及超敏反应。肝炎/肝功能衰竭可能会伴有严重的皮疹或皮疹伴发热、全身不适、疲劳、肌肉或关节疼痛、水泡、口腔溃疡、结膜炎、面部水肿、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞减少、淋巴结肿大或肾功能不全等超敏反应。
本品治疗后的最初18周是很关键的阶段，对患者情况需进行严密的监测，及时发现潜在的严重和威胁生命的皮肤反应或严重的肝炎/肝功能衰竭。在此期间的监测最佳的频率尚未确定。
有专家建议临床实验室监测应每月多于一次，特殊情况下，在导入期前后，应监测肝功能。在前18周，应坚持频繁的临床实验室监测。另外，在某些情况下，尽管已停止治疗，还会发生肝损伤。每次200mg，每日1次，14天导入期的方案已表明可显著降低皮疹的发生率。
皮肤反应：服用奈韦拉平治疗的患者中曾有报道出现严重的、危及生命的及致死的皮肤反应案例，而且在治疗的前6周发生的频率最高。这些不良反应包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解症以及以皮疹、全身症状、器官功能紊乱为特点的高敏反应。在对照临床试验中，前6周内奈韦拉平组的患者3、4级皮疹的发生率为1.5%，而安慰剂组为0.1%。
如果患者出现疾病发展症状或严重的皮肤反应或高敏反应症状(包括但不限于严重的皮疹或皮疹伴发热、全身不适、疲劳、肌肉或关节疼痛、水泡、口腔溃疡、结膜炎、面部水肿和/或肝炎、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞减少、淋巴结肿大或肾功能不全)，应立即停止服用奈韦拉平并及时就医。发生严重皮疹、皮疹伴转氨酶升高或其他症状及高敏反应后，不得继续服用奈韦拉平。
如果病人出现疑似与奈韦拉平相关的皮疹，则必须进行肝功能测试。如果病人发生与皮疹相关的AST或ALT升高，则必须立即停止服用奈韦拉平。
接受奈韦拉平治疗的患者必须经过一个200mg/d(儿童患者为4mg/kg/d)14天的导入期，该导入期已表明可显著降低皮疹的发生率。如果在导入期内发生皮疹，则在皮疹消失前不得增加剂量或服用本品(见【用法用量】)。发生严重的皮疹的患者应密切监测。出现皮疹后如果延迟停用奈韦拉平，有可能引起更严重的不良反应。
女性服用奈韦拉平后引发皮疹的几率比男性高。
在奈韦拉平治疗的前14天内同时服用泼尼松(40mg/天)不能降低与奈韦拉平相关的皮疹，并可增加在服用奈韦拉平最初6周内皮疹的发生率。因此，不推荐服用泼尼松以降低与奈韦拉平相关的皮疹发生率。
肝脏事件
拉米夫定与司他夫定
乳酸性酸中毒和严重的脂肪变性、肝肿大，包括致死性事件，均已在单独或联合使用核苷类似物有过报道，包括拉米夫定和司他夫定联合使用。虽然乳酸性酸中毒的相对比率在对照试验中未做出评估，纵向定群和回顾性研究表明，这一罕见事件更多地与使用含有司他夫定抗逆转录病毒的组合有关。女性、肥胖及使用过核苷类似物也许是危险因素。对于已知有肝病风险的患者服用司他夫定或拉米夫定应特别谨慎，但乳酸性酸中毒事件也在无肝病风险的患者中有报告。患者临床实验室检查出现高乳酸血症、乳酸中毒或肝毒性(包括肝肿大、脂肪变性及转氨酶异常)应停药。无征兆的疲劳、消化系统症状(恶心、呕吐、腹痛、突然体重下降)；呼吸道症状(呼吸急促、呼吸困难)；或神经系统症状(包括肌无力)都可能是高乳酸血症或乳酸性酸中毒综合征的征兆。
在有明显潜在肝病的HIV感染者中，司他夫定的安全性和有效性尚未确定。在联合抗逆转录病毒治疗时，存在肝功能障碍的患者(包括慢性肝炎)，肝功能异常频率增加(包括严重和可能致命的肝病事件)，因此应按照标准规范监察。如果有证据表明使这类病人的肝病恶化，必须考虑中断或终止治疗。
合并羟基脲与去羟肌苷用药
与单独使用司他夫定相比，联合使用羟基脲与去羟肌苷可增加患者肝中毒的风险。这种联合应用已经有因肝中毒引发的死亡，因此，要避免这种疗法。
奈韦拉平
严重的、危及生命的、在某些情况下致命的肝毒性，包括重型和淤胆性肝炎、肝坏死和肝功能衰竭，在使用奈韦拉平治疗的患者中已有报告。在对照的临床试验中，肝脏不良反应事件在奈韦拉平组和对照组的发生率分别为4%(范围0%至11.0%)和1.2%。
肝脏不良反应事件的发生率，不管其严重程度，在治疗的前6周发生率是最高的。与对照组相比，使用奈韦拉平治疗的前18周，肝脏不良反应事件的发生率仍然较高。而且，在整个治疗过程中，肝脏不良反应都有可能发生。在某些情况下，有或没有最初血清转氨酶水平异常，病人都会出现疲劳、全身乏力、食欲减退、恶心、黄疸、肝压痛或肝肿大症状。50%的肝不良事件中伴随有皮疹。有的肝脏不良反应伴有发烧及感冒症状。有一些不良反应事件，尤其是皮疹及其他症状引起的转氨酶升高与肝功能衰竭，伴随或不伴随高胆红素血症、肝性脑病变、凝血时间延长、或嗜酸性粒细胞增多。伴有肝炎症状的病人必须立即停止服用奈韦拉平并进行医学检查，包括肝功能测试。
如果病人有肝炎和/或高敏反应史，应立即检查转氨酶。在前18周治疗中出现皮疹的患者也应立即检查转氨酶。医生和病人应对肝炎的症状保持警惕，如疲劳或其他诊断的症状。
如果临床上肝炎、皮疹或其他全身症状合并发生转氨酶升高，应立即停用本品。在这些症状消失前，不得重新服用本品。在某些情况下，尽管已经停用本品，也会发生肝脏损伤。
妇女CD4+细胞计数高，其肝脏不良反应事件(含致命的)发生率也高。一般情况下，在治疗的前6周，女性发生皮疹及肝脏不良反应事件的比率是男性的三倍(5.8%和2.2%)，开始使用奈韦拉平治疗时，CD4+细胞计数较高的病人发生肝脏不良事件的机率较高。在一项回顾性分析中，CD4+细胞计数＞250/m³的妇女的肝脏不良反应发生率是CD4+细胞计数＜250/m³的妇女的12倍(11.0%和0.9%)。CD4+细胞计数＞400/m³的男性的肝脏不良反应发生率比CD4+细胞计数＜400/m³的男性要高(6.3%和1.2%)。所有的病人，已经发生肝脏不良反应事件的，不论其性别、CD4+细胞计数、抗逆转录病毒治疗史如何，都应监测肝中毒事件的发生。合并感染乙型或丙型肝炎和/或在使用奈韦拉平治疗的初期肝功能指标升高的患者，其在治疗中的不良反应发生(在使用奈韦拉平治疗的前6周或更久)和无症状的AST或ALT升高发生的风险高。
此外，已有报道，未感染HIV-1的人服用多剂量奈韦拉平(暴露后预防，一种未批准的用途)出现严重的肝毒性(其中一个例子因肝功能衰竭需要进行肝移植)。
已观察到一些肝纤维化或肝坏死的患者奈韦拉平谷浓度升高。由于有药物诱导的毒性的证据，因此应仔细地监测患有肝纤维化和肝硬化中任何一种疾病的患者。中至重度肝功能损伤患者(Child-Pugh分级为B或C)不应服用奈韦拉平。
神经系统症状
肌无力在合并抗逆转录病毒治疗(包括司他夫定)中至今鲜有报告。大多数这样的情况发生是在乳酸性酸中毒事件中。肌无力的演变可能类似Guillain-Barre综合征(包括呼吸衰竭)的临床表现。停止治疗后，症状有可能继续或恶化。
外周神经病变，表现为麻木、刺痛或手脚疼痛，在接受司他夫定治疗的患者中已有报告。HIV感染的晚期患者、有神经病变病史的和同时使用如去羟肌苷神经毒药物的患者，较易发生外周神经病变。
胰腺炎
初次治疗或有治疗史的病人，不管其免疫程度如何，当司他夫定作为治疗方案的一部分时，致命和非致命性的胰腺炎均曾在治疗期间都有发生。当怀疑患者有胰腺炎时，联合使用的司他夫定、去羟肌苷(包括或不包括羟基脲)以及其他对胰腺有毒的药物均应暂缓使用。当确诊为胰腺炎时，重新使用司他夫定应特别小心并密切监测病人情况。新的用药方案中不应包括去羟肌苷和羟基脲。
肝炎恶化的后续治疗
在临床试验中，未感染HIV的病人使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，在停用拉米夫定后，肝炎恶化事件在临床和实验室中均有发生，主要表现为HBV DNA重新出现及血清ALT升高。大多数事件表现出自限性，死亡案例已有报告。对同时感染了HIV-1和HBV的病人，从含拉米夫定的艾滋病治疗方案改为不含拉米夫定的艾滋病治疗方案，在进行的上市后监测中已有类似的事件报告。这是否因停用拉米夫定而导致尚未知。停药后应密切监测随访至少数月。没有足够的证据证明重新服用拉米夫定可以改变肝炎恶化的后续治疗。
合并感染HIV-1和乙型肝炎病毒的患者
在同时感染HIV和HBV的患者中，拉米夫定在治疗慢性乙型肝炎方面的安全性和有效性尚未被证实。在非HIV感染的患者中使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，HBV的拉米夫定耐药性已经出现且与降低治疗反应有联系。对拉米夫定耐药的乙型肝炎病毒变种出现在HIV感染者中已有报告，这些患者感染乙型肝炎病毒的同时曾接受含拉米夫定的抗逆转录病毒疗法。肝炎恶化的后续治疗也有报告。
合并干扰素和利巴韦林用药
体外研究表明利巴韦林可减少诸如拉米夫定和司他夫定等核苷类似物的磷酸化。虽然当给予HIV/HCV混合感染患者利巴韦林和司他夫定同时服用时，没有观察到药效学相互作用(例如不能抑制HIV/HCV的复制)(见药物相互作用)，但在同时接受联合抗病毒药物及干扰素和利巴韦林同时治疗的HIV/HCV混合感染患者中已发现肝功能损伤(有些是致命的)。接受干扰素治疗的患者，无论是否同时使用司他夫定(或拉米夫定)和利巴韦林，均应密切监测相关的毒性，特别是肝毒性。一旦临床毒性恶化，包括肝功能损伤(如Child-Pugh＞6)，最合适的方法是停用司他夫定(或拉米夫定)，或者减少或停用干扰素和利巴韦林，必要时两者皆应考虑。接受α-干扰素合并或不合并利巴韦林联合司他夫定(或拉米夫定)治疗的患者，应密切监测其与治疗相关的毒性反应，尤其是肝脏代谢失常。如果观察到更严重的临床毒性，包括肝脏代谢失常(例如，Child-Pugh＞6)，应考虑减少剂量或停用α-干扰素或利巴韦林或α-干扰素和利巴韦林。
免疫重建综合征
免疫重建综合征在接受抗逆转录病毒联合疗法的患者中已有报告，包括拉米夫定、司他夫定和奈韦拉平。在接受抗逆转录病毒联合疗法初始阶段的患者，会引起针对无症状或残余的机会性感染的炎症反应(如结核分枝杆菌感染、巨细胞病毒、肺炎囊虫肺炎(PCP)或肺结核)，需要进一步的评估和治疗。
脂肪变性
接受联合抗逆转录药物治疗的HIV患者，有伴发机体脂肪重新分布(脂肪代谢障碍)，包括外周及面部皮下脂肪减少、腹部和内脏脂肪增加、乳房增大和颈背部脂肪堆积(水牛背)。该机制与这些事件的长期后果目前尚不清楚。因果关系尚未确定。
肾功能损伤患者
肌酐清除率低于50ml/min的患者必须减少司他夫定和拉米夫定的用量。肌酐清除率低于20ml/min的患者必须减少奈韦拉平的用量。透析患者应增加奈韦拉平的用量。因为本品为复方制剂，所以本品不适用于上述的患者。
其他
抗逆转录病毒疗法的临床效果持续时间可能有限。接受奈韦拉平或任何其他抗逆转录病毒疗法的患者可能会发生继发性感染和其他一些艾滋病感染并发症，因此，应由经验丰富的医生密切观察艾滋病毒感染患者的临床症状。

虽然目前不知道司他夫定是否在人类乳汁中分泌，但是，已知拉米夫定和奈韦拉平均可分泌于母乳中。所以，建议HIV感染母亲不要哺乳，以免产后传染给婴儿HIV。如果母亲正在接受本品治疗，鉴于母婴传染的风险以及对婴儿的潜在不良反应，应停止哺乳。

考虑到本品中各个组份的浓度，因此不推荐儿童患者服用本品。

奈韦拉平、司他夫定和拉米夫定均未对65岁或以上年龄的受试者进行过充分研究，因此尚不能确定老年受试者是否与年轻受试者有不同的反应。一般来讲，老年患者通常会伴随其他疾病，其肝脏、肾脏或心脏功能更容易受到损害，因此老年患者在选择服药剂量时应谨慎。

司他夫定
齐多夫定会抑制司他夫定的磷酸化，所以不推荐司他夫定与齐多夫定合用。体外试验表明，司他夫定的磷酸化作用在特定的浓度下也会被多柔比星和利巴韦林抑制。这些体外相互作用的临床意义不明，因此司他夫定与这些药物联用时应谨慎。
拉米夫定
拉米夫定主要是以活性有机阳离子的形式清除。在与具有相同排泄机制的药物同时使用时，特别是当该药物的主要清除途径是通过有机阳离子转运系统的主动肾脏分泌时(如甲氧苄啶)，应考虑其相互作用。
干扰素和利巴韦林
虽然当给予HIV/HCV混合感染患者利巴韦林和拉米夫定同时服用时没有观察到药代和药效的相互作用(例如，不能抑制HIV-1/HCV的复制)，但在同时接受联合抗病毒药物及干扰素，无论是否同时接受利巴韦林治疗的HIV/HCV混合感染患者均发现肝功能损伤(有些是致命的)。
扎西他滨
拉米夫定和扎西他滨会相互抑制其细胞内的磷酸化过程。因此，不推荐拉米夫定和扎西他滨联用。
甲氧苄啶/磺胺甲恶唑(TMP/SMX)
拉米夫定与甲氧苄啶/磺胺甲恶唑同时服用时，均无须调整用药剂量。当使用较高剂量的甲氧苄啶/磺胺甲恶唑用于治疗肺孢子虫病(PCP)时，未对拉米夫定的药代产生影响。
与拉米夫定未观察到相互作用的药物
一项药物相互作用研究显示，拉米夫定和齐多夫定无临床意义的相互作用。
奈韦拉平
奈韦拉平主要由肝脏细胞色素P450酶3A4，2B6代谢，是肝脏细胞色素P450代谢酶的诱导剂。因此，经由此酶代谢的药物与奈韦拉平合用时，血药浓度可能比预期的要低。
奈韦拉平与其他药物联用的药代学变化可参考表6。基于药代学变化引起的剂量调整见表7。这些数据是基于对HIV-1阳性受试者的药物相互作用研究而来的。除了上述的药物相互作用，奈韦拉平与通过肝脏细胞色素P450酶代谢的其他药物存在潜在的药代的相互作用，见表7。虽然这些药物的相互作用研究并未在HIV-1阳性患者身上进行，但临床上应用时应注意监测。
奈韦拉平与抗凝血剂华法林体外相互作用是复杂的。当两者合用时，华法林的血药浓度可能会引起凝血时间的延长。所以奈韦拉平与华法林合用时，应监测抗凝血能力。
St. John's wort：不推荐奈韦拉平与St. John's wort 或含有 St. John's wort的药物合用。当非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)如奈韦拉平与St. John's wort合用时，会导致NNRTI浓度降低，奈韦拉平的浓度降低会导致病毒学应答低下，最终引起对奈韦拉平或NNRTI类药物的耐药。

表6  药物相互作用：建议剂量及疗程进行调整的药物相互作用研究
药物	奈韦拉平或联合药物血药浓度变化	临床
阿扎那韦/利托那韦	↓阿扎那韦 ↑奈韦拉平	奈韦拉平不能与阿扎那韦联用，因为奈韦拉平能显著降低阿扎那韦暴露。
克拉霉素	↓克拉霉素 ↑14-OH克拉霉素	因奈韦拉平，克拉霉素暴露明显下降，但是，14-羟基代谢物浓度增加。由于克拉霉素代谢活跃，对结核分枝杆菌的活性降低，因此对该系列病菌的整体活性改变。可考虑用阿奇霉素替代克拉霉素。
依非韦伦	↓依非韦伦	未对该组合的合理剂量进行评估。
炔雌醇和炔诺酮	↓炔雌醇 ↓炔诺酮	奈韦拉平会降低口服避孕药的血浆浓度；因此这些药物不能与奈韦拉平合用。对正在服用奈韦拉平的有可能妊娠的妇女，建议使用其它方式避孕。
氟康唑	↑奈韦拉平	由于增加了奈韦拉平的暴露量，应尽量避免合并使用，患者应密切监测奈韦拉平相关的不良反应。
Fosamprenavir	↓安普那韦 ↑奈韦拉平	在无利托那韦的情况下，不推荐合用Fosamprenavir与奈韦拉平。
Fosamprenavir /利托那韦	↓安普那韦 ↑奈韦拉平	奈韦拉平与70/100mg Fosamprenavir/利托那韦合用，一天两次，剂量无需调整。
茚地那韦	↓茚地那韦	未对该组合的合理剂量进行评估，但联合使用时茚地那韦的用量有必要适当增加。
酮康唑	↓酮康唑	奈韦拉平不能与酮康唑联合用药，因为酮康唑血药浓度降低会影响其疗效。
洛匹那韦/利托那韦	↓洛匹那韦	洛匹那韦/利托那韦400/100mg片，一天两次，可以与奈韦拉平联合使用于未经抗病毒药物治疗的，用药剂量无需调整的患者。 洛匹那韦/利托那韦与奈韦拉平联用，当洛匹那韦的敏度降低(通过治疗史及化验结果确定)时，可以考虑将洛匹那韦/利托那韦的剂量增加至600/150mg(3片)，每日2次。 洛匹那韦/利托那韦口服溶液533/133mg的剂量，推荐餐后与奈韦拉平合用。 对于6个月～12岁的儿童，与奈韦拉平联合用药时如对洛匹那韦/利托那韦敏感度降低，洛匹那韦/利托那韦推荐的最大使用剂量为： 7～15kg体重   13/3.25mg/kg体重 15～45kg体重  11/2.75mg/kg体重 45kg体重以上  533/133mg 一天两次。
美沙酮	↓美沙酮	美沙酮的血浆浓度降低，会引起戒断综合征。美沙酮维持给药的患者合用奈韦拉平时，建议仔细观察戒断综合征征象并对美沙酮的剂量进行相应的调整。
奈非那韦	↓奈非那韦M8代谢物 ↓奈非那韦Cmin	奈韦拉平联合奈非那韦用药的，安全性和有效性，尚未确定。
利福布汀	↑利福布汀	利福布汀及其代谢物浓度略有增加。由于个体间差异，某些患者暴露量陡增后，利福布汀中毒的风险加大。所以合并用药要谨慎。
利福平	↓奈韦拉平	利福平不能与奈韦拉平合用，因为奈韦拉平血药浓度降低会影响其疗效
沙喹那韦/利托那韦	奈韦拉平与沙喹那韦/利托那韦的相互作用未做评估	未对该组合的合理剂量进行评估。

表7

表7  药物相互作用：与奈韦拉平联合用药后药代动力学参数发生变化(所有药物相互作用研究均基于HIV-1阳性患者的研究)
联合用药	联合用药剂量	VIRAMUNE给药剂量	人数	药物药代动力学参数变化率%(90%Cl)
抗病毒类				AUC	Cmax	Cmin
阿他扎那韦/利托那韦a,d	第4～13天，300/100mg一天一次；第14～23天，400/100mg，一天一次	1～23天：200mg，一天两次受试者有奈韦拉平治疗史。	23	阿他扎那韦 300/100mg ↓42 (↓52至↓29)	阿他扎那韦 300/100mg ↓28 (↓40至↓14)	阿他扎那韦 300/100mg ↓72 (↓80至↓60)
				阿他扎那韦 400/100mg ↓19 (↓35至↑2)	阿他扎那韦 400/100mg ↑2 (↓15至↑24)	阿他扎那韦 400/100mg ↓59 (↓73至↓40)
达鲁那韦/利托那韦e	400/100mg 一天两次	200mg 一天两次	8	↑24 (↓3至↑57)	↑40 (↑14至↑73)	↑2 (↓21至↑32)
去羟肌苷	100-150mg 一天两次	前14天，200mg一天一次；后14天，200mg，一天两次	18	↔	↔	§
依非韦伦a	600mg 一天一次	前14天，200mg一天一次；后14天，400mg，一天一次	17	↓28 (↓34至↓14)	↓12 (↓23至↑1)	↓32 (↓35至↓19)
Fosamprenavir	1400mg 一天两次	200mg 一天两次 受试者有奈韦拉平治疗史。	17	↓33 (↓45至↓20)	↓25 (↓37至↓10)	↓35 (↓50至↓15)
Fosamprenavir/利托那韦	700/100mg 一天两次	200mg 一天两次 受试者有奈韦拉平治疗史。	17	↓11 (↓23至↑3)	↔	↓19 (↓32至↓4)
茚地那韦a	800mg，每8小时一次	前14天，200mg一天一次；后14天，200mg，一天两次	19	↓31 (↓39至↓22)	↓15 (↓24至↓4)	↓44 (↓53至↓33)
洛匹那韦a,b	300/75mg/m2 (洛匹那韦/利托那韦)b	7mg/kg或4mg/kg 前两周一天一次，后两周一天两次	12，15c	↓22 (↓44至↑9)	↓14 (↓36至↑16)	↓55 (↓75至↓19)
洛匹那韦a	400/100mg一天两次 (洛匹那韦/利托那韦)	200mg一天一次，14天 200mg一天两次，大于1年	22， 19c	↓27 (↓47至↓2)	↓19 (↓38至↑5)	↓51 (↓72至↓26)
Maravirocf	300mg SD	200mg一天两次	8	↑1 (↓35至↑55)	↑54 (↓6至↑151)	↔
奈非那韦a 奈非那韦-M8代谢物	750mg 一天三次	前14天，200mg一天一次；后14天，200mg，一天两次	23	↔	↔	↓32 (↓50至↑5)
				↓62 (↓70至↓53)	↓59 (↓68至↓48)	↓66 (↓74至↓55)
利托那韦	600mg 一天两次	前14天，200mg一天一次；后14天，200mg，一天两次	18	↔	↔	↔
司他夫定	30～40mg 一天两次	前14天，200mg一天一次；后14天，200mg，一天两次	22	↔	↔	§
扎西他滨	0.125～0.25mg 一天三次	前14天，200mg一天一次；后14天，200mg，一天两次	6	↔	↔	§
齐多夫定	100～200mg 一天三次	前14天，200mg一天一次；后14天，200mg，一天两次	11	↓28 (↓40至↓4)	↓30 (↓51至↑14)	§
其他药物				AUC	Cmax	Cmin
克拉霉素a 代谢物 14-OH-克拉霉素	500mg 一天两次	前14天，200mg一天一次；后14天，200mg，一天两次	15	↓31 (↓38至↓24)	↓23 (↓31至↓14)	↓56 (↓70至↓36)
				↑42 (↑16至↑73)	↑47 (↑21至↑80)	↔
炔雌醇a和炔诺酮a	0.035mg(as Ortho-Novum 1/35) 1mg(as Ortho-Novum 1/35)	前14天，200mg一天一次；后14天，200mg，一天两次	10	↓20 (↓33至↓3)	↔	§
				↓19 (↓30至↓7)	↓16 (↓27至↓3)	§
长效醋酸甲孕酮	每3个月150mg	前14天，200mg一天一次；后14天，200mg，一天两次	32	↔	↔	↔
氟康唑	200mg 一天一次	前14天，200mg一天一次；后14天，200mg，一天两次	19	↔	↔	↔
酮康唑a	400mg 一天一次	前14天，200mg一天一次；后14天，200mg，一天两次	21	↓72 (↓80至60)	↓44 (↓58至↓27)	§
美沙酮a	用量因人而异	前14天，200mg一天一次；大于7天，200mg，一天两次	9	一项对照的药代动力学研究，9名处于奈韦拉平稳态的患者接受美沙酮，美沙酮的清除增加了3倍，并出现戒断症状，7名患者需要进行10mg以内的剂量调整。美沙酮对奈韦拉平的消除无影响。
利福布汀a 代谢物 25-O-desacetyl-利福布汀	150或300mg 一天一次	前14天，200mg一天一次；后14天，200mg，一天两次	19	↑17 (↓2至↑40)	↑28 (↑9至↑51)	↔
				↑24 (↓16至↑84)	↑29 (↓2至↑68)	↑22 (↓14至↑74)
利福平a	600mg 一天一次	前14天，200mg一天一次；后14天，200mg，一天两次	14	↑11 (↓4至↑28)	↔	§
§ Cmin低于检测限 ↑ 增加 ↓ 降低 ↔ 无变化 a 参考临床推荐剂量，见药物相互作用7。 b 儿童年龄从6个月到12岁。 c 平行组设计，奈韦拉平+洛匹那韦/利托那韦组入组人数，洛匹那韦/利托那韦入组人数 d 平行组设计，阿他扎那韦/利托那韦+奈韦拉平组入组人数为23，阿他扎那韦/利托那韦组入组人数位22。阿他扎那韦PK的数据来自于阿他扎那韦/利托那韦组。 e 对照研究 f 基于循证医学

拉米夫定
通过肾脏排泄。其平均肾脏清除率为内生肌酐清除率的两倍。目前还没有拉米夫定的解毒剂。有报道1例成年患者口服了6g拉米夫定，未观察到临床症状且血液检验仍然正常。试验ACTG300中，有两例儿童服药过量的报道。1例是给予单剂量7mg/kg体重拉米夫定；另1例是给予5mg/kg体重拉米夫定，每天两次，连续服用30天。这两例都未出现临床症状。拉米夫定能否通过腹膜透析或血液透析消除尚不清楚。
司他夫定
在成人治疗时，曾用到推荐剂量的12至24倍，未发现急性毒性。长期用药过量的并发症包括外周神经病变和肝脏毒性。司他夫定可通过血液透析排出。司他夫定血液透析的清除率为120±18mL/min。尚未研究司他夫定是否能通过腹膜透析排出。
奈韦拉平
奈韦拉平过量尚无已知解毒药。有报道过量使用奈韦拉平剂量每日800～1800mg，连续15天。患者会出现浮肿、红斑、乏力、发热、头痛、失眠、恶心、浸润性肺炎、皮疹、眩晕、呕吐及体重减轻等症状。停药后所有症状均好转。

奈韦拉平：
作用机制：奈韦拉平是人体免疫缺陷病毒(HIV-1)的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接结合，并通过破坏该酶的催化位点阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶的活性。奈韦拉平不与底物或三磷酸核苷产生竞争。奈韦拉平对HIV-2病毒的逆转录酶及真核细胞DNA聚合酶(如人类DNA聚合酶α、β、γ或δ)无抑制作用。
体外敏感性：体外HIV-1病毒对奈韦拉平的敏感性与人体内奈韦拉平抑制HIV-1病毒复制能力的相关性尚未确立。奈韦拉平的体外抗病毒活性是通过外周血单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞来测定的，其对实验室及临床分离的HIV-1的IC₅₀(半数抑制浓度)范围为10-100nM。细胞培养试验提示，奈韦拉平与齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、沙奎那韦和茚地那韦联合治疗对HIV-1具有协同抗病毒作用。
耐药性：在体外试验中分离出了对奈韦拉平敏感性降低100～250倍的HIV-1株。基因分析显示，基因突变出现在HIV-1逆转录酶基因上的第181和/或106位氨基酸位点上。
交叉耐药性：体外已发现对非核苷类逆转录酶抑制剂出现快速交叉耐药的HIV菌株。关于奈韦拉平与核苷类逆转录酶抑制剂的交叉耐药性数据有限。在体外测得齐多夫定耐药分离株(来源于4个患者)对奈韦拉平有敏感性；在体外测得奈韦拉平耐药分离株(来源于6个患者)对齐多夫定和去羟肌苷具有敏感性。由于作用酶的不同，奈韦拉平与HIV蛋白酶抑制剂出现交叉耐药性的可能性不大。
毒理研究
遗传毒性：奈韦拉平的Ames试验，哺乳动物染色体畸变实验(CHO/HGPRT)和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：雌性大鼠在全身暴露量(以AUC计)与临床推荐剂量下的人体暴露量相当时，可见生育力损害。在受孕大鼠和家兔的生殖毒性研究中未见明显致畸作用。当大鼠的全身暴露量(以AUC计)高出临床推荐剂量下人体的50%时，可见仔胎体重明显下降。
致癌性：奈韦拉平的长期致癌性研究尚在进行中。致癌性研究中，奈韦拉平可增加小鼠(剂量达750mg/kg/日)和大鼠(剂量达35mg/kg/日)肝肿瘤的发生率。但这些发现可能与奈韦拉平是一个较强的肝酶诱导剂有关。
司他夫定：
作用机制：司他夫定是胸苷核苷类似物，可抑制HIV病毒在人体细胞内的复制。司他夫定通过细胞激酶磷酸化，形成司他夫定的三磷酸盐而发挥抗病毒活性。司他夫定三磷酸盐通过以下两种机理抑制HIV的复制：1)通过与天然底物三磷酸脱氧胸苷竞争，抑制HIV逆转录酶的活性(Ki=0.0083至0.032μM)；2)由于司他夫定缺乏DNA延伸所必需的3’-羟基，因此可通过终止DNA链抑制了病毒DNA链的延伸。此外，司他夫定三磷酸盐也抑制了细胞DNA聚合酶β和γ，并显著地减少线粒体DNA的合成。
体外敏感性：司他夫定抗HIV活性在体外与人体内二者之间的关系未建立。司他夫定在体外抗HIV活性是用外周血液单核细胞、单核细胞及淋巴细胞系评价的。实验及临床表明ED₅₀(半数抑制浓度)范围为0.009～4mM。在体外测试，司他夫定分别与去羟肌苷及扎西他滨分别联合用药，可增强或协同抗HIV的活性。司他夫定与齐多夫定联合用药增强或对抗活性取决于二者之间的摩尔浓度比。司他夫定在体外对HIV的敏感性及人体内抑制HIV的复制之间的关系还未建立。
耐药性：对司他夫定敏感性降低的HIV病毒的分离在体外及病人中进行。司他夫定治疗患者HIV的表型分析说明，20例中有3例分离，司他夫定的体外敏感性降低了4至12倍。引起这些敏感性变化的遗传因素还未得到证实。
交叉耐药性：11例中有5例在司他夫定治疗后对齐多夫定有中度的耐药性，而11例中有3例对去羟肌苷有中度耐药性。这些发现与临床的关系还未知。
毒理研究
遗传毒性：在Ames试验、大肠杆菌回复突变试验和CHO/HGPRT哺乳类细胞正向突变试验，无论有无代谢活化，司他夫定均无致突变作用。在体外人类淋巴细胞致畸试验、小鼠成纤维细胞试验和体内小鼠微核试验，司他夫定均呈阳性。无代谢活化的情况下，司他夫定浓度在25μg/ml至250μg/ml之间，能增加人类淋巴细胞染色体畸变的发生频率；在25μg/ml至2500μg/ml之间，能增加小鼠成纤维细胞转型灶的发生频率。体内微核试验显示，小鼠口服剂量在600至2000mg/kg/日的司他夫定三日后，骨髓细胞发生突变。
生殖毒性：按临床剂量1mg/kg/日形成的最高浓度(C_max)折算，216倍的司他夫定在大鼠试验中没有造成生育力损害。按临床剂量1mg/kg/日形成的最高浓度(C_max)折算，339倍的司他夫定在大鼠无致畸形作用。183倍的司他夫定在家兔生殖实验中也无致畸形作用。大鼠实验中发现，216倍剂量的司他夫定不影响仔胎的骨骼发育，而剂量为399倍时，常见的骨骼变化：胸骨骨化不全和未骨化均较多发生。135倍剂量不影响着床后流产率，而216倍剂量能使其轻度增加。135倍剂量时，大鼠新生幼仔(仔龄4天)死亡率不受影响，而399倍剂量增加新生幼仔死亡率。有实验显示，司他夫定能通过大鼠胎盘传给胎儿。药物在胎儿组织的浓度为母体血浆浓度的一半。
致癌性：一项为期两年的致癌作用的研究中，司他夫定用于小鼠和大鼠的剂量分别为临床推荐剂量的39倍和168倍时(此倍数系根据两者总吸收量，即AUC的比例)，均无发现致癌作用。当司他夫定用在小鼠和大鼠的剂量分别达到临床推荐剂量的250倍和732倍时，小鼠和大鼠均出现了良性和恶性肝脏肿瘤，雄性大鼠出现尿路膀胱肿瘤。
拉米夫定：
作用机制：拉米夫定为核苷类似物，可在细胞内磷酸化，成为拉米夫定三磷酸盐，并以环腺苷-磷酸形式通过乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶掺入到病毒DNA之中，使DNA链合成中止。拉米夫定三磷酸盐是哺乳动物a、b和g-DNA多聚酶的弱抑制剂。拉米夫定为一种抗病毒药，在多种试验细胞系及感染动物模型上均表现出对乙型肝炎病毒的抑制作用，使乙肝病毒水平降低，但两种模型动物(小鸭和黑猩猩)分别在本品治疗停止的4和14天内出现血清乙型肝炎病毒DNA水平回升。拉米夫定长期暴露可导致HBV对其敏感性降低。病毒株基因型分析显示，此种变化与HBV聚合酶催化反应区YMDD基序(552位点)上的蛋氨酸被缬氨酸或异亮氨酸取代和528位点上的亮氨酸被蛋氨酸取代有关。在体外，含YMDD突变的HBV重组体的复制能力低于野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它突变是否与其对拉米夫定的体外敏感性下降有关。
毒理研究
遗传毒性：在微生物致突变试验和体外细胞转化试验中，拉米夫定无致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤试验中显示微弱的致突变活性。大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg(血药浓度为慢性乙型肝炎患者本品推荐临床剂量下的60～70倍)，未见明显的遗传毒性。
生殖毒性：大鼠经口给予拉米夫定4000mg/kg/d(血药浓度为人临床血药浓度的80～120倍)，生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响。
大鼠和家兔分别经口给予拉米夫定4000和1000mg/kg/d(血药浓度约为人临床血药浓度的60倍)，均未表现出明显的致畸作用。家兔血药暴露水平与人暴露水平相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药暴露水平达到人暴露水平的60倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠和家兔的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。尚无拉米夫定用于妊娠妇女的充分的和严格对照的临床研究。
哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定浓度和血浆中浓度相近。
致癌性：大鼠和小鼠的长期致癌试验结果显示，当暴露水平达人临床暴露水平的34倍(小鼠)和200倍(大鼠)时，拉米夫定未表现出明显的致癌性。

吸收
22名健康受试者单剂量空腹服用奈韦拉平司他拉米双夫定片(Ⅱ)后药代动力学参数分别为：

	拉米夫定	奈韦拉平	司他夫定
Cmax(mg/mL)	1.773±0.403	3.054±0.683	0.718±0.183
Tmax(h)	1.28±0.80	5.90±6.46	0.76±0.71
t1/2(h)	2.82±1.01	51.85±10.93	1.80±0.30
ke(1/h)	0.262±0.051	0.014±0.003	0.396±0.064
CL/f(L/h)	22.40±3.80	1.04±0.41	19.75±2.77
V/f(L)	89.84±28.65	76.83±30.67	50.89±9.20
MRT0-t(h)	3.85±0.61	61.15±8.64	2.34±0.40
AUC0-t(mg.h/mL)	6.577±1.073	201.7±52.97	1.463±0.208
AUC0-¥(mg.h/mL)	6.869±1.096	210.4±56.3	1.546±0.219

分布
奈韦拉平
奈韦拉平具高亲脂性，在生理PH下有足够非离子化形式。健康成人进行静脉给药后，奈韦拉平表观分布容积(Vdss)为1.21±0.09L/kg，提示奈韦拉平在人体内分布广泛。奈韦拉平易通过胎盘且可进入乳汁。在血浆浓度为1～10μg/mL时，奈韦拉平约60%与血浆蛋白结合。奈韦拉平在人体脑脊液(n=6)浓度为其血浆浓度的45%(±5%)，这个比例与奈韦拉平中未与血浆蛋白结合的游离奈韦拉平比例基本相同。
司他夫定
司他夫定在浓度范围为0.01～11.4μg/ml时，血浆蛋白结合率可以忽略。在红细胞和血浆中平均分布。
拉米夫定
20名患者静注拉米夫定后，表观分布容积为1.3±0.4L/kg，可看出拉米夫定主要分布在血管外空间且表观分布容积与剂量和体重均无关系。
拉米夫定与人体血浆蛋白结合率低(＜36%)。体外研究发现，当拉米夫定浓度范围在0.1～100µg/mL之外时，与细胞的结合率为53%～57%，并不存在剂量依赖性。
代谢/消除
奈韦拉平
人体内试验和利用人肝微粒体的体外试验显示奈韦拉平主要是通过细胞色素P450(氧化作用)代谢成几个羟化代谢产物。人肝微粒体的体外试验显示奈韦拉平的氧化代谢主要是由CYP3A家族中的细胞色素P450同功酶介导的。其它一些同功酶可能起辅助作用。尿液排泄是奈韦拉平在人体内主要生物转化和消除途径。肾排泄对奈韦拉平原形产物的消除所起作用很小。
司他夫定
代谢对司他夫定的清除作用有限。给予80mg¹⁴C-司他夫定后，循环血浆中的主要成份为司他夫定原药，微量的为司他夫定的代谢产物。这些代谢产物包括司他夫定氧化物，司他夫定葡萄糖醛酸结合物及其氧化代谢产物，和一个N-乙酰半胱氨酸与核糖糖苷分裂后共轭的产物，这表明胸腺嘧啶也是司他夫定代谢物。在HIV感染人群，无论何种给药途径，司他夫定有40%通过肾脏排泄。其平均肾脏清除率为内生肌酐清除率的两倍。这显示除了肾小球滤过外，还存在肾小管主动分泌。
拉米夫定
新陈代谢是拉米夫定消除的次要途径。对男性而言，仅仅知道拉米夫定在体内代谢为反式亚砜。给6名感染HIV的成年患者口服单剂量的拉米夫定，12小时内药物的5.2%±1.4%(mean±SD)代谢为反式亚砜，通过尿液排出。此代谢物的血浆浓度尚未确定。
大部分的拉米夫定通过尿液以有机阳离子酸的形式排出体外。给9名健康受试者口服单剂量300mg的拉米夫定，其肾清除率为199.7±56.9mL/分(mean±SD)。给20名HIV-1感染患者静注单剂量的拉米夫定，肾清除率为280.4±75.2mL/分(mean±SD),占拉米夫定总清除率的71%±16%(mean±SD)。
大多数对HIV-1、HBV感染患者或健康受试者进行的单剂量试验中，给药后24小时内血样观察发现拉米夫定半衰期的范围是5～7小时。HIV-1感染患者的总清除率为398.5±69.1mL/分(mean±SD)。在口服剂量范围0.25～10mg/kg时，口服清除率及半衰期与剂量和体重无关。

密封，干燥处保存(10～30℃)。

药用塑料瓶装，60片/瓶。

24个月。

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