注射用兰索拉唑

核准日期：2019年3月20日

本品主要成分为兰索拉唑。
化学名称：2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。
化学结构式：

分子式：C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S
分子量：369.37
辅料为甘露醇、葡甲胺、氢氧化钠。

本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。

用于口服疗法不适用的伴有出血的十二指肠溃疡。

30mg

静脉滴注。通常成年人每次30mg，一日2次，疗程不超过7天。一旦患者可以口服药物，应改换为兰索拉唑口服剂型。
临用前将瓶中内容物用5毫升灭菌注射用水溶解，再用100毫升0.9%氯化钠注射液稀释，静脉滴注，推荐给药时间30min。
使用时注意：
(1)本品静滴使用时应配有孔径为1.2μm的过滤器，以便去除输液过程中可能产生的沉淀物。这些沉淀物有可能引起小血管栓塞而产生严重后果。
(2)在喷出性或涌出性大量出血、血管暴露等危险性大的情况下，应先采用内窥镜下止血措施。
(3)本品仅用于静脉滴注。溶解后应尽快使用，勿保存。避免与0.9%氯化钠注射液以外的液体和其他药物混合静滴。
(4)经本品治疗的前3日内达到止血效果的，应改用口服用药，不可无限制静脉给药。

注射用兰索拉唑的国内临床研究中，观察到的不良反应包括：头痛、头晕、困倦、纳差、腹部不适、腹泻、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、外周血白细胞(WBC)下降、肾功能异常、输液局部轻度刺激反应、过敏、皮疹。
美国4个临床试验中有161名患者使用注射用兰索拉唑，超过1%的不良反应有恶心(1.3%)、头痛(1%)、注射部位痛感(1%)；低于1%的不良反应有腹痛、腹泻、消化不良、呕吐、头晕、感觉异常、味觉异常、皮疹和血管扩张。未见与口服给药不同的不良反应。
日本221例受试者使用注射用兰索拉唑的临床研究资料报道，发生31例(14.0%)临床实验室检查值异常，主要为ALT升高(6.2%)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(5.7%)、乳酸脱氢酶(LDH)升高(2.0%)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GGT)升高(1.5%)等。
在国外同类品上市后监测中，1142例(3.1%)患者中有35例出现包括实验室检查异常在内的不良反应。主要不良反应为腹泻，肝功能障碍，肝损伤，发热和白细胞减少(各0.3%)。
以下不良反应为口服兰索拉唑所见，但静脉注射也有可能发生：
1.治疗时应密切观察，如有下列严重的不良反应，应及时中止用药和处理。
(1)出现过敏反应(全身出疹、面部水肿、呼吸困难等)(＜0.1%)，甚至引起休克(＜0.1%)；
(2)全血细胞减少和粒细胞缺乏症、溶血(＜0.1%)、粒细胞减少、血小板减少、贫血(0.1%～＜5%)；
(3)伴有黄疸、AST和ALT升高等重度肝功能损害(＜0.1%)；
(4)中毒性表皮坏死松解症(Lyell综合征)、皮肤粘膜眼综合征(Stevens-Johnson综合征)(＜0.1%)；
(5)间质性肺炎(＜0.1%)，出现发热、咳嗽、呼吸困难、肺部呼吸音异常(捻发音)等时，应迅速中止用药，实施胸部X线检查，并给予肾上腺皮质激素等适当的处理。
(6)间质性肾炎，由于可能导致急性肾功能衰竭，应注意监测肾功能(血尿素氮，血肌酐等)，如果观察到异常应停药，并采取适当措施。
2.其他的不良反应：出现以下不良反应时中止用药，必要时进行适当的处理。

发生率 不良反应	5%以上	0.1%～＜5%	＜0.1%	频率不明
1)过敏反应		出疹		瘙痒、红斑狼疮
2)皮肤				亚急性皮肤红斑狼疮
3)肝脏	AST(GOT)、ALT(GPT)升高	Al-P、LDH、γ-GTP升高
4)血液系统		嗜酸性粒细胞增多
5)消化系统		腹泻	便秘、味觉障碍	口干、腹胀、恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、念珠菌病、口炎、舌炎、结肠炎
6)精神神经系统		失眠、震颤	抑郁、	头痛、嗜睡、眩晕
7)其他		发热、尿酸升高	虚弱	男子女性型乳房、浮肿、乏力、舌、口唇麻木感、四肢麻木感、肌肉痛、脱发、视力模糊、关节痛、低钠血症，低镁血症，总胆固醇升高

1.对兰索拉唑及处方中任一成分过敏的患者禁止使用本品。
2.正在使用硫酸阿扎那韦的患者禁止使用本品。

1.以下患者慎重用药：
(1)有药物过敏症既往史的患者；
(2)肝损伤的患者(因本药的代谢、排泄延迟)。
2.本品治疗会掩盖消化道肿瘤的症状，应排除恶性肿瘤后方可用药。
3.本品治疗时密切观察病情，治疗无效时应改用其它疗法。
4.本品目前尚无超过7日的用药经验。
5.同类质子泵抑制药物奥美拉唑在国外有导致视力损害的报道，本品尚不清楚。
6.国外多项观察性研究报道，在质子泵抑制剂治疗患者中，骨质疏松症相关髋部骨折，腕骨骨折和脊柱骨折风险增加。接受高剂量和长期(超过1年)质子泵抑制剂治疗患者的骨折风险尤其明显。
7.国外住院患者观察性研究报道，在质子泵抑制剂治疗患者中，难辨梭状芽胞杆菌引起胃肠道感染的风险增加。
8.在质子泵抑制剂治疗患者中,有发生皮肤型红斑狼疮和系统性红斑狼疮的报道。如果发生应停药，并采取适当措施。
9.动物实验中，大鼠长期大量使用本品后，出现良性睾丸间质细胞肿瘤、类癌瘤与视网膜萎缩。但类似现象在小鼠的致癌性试验、犬、猴的毒性试验中未出现。

大鼠口服兰索拉唑的试验中可见胎仔血浆中兰索拉唑药物浓度比母体血浆中药物浓度高；另外，兔(口服30mg/kg/日)试验中可见胎仔死亡率的增加。对孕妇和可能妊娠的妇女，建议只有在判断治疗的益处大于风险时方可使用本品。
大鼠口服兰索拉唑的试验中，兰索拉唑可经母乳分泌。建议哺乳期妇女尽量避免使用本品，必须用药时，应停止哺乳。

儿童使用本品的安全性尚未确定，尚无使用经验。

一般老年人生理机能下降，故应慎重用药。

兰索拉唑通过肝脏细胞色素P₄₅₀酶系统代谢，特别是CYP3A4和CYP2C19酶代谢。兰索拉唑可显著地、长时间抑制胃酸分泌，故理论上可促进或抑制一些合用药物的吸收。
1.配伍禁忌

药品名称	临床表现	作用机理、危险因素
硫酸阿扎那韦	有可能减弱硫酸阿扎那韦的药效。	本品的胃酸分泌抑制作用能够降低阿扎那韦的溶解度，使血药浓度下降。

2.配伍注意

药品名称	临床表现	作用机理、危险因素
茶碱	茶碱的血药浓度下降。	本品诱导肝脏药物代谢酶，可促进茶碱的代谢。
他克莫司	他克莫司的血药浓度升高。	本品可竞争性阻断肝脏药物代谢酶对他克莫司的代谢。
地高辛、 甲基地高辛	有增强药物作用的可能性。	由于本品的胃酸分泌抑制作用，抑制地高辛水解，有使其血药浓度升高的可能性。
伊曲康唑、 吉非替尼	有减弱药物作用的可能性。	由于本品的胃酸分泌抑制作用，存在使药物的血药浓度下降的可能性。
苯妥英、 地西泮	有报道同类药物奥美拉唑可延缓药物的代谢、排泄。

目前无药物过量的临床经验供参考，但兰索拉唑不能通过血液透析从循环系统中清除。

药理作用：
兰索拉唑属于质子泵抑制剂。本药分布于胃粘膜壁细胞的酸性环境后，转变为有活性的代谢物。这种代谢物与存在于酸生成部位的H⁺，K⁺-ATP酶的巯基结合，通过抑制H⁺，K⁺-ATP酶的活性而抑制胃酸分泌。
兰索拉唑抑制胃酸分泌作用呈剂量依赖性，药后24小时内对基础和刺激引起的胃酸分泌均有抑制作用。健康成人1次30mg，一日2次静脉给药，可见持续的胃酸分泌抑制作用。
有报道在酸性条件下，血液凝固与血小板聚集受到很大损害。血液凝固所形成的纤维蛋白，在酸性条件下可被胃蛋白酶溶解。本药通过升高胃内pH值而改善血液凝固与血小板聚集功能，抑制胃蛋白酶的活性而发挥抑制出血的作用。另外，在酸性条件下，胃的损伤粘膜的修复受到抑制，本药通过抑制酸分泌而使胃内pH值上升，促进损伤粘膜的修复。
毒理研究：
遗传毒性：Ames试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验以及小鼠微核试验、大鼠骨髓细胞染色体畸变试验结果均为阴性。体外人淋巴细胞染色体畸变试验结果为阳性。
生殖毒性：大鼠和家兔静脉给予兰索拉唑剂量达30mg/kg/天(按体表面积计算相当于人临床推荐剂量的8倍和16倍)，未发现对生育力和胚胎有不良影响。
致癌研究：SD大鼠连续24个月口服兰索拉唑5-150mg/kg/天(按体表面积计算相当于体重为50公斤患者的临床推荐剂量30mg/d的1～40倍)，结果显示兰索拉唑以剂量依赖方式诱发胃肠嗜铬样(ECL)细胞增生和良性ECL细胞瘤；受试动物胃上皮出现肠上皮化的发生率增加。雄性大鼠睾丸间质细胞腺瘤发生率以剂量相关方式增加，给药剂量为15～150mg/kg/天(按体表面积计算相当于人临床推荐剂量的4～40倍)的大鼠，这些腺瘤的发生率超过该种系大鼠的自然发生率(1.4～10%)。在一年的毒性研究中，给药剂量为50mg/kg/天(按体表面积计算相当于人临床推荐剂量13倍)的30只大鼠中，有1只出现睾丸间质细胞腺瘤。
CD-1小鼠连续24个月口服兰索拉唑15～600mg/kg/天(按体表面积计算相当于人临床推荐剂量的2～80倍)，结果兰索拉唑以剂量依赖方式诱发ECL细胞增生，给药小鼠肝脏肿瘤发生率升高，300和600mg/kg/天组雄性小鼠和150～600mg/kg/天组雌性小鼠肿瘤的发生率超过了该种系小鼠历史肿瘤的发生率范围。给予兰索拉唑75～600mg/kg/天，小鼠发生睾丸腺瘤。

吸收  兰索拉唑静脉给药时，血清中浓度存在个体差异。健康人静脉注射兰索拉唑30mg(30min)，血药浓度呈双指数降低，终末半衰期为1.3(±0.5)h，血药峰浓度(C_max)为1705(±292)ng/mL，药-时曲线下面积(AUC)为3192(±1745)ng·h/mL，每日一次口服或静脉注射兰索拉唑30mg，7天后的药代学参数不随时间变化而变化。
12例健康成年男子，依据CYP2C19基因型分为快代谢者组与慢代谢者组，1次30mg，一日2次，静脉点滴5日，主要药动学参数如表所示。

参数 时间	CYP2C19代谢型	AUC0-12 (ng·h/mL)	Cmax (ng/mL)	T1/2 (h)
1天	快代谢组	4386±1335	2262±354	1.5±0.4
	慢代谢组	10415±1159	2727±315	4.0±0.7
5天	快代谢组	4939±1541	2414±406	1.6±0.5
	慢代谢组	12579±1939	3134±316	4.2±1.1

不同程度慢性肝病患者，口服兰索拉唑的平均药物半衰期从1.5小时延长到3.2～7.2小时。肝损伤患者稳态时AUC与健康人比较可增加至500%，故严重肝功能损伤患者静脉给药剂量应减少。
口服兰索拉唑研究提示性别和肾功能不全患者的药代无差异，因此静脉用药无需调整给药剂量。
分布  兰索拉唑的表观分布容积约为15.7(±1.9)L，主要分布在细胞外液。血浆蛋白结合率为97%，当血药浓度在0.05～5.0µg/mL时，血浆蛋白结合恒定。
代谢  兰索拉唑的血浆消除半衰期与抑制胃酸分泌的作用时间无关。兰索拉唑的消除半衰期低于2小时，而抑制胃酸分泌的作用时间至少在24小时以上。
兰索拉唑通过细胞色素P₄₅₀酶系统代谢，特别是CYP2C19酶和CYP3A4酶代谢。据报道，CYP2C19存在遗传多态性，亚洲系蒙古人种约有10%～20%为慢代谢者型。兰索拉唑在肝内广泛代谢，血浆中可检测到两个主要代谢产物(羟基化亚磺酰基和磺基衍生物)。这些代谢物只在胃壁细胞小管内转变为2个抑制H⁺，K⁺-ATP酶的活性成分，但它们在体循环中测不出。
消除  静脉注射的兰索拉唑平均清除率为11.1(±3.8)L/h。健康成年男子，1次静脉给药30mg，尿中未见原形药，全部为代谢产物，至给药结束24小时后的尿中累积排泄率为12%～17%。一项口服¹⁴C标记的兰索拉唑研究显示，约1/3的给药量(放射活性)通过尿排泄，约2/3的放射性物质在粪便中出现，提示兰索拉唑的代谢产物通过胆汁和尿排泄。

遮光、密封，阴凉干燥处保存。

中性硅硼玻璃管制注射剂瓶、注射用冷冻干燥用覆聚乙烯-四氟乙烯膜氯化丁基橡胶塞；10瓶/盒。

12个月

国药准字H20193066

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