盐酸羟考酮胶囊

核准日期：2018年7月12日

麻

本品活性成分为盐酸羟考酮。
化学名称：4,5α-环氧基-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮盐酸盐
化学结构式：

分子式：C₁₈H₂₁NO₄·HCl
分子量：351.83

本品内容物为白色或类白色粉末。
5mg为不透明橙色/浅褐色硬胶囊，印有“ONR”和“5”字样；
10mg为不透明白色/浅褐色硬胶囊，印有“ONR”和“10”字样；
20mg为不透明粉红色/浅褐色硬胶囊，印有“ONR”和“20”字样。

本品为强效镇痛药。用于治疗因癌症或手术后引起的中度至重度疼痛，以及需要使用强阿片类药物治疗的重度疼痛。

5mg，
10mg，
20mg

口服。
18岁以上成人：本品应每间隔4～6小时给药1次，给药剂量应根据患者的疼痛程度和镇痛药的既往使用史而决定。
疼痛程度增加，需要增大给药剂量以达到疼痛的缓解。对每一位患者而言，合适的用药量是使患者的疼痛得到控制，并且在给药期间很好耐受。除难以控制的不良反应影响外，应滴定给药至患者疼痛缓解。
首次服用阿片类药物或用弱阿片类药物不能控制其疼痛的重度疼痛患者，初始给药剂量为5mg，每间隔4～6小时给药一次。然后应仔细进行剂量滴定，如有必要，可每日一次，以达到疼痛缓解。绝大多数患者需要的日剂量不超过400mg。少数患者可能需要更高剂量。
已接受口服吗啡治疗的患者，改用本品的每日用药剂量换算比例：口服羟考酮10mg相当于口服吗啡20mg。需要强调的是，这仅是对本品所需药量的指导。不同患者之间存在个体差异，应对每位患者仔细滴定以达到合适剂量。
治疗时程：使用羟考酮治疗不应超出必需的使用时间。同其他强阿片类药物，须定期对本品进行持续治疗需求评估。
中止治疗：当患者不再需要羟考酮治疗时，应逐渐降低药物剂量，以防出现戒断症状。

具有阿片受体完全激动剂的不良反应。可能产生耐受性和依赖性(参见[注意事项])。可以应用适当的缓泻剂预防便秘的发生。如果出现恶心和呕吐，可以同时服用止吐药。
采用以下发生频率分级进行不良反应分类：

类别	发生频率
十分常见	≥1/10
常见	≥1/100～＜1/10
不常见	≥1/1,000～＜1/100
罕见	≥1/10,000～＜1/1,000
十分罕见	＜1/10,000
发生频率未知	根据现有数据无法估计

免疫系统疾病：
不常见：超敏反应；
发生频率未知：过敏反应，类过敏反应。
代谢疾病和营养不良：
常见：食欲减退；
不常见：脱水。
精神疾病：
常见：焦虑、意识模糊状态、抑郁、失眠、神经紧张、思维异常、异常梦境；
不常见：躁动、情绪不稳定、欣快感、幻觉、性欲降低、药物依赖(见[注意事项])、定向障碍、情绪改变、心神不宁、烦躁不安；
发生频率未知：攻击性行为。
神经系统疾病：
十分常见：嗜睡、头晕、头痛；
常见：震颤、困倦、镇静；
不常见：健忘、惊厥、肌张力过高、感觉减退、不自主肌收缩、语言障碍、晕厥、感觉异常、味觉障碍、肌张力减退；
发生频率未知：痛觉过敏。
眼病：
不常见：视觉障碍、瞳孔缩小。
耳及迷路病：
不常见：眩晕。
心脏疾病：
不常见：心悸(在戒断综合征情况下)，室上性心动过速。
血管疾病：
不常见：血管扩张、面部潮红；
罕见：低血压、直立性低血压。
呼吸、胸廓及纵隔疾病：
常见：呼吸困难、支气管痉挛、咳嗽减少；
不常见：呼吸抑制、呃逆。
胃肠道疾病：
十分常见：便秘、恶心、呕吐；
常见：腹痛、腹泻、口干、消化不良；
不常见：吞咽困难、肠胃胀气、嗳气、肠梗阻、胃炎；
发生频率未知：龋齿。
肝胆疾病：
不常见：肝酶升高、胆绞痛；
发生频率未知：胆汁淤积。
皮肤和皮下组织疾病：
十分常见：瘙痒；
常见：皮疹、多汗；
不常见：皮肤干燥、剥脱性皮炎；
罕见：荨麻疹。
肾脏和泌尿系统疾病：
不常见：尿潴留、输尿管痉挛。
生殖系统和乳腺疾病：
不常见：勃起功能障碍、性腺功能减退；
发生频率未知：闭经。
全身性疾病和用药部位不适：
常见：乏力、疲劳；
不常见：药物戒断综合征、不适、水肿、外周水肿、药物耐受、口渴、发热、寒战；
发生频率未知：新生儿药物戒断综合征。

对羟考酮或任何辅料成分过敏。阿片类药物的禁忌症同样也对服用羟考酮禁忌，这些禁忌症包括：重度呼吸抑制伴缺氧；麻痹性肠梗阻；急腹症；胃排空延迟；重度慢性阻塞性肺病；肺源性心脏病；重度支气管哮喘；血液二氧化碳水平升高；中重度肝功能损伤；慢性便秘。

阿片类药物过量的主要危险为呼吸抑制。体弱的老年患者、阿片药物依赖患者、重度肺脏或肝脏或肾脏功能受损患者、患有粘液水肿、甲状腺功能减退、Addison病、中毒性精神病、前列腺肥大、肾上腺皮质功能不全、酒精中毒、震颤性谵妄、胆道疾病、胰腺炎、炎症性肠病、低血压、低血容量症和颅内压升高患者，头部受损(由于颅内压升高风险)患者或服用苯二氮类药物、其他中枢神经系统(CNS)抑制剂(包括酒精)或单胺氧化酶(MAO)抑制剂的患者，应慎用羟考酮。
苯二氮类与阿片类药物同时使用可能导致镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡。
由于存在以上风险，故只能在没有其他治疗选择的情况下，才可以镇静药物(如苯二氮类药物或相关药物)与阿片类药物同时给予患者使用。
如果决定苯二氮类药物与阿片类药物同时应用，则应使用最低有效剂量，应尽可能缩短治疗时程(另见【用法用量】项下的一般用药建议)。
应密切随访患者有无呼吸抑制和镇静的体征及症状。在这方面，强烈建议告知患者及其周围人留意这些症状(见【药物相互作用】)。
本品不应用于可能出现麻痹性肠梗阻的患者。服药期间，一旦发生或可疑发生麻痹性肠梗阻，应立即停药。
术前及术后12～24小时内使用本品应密切监测。
同所有阿片药物，腹部手术后使用羟考酮产品应小心，因已知阿片类药物可损害肠道蠕动功能，只有当医生确认患者的肠功能恢复正常后，方可使用羟考酮。
对要行额外止痛手术(例如，外科手术、神经丛阻滞)的患者，在术前6小时内，不可使用本品。如在术后需使用羟考酮治疗，应根据新的术后需求调整剂量。
肾或肝损伤患者：这部分患者体内血药浓度可能增加，因此对这些患者的起始给药剂量应保守计算。推荐的成人起始剂量可减少50%(例如，初次使用阿片类药物的患者日口服剂量为10mg)，并应根据其临床状况，对每位患者进行剂量滴定以达到充分的疼痛控制。
用于非癌性疼痛的治疗：阿片类药物不是慢性非癌性疼痛的一线治疗药物，也不推荐单纯使用阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛。有些慢性疼痛，包括：慢性骨关节炎疼痛和椎间盘突出症，已证实经强阿片类药物治疗疼痛得到缓解。应定期对是否有必要继续非癌性慢性疼痛治疗进行评估。
对于某些患有慢性非癌痛的患者，作为包括其他药物及治疗方式的综合治疗方案的一部分，可以使用阿片类药物。对于这类慢性非癌性疼痛患者进行评估的一个关键部分就是患者的成瘾性和药物滥用史。
如果医生认为患者适用于阿片类药物治疗，则治疗的主要目的不是将阿片药物的剂量调至最低，而是在达到最佳镇痛作用的同时使药物的不良反应降到最小。患者和医生之间常常需要进行多次沟通以调整给药剂量。强烈建议医生根据疼痛治疗的指导原则判断对患者的治疗效果。如果达不到这个目的，经医生和患者达成一致意见，可以中止治疗。
患者长期使用可能会对本品产生耐受性并需逐步使用更高剂量以维持疼痛控制。长期服用本品会导致患者产生躯体依赖性，突然停药则会出现戒断综合征。故当患者不再需要羟考酮治疗时，应逐渐降低药物剂量以防止戒断症状发生。阿片类药物戒断或戒断综合征包括以下一些或全部症状：烦躁不安、流泪、流涕、打呵欠、出汗、寒战、肌痛、瞳孔散大和心悸。还可能出现其他症状，包括易怒、焦虑、背痛、关节痛、乏力、腹部绞痛、失眠、恶心、厌食、呕吐、腹泻或者血压升高、呼吸加快或心跳加速。
可能发生对进一步增加羟考酮剂量无反应的痛觉过敏，尤其在高剂量下。此时，需要降低羟考酮剂量或改用其它阿片类药物。
羟考酮与其他强阿片类受体激动剂有相似的滥用特性。潜在或明显成瘾者可能寻求和滥用羟考酮。可能会对阿片类镇痛药(包括羟考酮)产生精神依赖性[成瘾性]。因此，对于有酗酒史和药物滥用史的患者，服用本品时应特别小心。
同其他阿片类药物，有药物依赖性的母亲所分娩的婴儿，在出生时可能出现戒断症状和呼吸抑制。
本品应整粒吞服，不得咀嚼或碾碎。
通过非胃肠道途径滥用口服制剂可导致严重不良反应，可能会致死。
酒精与本品合并使用会增加本品的不良反应，因此应避免两者合用。
本品5mg规格胶囊壳中的日落黄色素可引起过敏性反应，如：哮喘。这种情况更常发生在对阿司匹林过敏的患者。
阿片类药物，如盐酸羟考酮，可能会影响下丘脑-垂体-肾上腺或性腺轴。可以看到的一些变化包括血清泌乳素升高，以及血浆皮质醇和睾酮降低。这些激素变化可能表现出临床症状。
羟考酮可能损伤驾驶和机械操作能力。羟考酮可能在不同程度上改变患者的反应能力，这种改变与用药剂量和个体的敏感性有关。因此，如有影响，患者不应驾驶或操作机器。
根据《反兴奋剂条例》，羟考酮为兴奋剂目录所列禁用物质，因此运动员慎用本品。

妊娠
不推荐妊娠期间或分娩时服用本品。妊娠妇女服用羟考酮的数据有限。对于分娩前3-4周服用阿片类药物的母亲分娩的婴儿，应监测呼吸抑制。正在接受羟考酮治疗的母亲，其生产的婴儿可能会出现戒断症状。
哺乳
羟考酮可能分泌至乳汁，可能会造成新生儿呼吸抑制。因此，哺乳期妇女不应服用本品。

本品不宜用于18岁以下儿童。

老年患者通常不需要调整剂量。
对老年患者(年龄超过65岁)进行的对照的药代动力学研究表明，与年轻患者相比，其体内对羟考酮的清除略有下降，未看到与年龄相关的不良反应，因此，对成人的给药剂量和给药间隔同样适用于老年患者。

镇静药物如苯二氮类或相关药物与阿片类药物同时使用因具有累加CNS抑制作用，会增加镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡的风险。联合用药时应限制剂量和持续时间(见【注意事项】)。
影响CNS的药物包括但不限于：镇静剂、麻醉剂、安眠药、抗抑郁药、非苯二氮类镇静剂、吩噻嗪类、神经安定药、酒精、其他阿片类药物、肌肉松弛剂和降压药。
羟考酮与抗胆碱药或具有抗胆碱能活性药物(如三环类抗抑郁药、抗组胺药、抗精神病药、肌肉松弛药、抗帕金森病药物)合并用药时，可能导致抗胆碱能不良反应增加。使用前述药物的患者应谨慎使用羟考酮，并且可能需要减少用药剂量。
已知单胺氧化酶抑制剂可与麻醉镇痛药相互作用。单胺氧化酶抑制剂可引起伴有高血压危象或低血压危象的中枢神经系统的兴奋或抑制作用。
酒精可能增强本品的药效学作用，应避免合用。
羟考酮主要通过CYP3A4代谢，CYP2D6也起了作用。前述代谢途径的酶活性会受到不同合并用药或饮食因素的抑制或诱导。
CYP3A4抑制剂可引起羟考酮清除率下降，从而导致羟考酮血浆浓度升高。CYP3A4抑制剂包括大环内酯类抗生素类(如克拉霉素、红霉素和泰利霉素)、唑类抗真菌药物(如酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑)、蛋白酶抑制剂(如波普瑞韦、利托那韦、印地那韦、奈非那韦和沙奎那韦)、西咪替丁和西柚汁。因此，合并使用时羟考酮剂量需相应调整。
具体实例见下：
·伊曲康唑，CYP3A4强效抑制剂，连续5天口服200mg剂量，使口服羟考酮AUC增加，平均约升高2.4倍(范围1.5～3.4)。
·伏立康唑，CYP3A4抑制剂，200mg剂量，每日两次，连续服用4天(前两次剂量400mg)，使口服羟考酮AUC增加，平均约升高3.6倍(范围2.7～5.6)。
·泰利霉素，CYP3A4抑制剂，口服800mg剂量，连续4天，使口服羟考酮AUC增加，平均约升高1.8倍(范围1.3～2.3)。
·西柚汁，CYP3A4抑制剂，200ml，每日三次，连续服用5天，使口服羟考酮AUC增加，平均约升高1.7倍(范围1.1～2.1)。
CYP3A4诱导剂可能诱导羟考酮代谢，导致羟考酮清除率增加及血药浓度下降。CYP3A4诱导剂包括利福平、卡马西平、苯妥英和贯叶连翘。合用时羟考酮剂量需相应调整。
具体实例见下：
·贯叶连翘，CYP3A4诱导剂，300mg剂量，每日三次，连续服用15天，口服羟考酮的AUC下降，平均约下降50%(范围37%～57%)。
·利福平，CYP3A4诱导剂，600mg剂量，每日一次，连续服用7天，口服羟考酮的AUC下降，平均约下降86%。
抑制CYP2D6活性的药物(如帕罗西汀和奎尼丁)会降低羟考酮清除率，导致羟考酮血药浓度增加。与奎尼丁合用导致羟考酮Cmax升高11%，AUC升高13%，消除半衰期升高14%。另外，还观察到去甲羟考酮水平升高(Cmax升高50%；AUC升高85%，消除半衰期升高42%)。羟考酮药效学作用无变化。

急性羟考酮药物过量的体征为：瞳孔缩小、呼吸抑制、低血压和幻觉。更严重时可能出现循环衰竭和嗜睡，发展至昏迷或深度昏迷、肌张力减退、心动过缓、肺水肿和死亡。
羟考酮过量的解救治疗：首先应保持呼吸道畅通，并提供辅助或可控的通风设施。纯阿片受体拮抗剂(如纳洛酮)是治疗阿片类药物过量症状的特异性解毒剂，必要时可采用其它支持疗法。
在出现服药严重过量的情况下，如患者出现昏迷或呼吸抑制，采用静脉纳洛酮给药(成人剂量为0.4～2mg，儿童剂量为每公斤体重0.01mg)。如无反应，间隔2分钟重复给药。如需重复给药，可按照每小时输注60%初始给药量开始输液。输液的制备是将10mg纳洛酮溶于50ml葡萄糖溶液中，制得200μg/ml溶液，用静脉输液泵输注(根据患者的临床反应调整用药剂量)。输液同时，密切监测患者临床反应。如果静脉输液不适用于患者，可肌注纳洛酮。由于纳洛酮作用持续时间相对较短，必须严密监测，直到患者自主呼吸重新建立。纳洛酮是一种竞争性拮抗剂，中毒严重的患者可能需要较大剂量(4mg)。
如药物过量情况不严重，可先静脉给予0.2mg纳洛酮，必要时每2分钟加药0.1mg。
羟考酮过量服用后，在临床上没有出现明显的呼吸或循环抑制的情况下，不应使用纳洛酮。对已知或疑有羟考酮躯体依赖的患者应慎用纳洛酮。在这种情况下，阿片类药物作用的突然和完全逆转可促使疼痛和急性戒断症状的发生。
额外/其他措施：
·如在1小时内大量药物已吸收，在呼吸畅通情况下，可考虑给予活性炭(成人50g，儿童10～15g)。
·清空胃内容物可有效除去未被吸收的药物。

国外相关的临床试验
国外已对本品进行了2项药代动力学研究。一项研究将本品(5mg、10mg和20mg)与OxyNorm溶液(盐酸羟考酮溶液)5mg/5ml进行了比较(研究OXCO.PKIN0003)[OxyNorm溶液5mg/5ml为另一制剂]，另一项研究将本品与OxyContin(盐酸羟考酮缓释片)10mg进行了比较(研究OXCO.PKIN0004)。
既往已有OxyNorm溶液5mg/5ml(研究OXCO.CLIN0014)的临床疗效数据，且也有研究(OXCO.PKIN0003)显示本品与OxyNorm溶液呈生物等效。
还有8项支持性的临床研究，比较了IR(速释)羟考酮制剂与PR(缓释)羟考酮片的临床安全性与疗效。支持性的临床数据显示，每12小时给予的羟考酮PR制剂，以及每日四次给予的羟考酮IR制剂之间治疗重度疼痛的疗效无显著差异。
上述研究结果支持本品5mg、10mg和20mg的剂量方案与OxyNorm溶液一致。对于首次使用阿片类药物的患者，推荐的初始剂量为5mg/4-6小时。应按照患者的个体需要最佳化最终的剂量，并根据不良事件的发生率获得镇痛作用平衡。本品有利于进行剂量滴定，适当时给予低剂量的药物还能迅速治疗爆发痛。
国内相关的临床试验
根据相关法规要求，已在中国开展了一项药物代谢动力学试验，以研究盐酸羟考酮胶囊在健康受试者中的药代动力学特征和安全性特征，并在两项Ⅲ期临床试验中将盐酸羟考酮胶囊与硫酸吗啡片进行比较，研究了盐酸羟考酮胶囊在癌性疼痛患者以及术后疼痛住院患者中的有效性和安全性。
1)在人体药代动力学临床研究，先后在45名患者中研究了单次给药的药代动力学特征，在16名患者中研究了多次给药的药代动力学特征。结果显示，受试者单次口服盐酸羟考酮胶囊后，血浆中羟考酮及其代谢产物去甲基羟考酮、羟吗啡酮和去甲基羟吗啡酮的Cmax和AUC与给药剂量存在一定的线性关系；受试者单次口服盐酸羟考酮胶囊后，代谢产物去甲基羟吗啡酮的半衰期较长。代谢产物去甲基羟考酮、去甲基羟吗啡酮的血浆半衰期均较母体的半衰期长。随着剂量的增加，羟考酮及其代谢产物的排泄量也相应增加；受试者口服盐酸羟考酮胶囊后，常见的与试验药物相关的不良事件为头晕、恶心、嗜睡和呕吐，与使用阿片类药物后所报告的常见不良事件相吻合。
2)在“盐酸羟考酮胶囊和硫酸吗啡片在癌性疼痛治疗中的比较研究”中，共入组了242名患者，其中完成试验者192名。结果显示，盐酸羟考酮胶囊在主要疗效指标—过去24小时内最重NRS评分上非劣效于硫酸吗啡片，并在各项次要疗效指标上与硫酸吗啡片相比较未见明显差异。在安全性方面，两组不良事件的发生率相近，其安全性和耐受性相似，无明显成瘾性。
3)在“盐酸羟考酮胶囊与硫酸吗啡片在中度至重度术后疼痛住院患者中的有效性和安全性”研究中，共入组了234名患者，每组各117名。结果显示，按照1:2的剂量比例口服给药，盐酸羟考酮胶囊在主要疗效指标—第6小时(即第一次服药后6小时±20分钟)静息时的VAS评分上非劣效于硫酸吗啡片，并在各项次要疗效指标上与硫酸吗啡片相比较未见明显差异。在安全性方面，两组不良事件的发生率相近，且均未发生严重不良事件和导致受试者退出研究的不良事件，其安全性和耐受性相似。

羟考酮是阿片受体完全激动剂，无任何拮抗剂特征。可与大脑及脊髓的阿片κ，μ和σ受体结合。其治疗作用主要为镇痛、抗焦虑和镇静。
胃肠道系统
阿片类药物可引起Oddi括约肌痉挛。
内分泌系统
见【注意事项】。
其他药理作用
体外和动物研究显示，天然阿片类药物，如吗啡，会对免疫系统中各器官产生不同的作用；但这些发现的临床意义尚不明确。羟考酮(半合成阿片类药物)对免疫系统的作用是否与吗啡相似，尚不明确。
下述试验表明羟考酮无致突变性：在Ames沙门氏菌和大肠杆菌试验中无论是否存在代谢活化，剂量达到5000mg时；在人体淋巴细胞染色体畸变试验中(暴露48小时后，无代谢活化或有代谢活化)剂量达到1500mg/ml时；以及在小鼠体内骨髓微核试验中(血浆药物浓度达到48mg/ml)。羟考酮在下述情况出现致突变结果：在人体染色体突变试验中(剂量大于或等于1250mg/ml)存在代谢活化状态下暴露24小时(而不是48小时)情况下；在小鼠淋巴瘤试验中存在代谢活化状态下剂量等于或大于50mg/ml，以及不存在代谢活化状态剂量等于或大于400mg/ml时。这些数据表明，羟考酮对人产生基因毒性的风险低。
由于羟考酮已长期应用于临床，未进行致癌性评估的动物研究。

吗啡的绝对生物利用度约为30%。与之相比，羟考酮口服生物利用度可高达87%。羟考酮的消除半衰期约为3小时，主要经CYP450-3A代谢为去甲羟考酮，还可经CYP450-2D6代谢为羟吗啡酮。羟吗啡酮具有一定的镇痛活性，但由于其在血浆中浓度很低，可忽略其对羟考酮药理作用的影响。

温度不超过25℃保存。

PVC-PVdC铝箔泡罩包装。(1)每盒10粒；(2)每盒28粒。

36个月

进口药品注册标准JM20180001

5mg:TNI20180801;
10mg:TNI20180802;
20mg:TNI20180803

5mg：H20180033
10mg：H20180034
20mg：H20180035

生产厂名称：BARD PHARMACEUTICALS LIMITED
生产厂地址：CAMBRIDGE SCIENCE PARK, MILTON ROAD, CAMBRIDGE, CAMBRIDGESHIRE, CB4 0GW, UNITED KINGDOM(英国)
电话：+44(0)1223 424444-2460
【持证商】
企业名称：NAPP PHARMACEUTICALS LIMITED
地址：CAMBRIDGE SCIENCE PARK, MILTON ROAD, CAMBRIDGE, CB4 0GW, UNITEDKINGDOM(英国)
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