盐酸羟考酮注射液

核准日期：2013年04月23日
修改日期：2014年02月10日
2014年12月03日
2016年12月13日
2017年04月24日
2017年11月29日

麻

本品主要成份为盐酸羟考酮。
化学名称：4,5α-环氧基-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮盐酸盐
化学结构式：

分子式：C₁₈H₂₂ClNO₄(C₁₈H₂₁NO₄·HCl)
分子量：351.83
辅料：枸橼酸钠、枸橼酸、氯化钠、盐酸、氢氧化钠、注射用水。

本品为无色澄明溶液。

本品为强效镇痛药。用于治疗中度至重度急性疼痛，包括手术后引起的中度至重度疼痛，以及需要使用强阿片类药物治疗的重度疼痛。

(1)1ml:10mg(2)2ml:20mg

给药途径：皮下注射或输注；静脉注射或输注。根据患者的疼痛严重程度、患者的整体情况和曾用过及正在使用的药物情况调节给药剂量。
18岁以上成人：下面为推荐起始剂量，如果镇痛效果不够或疼痛加剧，应逐渐增加给药剂量。
静脉推注：将药液以0.9%生理盐水、5%葡萄糖或注射用水稀释至1mg/ml。在1～2分钟内缓慢推注给药1～10mg。给药频率不应短于每4小时一次。
静脉输注：将药液以0.9%生理盐水、5%葡萄糖或注射用水稀释至1mg/ml，推荐起始给药剂量为每小时2mg。
静脉(PCA泵)：将药液以0.9%生理盐水、5%葡萄糖或注射用水稀释至1mg/ml。每次给药量为0.03mg/公斤体重，给药间隔不应短于5分钟。
皮下推注：使用浓度为10mg/ml的溶液，推荐起始剂量为5mg，如有必要每4小时重复给药一次。
皮下输注：如有必要以0.9%生理盐水、5%葡萄糖或注射用水稀释。对未使用过阿片类药物的患者推荐的起始给药剂量为每天7.5mg。根据症状缓解情况逐渐滴定。以往口服羟考酮的患者若要转换使用本药，可能需要更高的剂量(见下文)。
口服羟考酮和注射用羟考酮的转换
剂量转换比例如下：2mg口服羟考酮相当于1mg注射用羟考酮。需强调的是，这只是一个基本原则。不同患者之间存在个体差异，每位患者均应通过小心滴定而达到合适剂量。
老年患者
治疗时需慎重。应小心从最低起始剂量开始滴定。
对于有肾功障碍和肝功能障碍的患者
此类患者应采用保守剂量开始治疗。推荐的成人起始剂量应减少50%(例如，既往未接受过阿片类药物治疗患者的日口服总剂量为10mg)，应根据每个患者的临床情况进行剂量滴定，直至疼痛得到充分控制。
18岁以下儿童
尚没有18岁以下儿童使用盐酸羟考酮注射液的数据。
用于非癌性疼痛的治疗
阿片不是用于慢性非癌性疼痛的一线治疗药物，也不推荐以单纯使用阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛。有些慢性疼痛，如骨关节炎性疼痛和椎间盘疾病经强阿片类药物治疗后疼痛可得到缓解。对于是否有必要继续使用阿片类药物治疗非癌痛，需要进行定期的评估。
治疗时间
使用羟考酮治疗不应超出必需的使用时间。
停止治疗
当患者不再需要使用羟考酮治疗时，应逐渐降低药物的剂量，以防止出现戒断症状。

具有阿片受体完全激动剂典型的不良反应。会产生耐受性和依赖性。可以应用适当的缓泻剂预防便秘的发生。如果出现恶心和呕吐，可以同时使用止吐药。
下列不良反应是根据身体系统的发生率进行分类。下述发生频率是评价不良反应的依据：
采用以下发生频率分级用于不良反应分类：

术语	发生频率
十分常见	(≥1/10)
常见	(≥1/100～＜1/10)
不常见	(≥1/1,000～＜1/100)
罕见	(≥1/10,000～＜1/1,000)
十分罕见	(＜1/10,000)
发生频率未知	(根据现有数据无法确定)

 

免疫系统
不常见	超敏反应 过敏反应
未知	类过敏反应
代谢和营养
常见	食欲下降
不常见	脱水
精神
常见	焦虑 意识模糊 失眠 紧张 思维异常 梦境异常 抑郁
不常见	情绪不稳 激动 性欲降低 药物依赖 欣快感 幻觉 定向障碍 情绪改变 不安 烦躁
未知	攻击性
中枢神经
十分常见	头痛 头晕 嗜睡
常见	震颤 镇静 昏睡
不常见	健忘 肌张力亢进 感觉减退 肌张力减退 感觉异常 语言失常 抽搐 肌肉不自主收缩 味觉异常 晕厥
未知	痛觉过敏
眼
不常见	瞳孔缩小 视力障碍
耳及迷路
不常见	眩晕
心脏
不常见	室上性心动过速 心悸(戒断综合征情况下)
血管
不常见	低血压 直立性低血压 血管舒张 面部潮红
呼吸系统、胸椎和纵隔
常见	支气管痉挛 呼吸困难 咳嗽减少
不常见	呼吸抑制 呃逆
胃肠道
十分常见	便秘 恶心 呕吐
常见	腹痛 腹泻 口干 消化不良
不常见	吞咽困难 嗳气 胃肠胀气 肠梗阻 胃炎 龋齿
肝胆
不常见	肝酶升高 胆绞痛
	胆汁淤积
皮肤及皮下组织
十分常见	瘙痒
常见	多汗 皮疹
不常见	皮肤干燥 剥脱性皮炎 荨麻疹
肾脏及泌尿系统
不常见	尿潴留 输尿管痉挛
生殖系统及乳腺
不常见	闭经 勃起功能障碍 性腺机能减退
全身及用药局部
常见	虚弱 寒战 疲劳
不常见	药物耐受 药物戒断综合征 水肿 外周水肿 不适 口渴 发热
未知	新生儿药物戒断综合征

有下列情况的患者禁用盐酸羟考酮注射液：已知对羟考酮或药物中任何其它成分过敏者；呼吸抑制；头部受损；麻痹性肠梗阻；急腹症；慢性阻塞性肺病；肺源性心脏病；慢性支气管哮喘；高碳酸血症；中度至重度肝功能受损；严重的肾功能受损(肌苷清除率＜10ml/分钟)；慢性便秘；同时服用单胺氧化酶抑制剂或停用后的2周内；妊娠；以及其它任何禁止使用阿片类药物的情况。

1、阿片类药物过量的主要危险为呼吸抑制。先前的研究表明，单次或间断静脉注射更高剂量的羟考酮与明显的镇静和呼吸抑制有关。
2、与所有其它阿片类药物一样，对于甲状腺机能减退的患者的剂量应减低。
3、遇以下情况应慎用本药：伴随颅内压升高的颅脑损伤患者，或服用苯二氮类药物和其它CNS抑制剂(包括酒精)，或服用MAO抑制剂的患者、血压过低、血容量减少、中毒性精神病、胆道疾患、胰腺炎、炎症性肠病、前列腺肥大、肾上腺皮质功能不足、酒精中毒、震颤性谵妄、慢性肾脏和肝脏疾病、或严重肺部疾患、过度疲惫、老年和体弱、以及粘液性水肿、甲状腺功能减退、阿狄森氏病的患者。
4、盐酸羟考酮注射液不应用于可能出现麻痹性肠梗阻的患者。在使用过程中，如果发生或可疑发生麻痹性肠梗阻，应立即停药。同所有阿片类药物一样，腹部术后使用羟考酮产品应小心，由于已知阿片类药物会损害小肠运动，因此只有在医生确认患者肠功能正常时才可以使用。
5、同所有阿片类药物一样，在用于术后镇痛时应密切监测呼吸及肠道功能。
6、长期连续使用本品的患者可能产生耐受性，需要逐渐增加给药剂量而维持对疼痛的控制。
7、长期使用可能导致躯体依赖性的发生，若突然停药可能出现戒断症状。如果患者不再需要羟考酮治疗，应采用逐渐减量直至停药的方式以防止出现戒断症状。阿片类药物戒断症状包括以下部分或全部表现：躁动、流泪、流涕、打呵欠、出汗、寒战、肌痛、瞳孔散大和心悸，还可能出现其它症状，包括易怒、焦虑、背痛、关节疼痛、虚弱、腹部绞痛、失眠、恶心、厌食、呕吐、腹泻、或血压升高、呼吸频率或心率加快。
8、极罕见对进一步增加羟考酮剂量无反应的痛觉过敏，尤其在高剂量下。此时，需要降低羟考酮剂量或改变阿片类药物。
9、阿片类药物，比如盐酸羟考酮，能够影响下丘脑-垂体-肾上腺或-性腺轴。可能观察到的变化包括血清催乳素水平升高和血浆皮质醇与睾酮水平下降。由于这些激素变化，可能会导致出现一些临床症状。
10、对于某些患有慢性非癌性疼痛的患者，阿片类药物治疗应该是包括其它药物及非药物治疗方式的综合治疗方案的一部分。对于这些慢性非癌性疼痛患者进行的评估中的重要一部分就是患者的成瘾性和药物滥用史。与酒精合并用药，会增加本品的不良反应，因此应避免合并用药。阿片类镇痛剂(包括羟考酮)有潜在的精神依赖(成瘾性)趋势。因此在应用盐酸羟考酮注射液等阿片类药物时，对于有酗酒史和药物滥用史的患者应特别注意。
11、如果医生认为患者适用于阿片治疗，则治疗的主要目的不是将阿片药物的剂量调至最低，而是在充分镇痛的同时药物的不良反应最少。患者和医生之间常常需要进行多次沟通以调节给药量。建议医生根据对疼痛治疗的指导原则来判断患者的疗效。如果达不到这个目的，当医生和患者达成一致，可以终止治疗。
12、羟考酮具有同其他强阿片类药物相似的被滥用的可能，在用于对其它阿片类药物依赖的患者时应慎重。羟考酮可能被潜在的或有明显外在表现的瘾君子寻求并滥用。
13、如同其他阿片类药物，如果孕妇有药物依赖性，可能会导致新生儿出生时出现戒断症状及呼吸抑制。
14、羟考酮可能在不同程度上改变患者的反应能力，这种改变与用药剂量和个体的敏感性有关。如果有影响，患者不应驾车和操作机器。
15、在开启前无特殊注意事项。
每支安瓿只能供一名患者一次使用。在安瓿瓶启封后应立即使用，未经使用的溶液应弃去。有研究证明，启封后在室温下存放24小时，溶液的物理和化学特性是稳定的。
从微生物学的角度看，药液应在开启后立即使用。如果不能马上使用，在2-8℃条件下存放的时间不宜超过24小时，除非所有配制、稀释等过程完全是在经控制的和验证过的无菌条件下完成。
盐酸羟考酮注射液与下列物质兼容：丁基东莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、地塞米松磷酸钠、氟哌啶醇、盐酸咪唑安定、盐酸甲氧氯普胺、盐酸左美丙嗪。
未经稀释的及以0.9%w/v生理盐水或5%葡萄糖或水稀释至1mg/ml浓度的盐酸羟考酮注射液，与质量可靠的聚乙烯或聚碳酸酯注射器，PVC管、PVC或EVA输液袋接触，在室温条件下，于24小时内，在物理和化学方面是稳定的。
研究表明，放在各种容器中的，不论是未经稀释的注射液或是已稀释至1mg/ml的输注液，均无需避光。
安瓿启封后，不适当地操作未经稀释的注射液存在染菌的危险。
16、本品不可与除上文(注意事项部分第15条)提及药物以外的其他医药产品混合使用。
当苯甲嗪的浓度在3mg/ml或更低时，不论与未经稀释的盐酸羟考酮注射液或是经水稀释过的盐酸羟考酮注射液混合，室温存放24小时，没有发生沉淀的迹象。当盐酸羟考酮注射液与浓度大于3mg/ml或经生理盐水稀释的苯甲嗪溶液混合后会发生沉淀。当同时静脉注射或皮下输注苯甲嗪和盐酸羟考酮时，应加水稀释。
氯吡嗪与盐酸羟考酮注射液在化学上是不相容的。
17、根据《反兴奋剂条例》，羟考酮为兴奋剂目录所列禁用物质，因此运动员慎用本品。

尚无充分的研究来了解羟考酮对人类生殖的影响。然而，大鼠和兔子分别口服相当于3倍和47倍成人给药剂量(160mg/日)的羟考酮，均没有发现对胎仔的毒性。妊娠期间长期使用羟考酮可导致新生儿出现阿片类药物戒断综合症。不推荐将盐酸羟考酮注射液用于怀孕及分娩中。如孕妇分娩前3～4周使用过阿片类药物，分娩后应该注意监测婴儿的呼吸抑制情况。如果孕妇怀孕期间曾使用过阿片类药物，婴儿出生后需监测呼吸抑制情况。
羟考酮可透过胎盘，并分泌至乳汁，所以可能会造成新生婴儿的呼吸抑制。因此，哺乳妇女不应使用盐酸羟考酮注射液。

尚没有18岁以下儿童使用盐酸羟考酮注射液的数据。

治疗时需慎重。应小心从最低起始剂量开始滴定。

与苯二氮类或其它影响CNS的药物合并用药时，会增强对CNS的抑制作用，可能导致极度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡。这些药物包括镇定剂、麻醉剂、安眠药、抗抑郁药、非苯二氮类镇静剂、吩噻嗪、安定类药物、酒精、其它阿片类药物、肌松剂和降压药。已知单胺氧化酶抑制剂能与麻醉性镇痛药相互作用，引起伴有高血压危象或低血压危象的中枢神经系统的兴奋或抑制作用。
羟考酮与抗胆碱药或具有抗胆碱能活性药物(如三环抗抑郁药、抗组胺药、抗精神病药、肌肉松弛药、抗帕金森病药物)合并用药时，可能导致抗胆碱能不良反应增加。
羟考酮部分通过CYP2D6和CYP3A4途径代谢。这些途径可以被多种药物阻断，但这些药物的阻滞作用尚未显示临床意义。上述代谢途径的酶活性会受到不同合并用药或饮食因素的抑制或诱导。必要时需调整羟考酮剂量。
酒精可能增强本品的药效；应避免合并使用。
CYP3A4抑制剂，如大环内酯类抗生素类(如克拉霉素、红霉素和泰利霉素)、唑类抗真菌药物(如酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑)、蛋白酶抑制剂(如波普瑞韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦和沙奎那韦)、西咪替丁和西柚汁可引起羟考酮清除率下降，导致羟考酮血浆浓度升高，因此可能需要相应调整羟考酮剂量。
具体见下：
·伊曲康唑是一种CYP3A4强效抑制剂，200mg口服给药5天后，羟考酮AUC增加，AUC平均约升高2.4倍(范围：1.5～3.4)。
·伏立康唑是一种CYP3A4抑制剂，200mg每日两次，给药4天后(前两次剂量为400mg)，口服羟考酮AUC增加，AUC平均升高约3.6倍(范围：2.7～5.6)。
·泰利霉素是一种CYP3A4抑制剂，800mg口服给药4天后，口服羟考酮AUC增加，AUC平均升高约1.8倍(范围：1.3～2.3)。
·西柚汁是一种CYP3A4抑制剂，200mg每日三次，给药5天后，口服羟考酮AUC增加，AUC平均升高约1.7倍(范围：1.1～2.1)。
CYP3A4诱导剂如利福平、卡马西平、苯妥英和贯叶连翘会诱导羟考酮代谢，引起羟考酮清除率增加，导致羟考酮血浆浓度下降，可能需要相应调整羟考酮剂量。
具体见下。
·贯叶连翘是一种CYP3A4抑制剂，当以300mg每日三次给药15天后，口服羟考酮的AUC减少，AUC平均值约下降了50%(范围37%～57%)。
·利福平是一种CYP3A4抑制剂，600mg每日一次，给药7天后，口服羟考酮AUC减少，AUC平均下降约86%。
抑制CYP2D6活性的药物(如帕罗西汀和奎尼丁)可能会引起羟考酮清除率降低，导致羟考酮血浆浓度增加。

用药过量的症状：
羟考酮中毒和药物过量的体征为：针尖样瞳孔、呼吸抑制、低血压和幻觉。恶心和呕吐症状通常出现在少数严重病例中，非心源性肺水肿和横纹肌溶解常见于静脉注射阿片类镇痛药后。某些更严重的病例可能出现循环衰竭和嗜睡乃至昏迷或深度昏迷、骨骼肌无力、心动过缓，乃至发生死亡。
同时使用酒精或其他精神药物会加大药物过量的影响。
对药物过量的解救治疗：
首先应保证呼吸道通畅，应建立一个专门的通气导管并提供辅助的或可控制的呼吸设施。
在出现服药大量过量的情况下，如果患者出现昏迷或呼吸抑制，应静脉注射纳洛酮(成人剂量为0.4至2mg，儿童剂量为每公斤体重0.01mg)。如仍没有反应，2分钟的时间间隔后重复给药。如果需要继续重复给药，可以静脉输注纳洛酮，初始剂量为60%初始给药量/小时。液体的制备是将10mg纳洛酮溶于50ml葡萄糖溶液中，制成200mg/ml的溶液，使用静脉输液泵进行输注(根据患者的临床反应调节用药剂量)。输液时同样需对患者的临床体征进行定期检查。
如果静脉输液不适用于患者，可以进行肌肉注射。由于纳洛酮作用持续的时间相对较短，必须严密观察，直到患者自主呼吸重新建立。纳洛酮是一种竞争性拮抗剂，对于中毒严重的患者可能需要较大的剂量(4mg)。
如果中毒情况不太严重，可以先静脉注射0.2mg纳洛酮，然后如有必要，再每2分钟给药0.1mg。
最后一次给予纳洛酮后，患者必须继续观察6小时。
服用羟考酮过量后，在临床上没有出现明显的呼吸抑制或继发的循环抑制的情况下，不应使用纳洛酮。对已知或怀疑其对吗啡产生身体依赖的人应慎重给药。在这种情况下，阿片类药物作用的突然的和完全的逆转可能加速出现急性戒断症状。

药理作用：
盐酸羟考酮是一种纯阿片受体激动剂，对μ受体具有相对选择性，在更高剂量时也能与其它阿片受体结合。其主要治疗作用为镇痛。与所有纯阿片受体激动剂一样，羟考酮的镇痛作用没有天花板效应，临床上通过镇痛作用来滴定剂量，并受到不良反应(包括呼吸和中枢神经系统抑制)的限制。
羟考酮镇痛作用的确切机制尚不清楚。在脑与脊髓中发现了一些具有类阿片作用内源性物质的特异性CNS阿片受体，可能与羟考酮的镇痛作用有关。
毒理研究：
遗传毒性
羟考酮Ames试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。人淋巴细胞染色体畸变试验中，在无代谢活化时剂量达1500μg/ml时、有代谢活化剂量达5000μg/ml处理48小时时结果为阴性，但在有代谢活化剂量≥1250μg/ml处理24小时时结果为阳性；在小鼠淋巴瘤试验中，在有代谢活化剂量≥50μg/ml、无代谢活化剂量≥400μg/ml时结果为阳性。
生殖毒性
大鼠生育力试验中，大鼠每日灌胃给予一次盐酸羟考酮0.5、2、8mg/kg，雄性大鼠于交配前28天给药至剖检时(交配后2至3周)，雌性大鼠于交配前14天给药至妊娠第6天，对雄性或雌性大鼠生育力未见影响。大鼠与家兔经口给予羟考酮剂量分别达8mg/kg与125mg/kg(按mg/m²计算，分别相当于成人剂量160mg/天的0.5倍与15倍)，未见羟考酮所致的胎仔毒性。大鼠围产期毒性试验中未见对仔鼠的发育和生殖有长期影响，高剂量(6mg/kg，按mg/m²计算相当于成人剂量160mg/天的0.4倍)组仔鼠在哺乳期间和离乳早期阶段可见体重降低，但这种体重降低可恢复。

分别将羟考酮注射液经皮下注射或静脉注射给予健康受试者，不论是一次注射或是在8小时内连续灌注相同的剂量，皮下注射与静脉注射两种给药途径呈生物等效性。
吸收后，羟考酮分布至全身。约45%与血浆蛋白结合。经肝脏代谢为去甲羟考酮、羟吗啡酮及其与葡萄醛酸的结合型。代谢物的镇痛作用无临床意义。
活性药物和代谢物可以通过尿液和粪便排泄。
羟考酮的血浆浓度受年龄影响较小，老年患者与年轻人相比高15%。
对于女性受试者，总体来说，在经体重调整的基础上，血药浓度最多比男性高25%。
药物可透过胎盘并可在乳汁中排出。
与正常受试者相比，患有轻度至重度肝功能异常的患者血浆中羟考酮和去甲羟考酮的浓度可能会有所增加，羟吗啡酮的浓度则降低。羟考酮的消除半衰期可能增加，由此可能伴有药物作用的增强。
与正常受试者相比，患有轻度至重度肾功能异常的患者，血浆中羟考酮和去甲羟考酮的浓度可能会有所增加，羟考酮的消除半衰期可能增加，由此可能伴有药物作用的增强。

10～30℃保存。

透明玻璃安瓿，每盒5支。

24个月。

进口药品注册标准JX20160245

(1)1ml:10mg  xxxxxxxxxxx(2)2ml:20mg  xxxxxxxxxxx

(1)1ml:10mg  H20170222 (2)2ml:20mg  H20170223

企业名称：RAFA LABORATORIES LIMITED
生产地址：3 ZE'EV LEV STREET, HAR HOTZVIM INDUSTRIAL ZONE, JERUSALEM, IL 9777515, ISRAEL.
【持证商】
名    称：NAPP PHARMACEUTICALS LIMITED
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