齐多拉米双夫定片

核准日期：2011年03月04日
修改日期：2013年01月21日
          2015年05月19日
          2015年11月27日

警告：请注意骨髓毒性、肌病、乳酸性酸中毒、乙型肝炎恶化的风险。
齐多夫定是本品中两种成分之一，可引起骨髓毒性，包括中性粒细胞减少和贫血，特别是HIV-1肌病的晚期患者。
长期使用齐多夫定可引起肌病症状。
已曾报告单用或联合使用核苷类似物可发生乳酸性酸中毒盒伴脂肪变性的肝肿大，包括死亡病例。如果临床或实验室检查发现乳酸性酸中毒或明显的肝毒性，应暂停治疗。
HBV/HIV-1共感染患者中已有乙型肝炎急性恶化的病例报告，应停止使用本品，并应严密监测这些病人的肝功能，必要时，应进行乙型肝炎治疗。

本品为复方制剂，每片含齐多夫定300mg和拉米夫定150mg。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。

每片含米夫定150mg和齐多夫定300mg。

本品在进食或不进食时均可服用。
为确保服用剂量的完整，本品应吞服而不要碾碎。对于无法吞服的患者，可将本品碾碎加入到少量的半固体或液体的食物中，并立即服用(见[药代动力学])
成人及1体重≥30kg的青少年：
本品的推荐剂量是每日二次，每次1片，每日总剂量为齐多夫定600mg,拉米夫定300mg。
体重为21-30kg的儿童：
本品的推荐剂量视早半片，晚1片。
体重为14-21kg的儿童：
本品的推荐剂量视每日2次，每次半片。
当必须停用或减低本品中活性成分之一的剂量时，尚有拉米夫定(3TC片和口服溶液)和齐多夫定(Retrovir胶囊和糖浆)的单方制剂供选择。
患者监测：血液学毒性可能与治疗前骨髓储备和剂量及疗程相关。对骨髓储备差的患者，特别是晚期有症状的HIV疾病患者，建议应频繁监测血液学指标，以检测严重贫血或粒细胞减少(见[注意事项])。在经历血液学毒性的患者中，可在早至2-4周就可能发生血红蛋白降低，而粒细胞减少通常在6-8周后才发生。
剂量调整：显著的贫血(血红蛋白＜7.5g/dL或从基线减少＞25%)，及/或显著的粒细胞减少(粒细胞计数＜750细胞/mm³或从基线减少＞50)的患者，需要调整剂量，直至观察到骨髓恢复的证据(见[注意事项])。对于非重度贫血或粒细胞减少的患者，减少每日剂量即可。对于出现显著贫血的患者，剂量调整不一定能排除输血的需要。如果在剂量调整后出现骨髓恢复，根据血液学指标和患者的耐受程度可适当逐渐加量。因为对齐多拉米双夫定片进行剂量调整是不可能的，所以应当使用单方的齐多夫定和拉米夫定制剂。医师应参阅这些药物的完整的说明书。
老年患者用药
尚无特异性资料；然而，由于有与年龄相关的改变，如肾功能减退和血液学参数的改变，对此年龄组患者仍建议给予特别的注意。
肾损害患者的剂量：
肾损害患者由于清除减少，拉米夫定和齐多夫定的浓度都有所增高。因此有必要调整药物剂量，建议对肾功能减退(肌酐清除率≤50mL/min)的患者使用单方的拉米夫定和齐多夫定制剂(见[注意事项])。
与健康受试者相比，晚期肾衰竭的患者齐多夫定的最大血浆浓度会高出50%。全身暴露(按齐多夫定浓度-时间曲线下面积测定)增加了100%;半衰期无显著改变。与健康志愿者相比，在肾衰竭患者中主要出现葡萄糖苷酸代谢物的蓄积，但并不引起毒性(见表1)。
表1

平均药代动力学参数
	齐多夫定		GAZT
	对照 (n=6)	尿毒症 (n=19)	对照 (n=6)	尿毒症 (n=19)
Cmax (μmol/L)	4.0±0.4	6.2±0.6*	14.9±1.4	31.6±0.9***
AUC (μmol.hr/L)	5.2±0.6	11.7±1.1**	23.7±1.9	402.9±88.6**
t1/2 (hr)	1.0±0.2	1.4±0.1	0.9±0.1	8.0±2.0*

数字为平均值±标准误差。
*p＜0.05,**p＜0.01,***p＜0.001
血液透析和腹膜透析对齐多夫定的清除无显著影响。少数患者在清除葡萄糖苷酸代谢物方面，其血液透析比腹膜透析更有效。间断透析时并不需要比用肌酐清除率规定的更进一步的剂量调整。
肝损害患者的剂量：
肝硬化患者的有限资料提示，肝损害患者由于葡萄糖苷酸化减少，可能发生齐多夫定的蓄积。可能有必要进行剂量调整，但目前还不能给予具体的建议。如果无法监测血浆齐多夫定的水平，医师则需对不耐受的体征给予特别注意，如果有可能，可延长给药间隔。建议对严重肝损害患者给予齐多夫定和拉米夫定的单方制剂(见[注意事项])。

使用拉米夫定和齐多夫定治疗HIV疾病，在分别用药或联合用药时，都有不良事件报告。目前尚不清楚，这些不良事件是否与拉米夫定、齐多夫定或用于治疗HIV疾病的其他药物相关，还是与原有疾病过程本身造成的后果相关。
关于齐多拉米双夫定片、齐多夫定或拉米夫定与其他抗逆转录病毒药物联合应用的安全性的资料尚有限。医师应当参阅各个抗逆转录病毒药物的完整的说明书以了解对已知相关的不良反应的描述。
因为本品含有拉米夫定和齐多夫定，所以与这些化合物中的每一种相关的不良反应的类型和严重程度都是可以预见的。尚无证据表明将这两种化合物同时使用后发生毒性相加。
服用齐多拉米双夫定片时的不良反应：
临床试验资料：在一项24名健康志愿者中进行的临床研究中，记录到的以下不良反应可能或很可能与齐多拉米双夫定片(或拉米夫定150mg与齐多夫定300mg，分别服用)的使用相关：头痛(4例)、恶心(4例)、视力障碍(1例)、静脉炎(1例)。
上市后资料：
当前对于齐多拉米双夫定片的经验尚少。
联合应用拉米夫定和齐多夫定的不良反应：
临床试验资料：表2列出了在成人中进行的关键性临床试验中报告的所有发生率在5%或更高的不良事件，无论研究者对与研究药物可能的关系评估是否有关。
表2在成人中的4项关键性、有对照的临床试验中报告的常见不良事件(发生率≥5%)

	ZDV	ZDV+LAM(150mg)	ZDV+LAM(300mg)	ZDV+DDC(0.75g)
病例数	230	251	318	86
血液和淋巴系统
淋巴的体征和症状	4.8	9.2	7.2	11.6
白细胞减少	3.5	5.2	5.0	9.3
耳鼻喉
咽、扁桃体不适和疼痛	9.6	9.2	11.6	14.0
病毒性耳鼻喉感染	7.4	9.6	6.9	12.8
耳鼻喉感染	7.0	10.8	11.3	12.8
鼻窦炎	6.5	6.8	7.2	4.7
上呼吸道炎症	1.7	5.2	3.8	3.5
胃肠道
腹部不适和疼痛	9.1	8.4	11.3	8.1
真菌性胃肠道感染	5.2	6.4	7.5	14.0
胃肠道不适和疼痛	5.2	7.2	4.1	5.8
排气	2.6	5.2	3.1	2.3
下呼吸道
支气管炎	4.8	10.0	4.7	5.8
呼吸障碍	3.5	5.6	4.1	3.5
肌肉骨骼
肌肉骨骼疼痛	9.6	12.0	13.5	22.1
肌痛	5.7	8.4	3.5	11.6
神经系统
头痛	27.0	35.1	28.9	33.7
神经病变	10.0	12.4	8.5	23.3
睡眠障碍	7.0	10.8	11.6	8.1
头晕	3.9	10.4	6.0	9.3
非部位特异的
病毒性感染	4.3	7.6	6.6	20.9
皮肤
出汗	7.0	7.6	6.3	7.0
真菌性皮肤感染	6.1	5.6	4.1	7.0
痤疮和毛囊炎	3.9	6.8	3.5	11.6
病毒性皮肤感染	3.5	5.2	4.7	7.0

治疗时观察到的常见实验室异常见表5。
表3  在成人中的4项关键性、对照临床试验中报告的常见实验室异常*

指标(异常水平)	拉米夫定150mg 每日二次 加 齐多夫定 600mg/日 %(n)	齐多夫定 %(n)
中性粒细胞减少(ANC＜750/mm3)	7.2%(237)	5.4%(222)
贫血(Hb＜8.0g/dL)	2.9%(241)	1.8%(218)
血小板减少(血小板＜50,000/mm3)	0.4%(240)	1.3%(223)
ALT(＞5.0×ULN)	3.7%(241)	3.6%(224)
AST(＞5.0×ULN)	1.7%(241)	1.8%(223)
胆红素(＞2.5×ULN)	0.8%(241)	0.4%(220)
淀粉酶(＞2.0×ULN)	4.2%(72)	1.5%(133)

ULN=正常上限
ANC=绝对中性粒细胞计数
n=评估的患者数
* 基线时有轻度实验室异常的患者中，这些实验室异常的发生率较高。
拉米夫定可被很好地耐受，而且在临床试验中报告的大多数严重不良事件被认为与药物无关。从在接受推荐剂量的拉米夫定(150mg每日二次)联合使用齐多夫定每日600mg的成人中进行的4项关键性研究中所见的不良反应，以及在大规模开放式研究中报告的严重不良反应，列于表4。
表4  在对照试验和开放式研究中报告的药物不良反应

在有对照的临床试验中报告的不良反应(n=251) 拉米夫定150mg 每日二次 + 齐多夫定600mg/日	开放式研究中报告的严重不良反应(n=17,572 ),拉米夫定300mg 每日二次(n=10,575),拉米夫定 150mg 每日二次(n=6997),一般与其他抗逆转录病毒疗法联合应用
非部位特异性	非部位特异性
很常见	罕见
不适和疲乏	不适和疲乏、发热
常见
发热
血液和淋巴系统	血液和淋巴系统
常见	不常见
贫血和白细胞减少	白细胞减少
	罕见
	贫血
	血小板减少
神经系统	神经系统
很常见	罕见
头痛	神经病变
常见	头痛
神经病变	感觉异常
胃肠道	胃肠道
很常见	罕见
恶心	恶心和呕吐
常见	腹部不适和疼痛
腹泻	腹泻
不适和疼痛
呕吐
肝、胆道和胰腺	肝、胆道和胰腺
常见	不常见
肝功能检查异常	胰腺炎
不常见	罕见
胰腺炎	胰腺酶异常
	肝功能检查异常
皮肤	皮肤
常见	非常罕见
皮疹	皮疹

胰腺炎在成人病例中罕见发生，在儿童中较常发生。如果出现提示胰腺炎的临床体征、症状或实验室异常，应立即停止拉米夫定治疗。
在有胰腺炎病史或发生胰腺炎的其它显著危险因素的儿童，应当极其谨慎地联合应用拉米夫定和其它抗逆转录病毒药物的疗法，并且只有在无满意的替代疗法的情况下方可应用。
上市后资料：
以下是拉米夫定单一治疗和与其它抗逆转录病毒药物联合治疗HIV疾病时报告的事件。
肌肉与骨骼：关节痛、肌肉障碍，包括罕见的横纹肌溶解。
皮肤：脱发(罕见)
血液学：纯红细胞再生障碍(拉米夫定和齐多夫定);再生障碍性贫血(齐多夫定)。
齐多夫定单药治疗的不良反应：
对于较晚期的HIV感染患者，在治疗的初始期，与使用齐多夫定相关的不良事件的频度和严重程度都较高。表5、6和7总结了安慰剂对照的临床研究中观察到的按照治疗开始时HIV疾病的程度排列的血液学不良事件相对发生率。
表5

无症状 HIV感染 研究(n=1338)	粒细胞减少(＜750/mm3)			贫血(Hb＜8g/dL)
	齐多夫定		安慰剂	齐多夫定		安慰剂
	1500mg*	500mg		1500mg*	500mg
CD4≤500	6.4% (n=457)	1.8% (n=453)	1.6% (n=428)	6.4% (n=457)	1.1% (n=453)	0.2% (n=428)

表6

早期有症状的 HIV疾病 研究(n=713)	粒细胞减少(＜750/mm3)		贫血(Hb＜8g/dL)
	齐多夫定 1200mg	安慰剂	齐多夫定 1200mg	安慰剂
CD4＞200	4%(n=361)	1%(n=352)	4%(n=361)	0%(n=352)

表7

晚期有症状的 HIV 疾病 研究(n=281)	粒细胞减少 (＜750/mm3)		贫血(Hb＜7.5g/dL)
	齐多夫定 1500mg*	安慰剂	齐多夫定 1500mg*	安慰剂
CD4＞200 CD4＜200	10%(n=30) 47%(n=114)	3%(n=30) 10%(n=107)	3%(n=30) 29%(n=114)	0%(n=30) 5%(n=107)

*当前推荐的无症状患者剂量的3倍。
最严重的不良反应包括贫血(可能需要输血)、中性粒细胞减少和白细胞减少。在较大剂量(1200-1500mg/日)用药，以及在晚期HIV疾病患者(尤其是在治疗前患者的骨髓储备差的情况下)，特别是在CD4细胞计数少于100/mm³的患者中，这些反应较经常发生。可能有必要减量或停止治疗(见[用法用量])。贫血可能是红细胞成熟受损的后果，因为用药期间可观察到巨红细胞症(MCV)增多。
齐多夫定治疗开始时中性粒细胞计数、血红蛋白水平和血清维生素B₁₂水平低的患者以及同时服用对乙酰氨基酚的患者，中性粒细胞减少的发生率增高(见[药物的相互作用])。
参加这些临床试验的某些HIV感染个体，有HIV疾病的基线症状及/或在研究的某些时候经历了不良事件。区别可能与使用齐多夫定相关的不良事件和原有的HIV疾病体征或中间发生的疾病体征，往往是困难的。然而，这类事件与药物相关的可能性还不能排除。下表总结了原安慰剂对照的研究中，在所有用齐多夫定治疗的晚期HIV疾病患者的至少5%病例中发生的临床不良事件或症状。表10中列出的项目中，只有严重头痛、恶心、失眠和肌痛是齐多夫定治疗组中发生率显著高的反应。
表8

在晚期HIV疾病研究中发生临床事件的患者百分率(%)
不良事件	齐多夫定 (n=144)%	安慰剂 (n=137)%	不良事件	齐多夫定 (n=144)%	安慰剂 (n=137)%
全身反应   无力   出汗   发热   头痛   不适 胃肠道   食欲减退   腹泻   消化不良   胃肠道疼痛   恶心   呕吐	19 5 16 42 8 11 12 5 20 46 6	18 4 12 37 7 8 18 4 19 18 3	肌肉骨骼   肌痛 神经   眩晕   失眠   感觉异常   思睡 呼吸   呼吸困难 皮肤   皮疹 特殊感觉   味觉异常	8 6 5 6 8 5 17 5	2 4 1 3 9 3 15 8

在晚期HIV疾病研究中发生于所有用齐多夫定治疗患者中5%以下的临床不良事件见下文。因为这些不良事件中有许多是安慰剂治疗和齐多夫定治疗患者中都曾见到的，所以它们与该药物的相关性尚未知。
全身反应：身体(出现)特殊气味、寒战、口唇水肿、流感样综合征、痛觉过敏、背痛、淋巴结病、胸痛。
心血管：血管扩张。
胃肠道：便秘、吞咽困难、舌水肿、嗳气、胃肠胀气、齿龈出血、直肠出血、口腔溃疡。
肝脏：肝功能检查结果异常，包括AST水平升高。
肌肉骨骼：关节痛、肌痉挛、震颤、抽搐、肌病。
神经：焦虑、精神错乱、抑郁、情绪不稳、神情紧张、晕厥、丧失精神敏锐性、眩晕、癫痫发作。
呼吸：咳嗽、鼻衄、咽炎、鼻炎、鼻窦炎、声音嘶哑。
皮肤：痤疮、瘙痒、荨麻疹、指甲色素沉着。
特殊感觉：弱视、听力丧失、畏光。
泌尿生殖系统：排尿困难、多尿、尿频、排尿迟疑。
从最初的试验开始，在接受齐多夫定疗法的个体中报告了过敏反应，包括在1例患者中发生的过敏症。
在早期HIV疾病和无症状HIV感染患者中进行的安慰剂对照研究中监测了所有的非预期及可预期的严重或危及生命的事件。也收集了有关额外的体征或症状发生的资料。对于报告的事件，未区分是否与研究药物相关或与原有疾病有关。表11和12总结了在这些研究中接受齐多夫定治疗的患者的发生率在统计学上显著较高的所有不良事件。
表9

在晚期HIV疾病研究中发生临床事件的患者百分率(%)
不良事件	齐多夫定 (n=361)%	安慰剂 (n=352)%
全身反应    无力 胃肠道    消化不良    恶心    呕吐	69 6 61 25	62 1 41 13

表10

在无症状HIV感染研究中发生临床事件*的患者百分率 (%)
不良事件	1500mg齐多夫定*** (n=457)%	500mg齐多夫定 (n=453)%	安慰剂 (n=428)%
全身反应    无力    头痛    不适 胃肠道    食欲减退    便秘    恶心    呕吐 神经    眩晕	10.1 58.0** 55.6 19.3 8.1 57.3 16.4 20.8	8.6** 62.5 53.2 20.1 6.4** 51.4 17.2 17.9**	5.8 52.6 44.9 10.5 3.5 29.9 9.8 15.2

*在≥5%的研究人群中报告。
**与安慰剂相比无统计学显著性。
***在无症状患者中当前推荐剂量的3倍。
以下事件在已使用齐多夫定治疗的患者中有报道。这些事件和使用齐多夫定之间的关系难以评价，尤其是在晚期HIV疾病为特征的医学上的复杂情况。如果症状的严重程度支持它们相关，则减量或暂停齐多夫定，可有助于评估和处理这些情况：
·心肌病
·全血细胞减少并伴发骨髓再生不全和游离的血小板减少;
·在无低氧血症情况下发生乳酸酸中毒;
·肝功能紊乱，如伴有脂肪变性的严重肝肿大、血液中肝酶和胆红素水平升高;
·胰腺炎
·皮肤和口腔粘膜色素沉着。

已知对拉米夫定、齐多夫定或对本制剂中的任何成分过敏的患者禁用本品。
因为齐多夫定对低嗜中性粒细胞计数(＜0.75×10⁹/L)，或低血红蛋白水平(＜7.5g/dL或4.65mmol/L)的患者禁用，所以此类患者也禁用本品(见[注意事项])。

接受齐多拉米双夫定片或任何其他抗逆转录病毒疗法的患者都可继续出现机会性感染和HIV感染的其他并发症，因此，应由有经验的医师保持对HIV感染患者的密切临床观察。
应告知患者，尚未证实当前的抗逆转录病毒疗法，包括齐多拉米双夫定片，可以阻断经性接触或血液污染传播HIV的危险。故应采取适当的预防措施。
本品中活性成分的有效性和安全性资料目前尚不充分，尤其是在长期使用方面。
血液学的作用：
齐多夫定治疗，特别是在晚期HIV患者中(见[不良反应])，经常伴发与血液学毒性相关的不良反应，包括粒细胞减少和需要输血的重度贫血。
曾有与使用齐多夫定相关的全血细胞减少的报告，多数情况下，这种不良反应在停药后可逆。
因为在接受齐多夫定治疗的晚期有症状的HIV疾病患者中预期可能发生的症状有贫血、中性粒细胞减少以及白细胞减少(通常继发于中性粒细胞减少)，所以在接受齐多拉米双夫定片治疗的患者中应密切监控血液学参数(见[禁忌])。这些血液学作用通常在治疗的前4至6周观察不到。对于晚期有症状的HIV疾病患者，一般建议在最初3个月内至少每2周作一次血液学检查，其后至少每月作一次。
在早期HIV患者中血液学的不良反应不常见。根据患者的情况，做血液学检查的频度可低一些，例如每1-3个月作一次。当血红蛋白从基线下降25%，以及中性粒细胞从基线下降50%时需要更频繁的监测。
此外，在服用本品治疗时，如果发生重度贫血或骨髓抑制，或在原有骨髓受损时，例如血红蛋白＜9g/dL或粒细胞计数＜1000细胞/mm³(见[用法用量]),则可能需要进行剂量调整。因为对齐多拉米双夫定片调整剂量是不可能的，所以应使用齐多夫定和拉米夫定单方制剂。医师应当参阅这些药物各自的说明书。
过敏：
过敏反应，包括1例患者的过敏症，已在接受齐多夫定疗法的个体中报告。对出现皮疹的患者应进行医学评价。
胰腺炎：
用拉米夫定和齐多夫定治疗的患者，罕见胰腺炎的病例。然而，这些病例是否因药物治疗或因原有的HIV疾病所致，尚不清楚。如果出现提示胰腺炎的临床体征、症状或实验室异常，应当立即停用本品。
肾损害：
中度至重度肾损害的患者，由于清除减少，拉米夫定暴露的终末血浆半衰期延长。应使用单一的齐多夫定和单一的拉米夫定制剂，对这些患者最好进行剂量调整，因为有可能需要减低拉米夫定的给药频度(见[用法用量])。
肝损害或肝病：
本品在HIV或慢性乙型肝炎病毒感染的患者中应慎用，因为拉米夫定的临床试验和上市后使用已提示，某些慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的患者在停用拉米夫定时，可能出现肝炎复发的临床或实验室证据，这在失代偿肝病患者中可能出现更严重的后果。如果在HIV和HBV混合感染的患者中停用拉米夫定，那么应当考虑定期检查肝功能和监测HBV复制的标志物。
关于肝损害患者服用本品的问题的讨论见[用法用量]。
乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝肿大：
在HIV感染的患者中，单用抗逆转录病毒核苷类似物或联合用药治疗(包括齐多夫定和拉米夫定)，有报告乳酸酸中毒及伴有脂肪变性的严重肝肿大，包括致死的病例。这些病例中的大部分为妇女。对任何患者使用本品时都应小心，特别在有已知肝病危险因素的患者中更应谨慎。在出现任何提示乳酸酸中毒或肝毒性的临床或实验室症状的患者中，都应暂停使用本品治疗(见[不良反应])。
用药特别注意事项：
对必须进行剂量调整的患者，建议使用齐多夫定和拉米夫定单方制剂(见[用法用量])。医师应参阅这些药物各自的说明书。
对乙酰氨基酚和其他药物的使用：
在晚期HIV疾病患者中进行的对照试验中，使用对乙酰氨基酚并接受齐多夫定治疗的患者，粒细胞减少的发生率增高，这与对乙酰氨基酚用药的时间长短相关。
如将齐多拉米双夫定片与通过葡萄糖苷酸化途径代谢的其他药物合用，则应认真考虑与齐多夫定相互作用的可能性，因为两种药物的毒性都可能被增强(见[药物相互作用])。
应注意患者同时自行使用的其它药物(见[药物相互作用])。
免疫重建综合征：患有严重免疫缺陷且感染HIV的患者，在初始使用抗逆转录病毒药物(ART)治疗时，可引起针对无症状或残余的机会性感染的炎症反应，并导致严重的临床状况或症状恶化。一般这些反应可在初始ART治疗时的前几周或几月内观察到。如巨细胞病毒视网膜炎，全身性和/或局灶性分枝杆菌感染和耶氏肺孢子虫(卡氏肺囊虫)肺炎。发生任何炎性症状必须立即评估，必要时给予治疗。
对驾驶和操纵机器能力的影响：
未研究拉米夫定或齐多夫定对驾驶或操纵机器能力的影响。从这些药物的药理学尚不能预测这些药物对这类能力有害的影响。但是，当考虑患者的驾驶或操纵机器能力时，应当注意患者的临床状态和拉米夫定和齐多夫定两者的不良事件概况。

在人类妊娠期使用齐多夫定资料有限。对妊娠妇女给予齐多夫定是否引起胎儿损害或是否影响生殖能力尚未知。拉米夫定对人类妊娠的安全性尚未确定。
在动物中进行的生殖研究中，拉米夫定和齐多夫定口服给药均可穿过胎盘。拉米夫定在家兔中，小于最大预计临床暴露量(根据C_max和AUC推算)时引起早期胚胎死亡率增加。齐多夫定经口给予大鼠(75mg/kg,每日2次)和家兔(250mg/kg,每日2次)引起胚胎重吸收增加。当拉米夫定的暴露量为人类临床剂量观察到的暴露量的40和36倍时，在大鼠和家兔中无致畸性。在母体毒性剂量下，在大鼠器官形成期齐多夫定(3000mg/kg/日)引起畸形的发生率增高。在较低剂量没有观察到胚胎异常的证据。
齐多夫定在每日经口给药19个月后，暴露量(根据AUC)为估计的临床暴露量的4倍以上(小鼠)和27倍以上(大鼠)，在这些啮齿类动物中可见到阴道肿瘤(见[注意事项]、[致癌性]、[致突变性])。这些结果与暴露于齐多夫定的感染或未感染的胎鼠的关系尚不了解。然而，在妊娠期考虑使用本品的妇女应了解这些结果。
哺乳期用药：
大鼠经口给予拉米夫定或齐多夫定，药物均在乳汁中排泄。尚不清楚齐多夫定和拉米夫定是否在人类乳汁中排泄。因为药物有可能进入母乳，故建议服用本品的母亲不要母乳喂养。

参见用法用量。

参见用法用量。

与其他药物的相互作用：因为本品含有齐多夫定和拉米夫定，所以这些药物单用时发生的任何已确定的药物相互作用，在使用本品时都可发生。因为拉米夫定的代谢有限、血浆蛋白结合率低并且几乎完全经肾脏清除，故药物与拉米夫定发生相互作用的可能性较小。与此类似，齐多夫定的蛋白结合率低，但它主要通过与肝脏结合为一种无活性的葡萄糖苷酸化代谢物来清除。由于关于齐多拉米双夫定片药物相互作用的资料有限，故将其与其他药物联合使用时应当谨慎。以下所列的相互作用并非全部，仅代表应谨慎对待的此类药物的相互作用。
与拉米夫定相关的药物相互作用：当与本品同时使用其他药物，特别是主要清除途径为主动肾脏分泌，尤其通过阳离子系统排泄的药物，例如甲氧苄啶时，应当考虑发生相互作用的可能性。
服用甲氧苄啶，即以甲氧苄啶/磺胺甲噁唑160mg/800mg给药时，会引起拉米夫定血浆水平升高。然而，除非患者已有肾损害，否则无需对拉米夫定作剂量调整。尚未对更大剂量甲氧苄啶对拉米夫定血浆水平的影响进行研究。拉米夫定对甲氧苄啶/磺胺甲噁唑的药代动力学无影响。对肾损害患者使用拉米夫定时应仔细评估。
体外研究中，环丙沙星、喷他脒(戊烷脒)和更昔洛韦均可降低拉米夫定的抗HIV活性。其临床意义尚未知。
当同时使用拉米夫定和扎西他滨时，拉米夫定可能抑制扎西他滨的细胞内磷酸化。因此不建议将拉米夫定与扎西他滨联合应用。
与齐多夫定相关的相互作用：当同时应用齐多夫定和拉米夫定时，齐多夫定血浆水平的改变无统计学意义。齐多夫定对拉米夫定的药代动力学无影响(见[药代动力学])。
阿托伐醌：齐多夫定并不影响阿托伐醌的药代动力学参数。可是，药代动力学资料显示阿托伐醌
可降低齐多夫定葡萄糖苷酸代谢产物的代谢率(齐多夫定的稳态AUC增加33%，而葡萄糖苷酸代谢产物血浆峰浓度降低19%)。在齐多夫定500或600mg/日用量下，与阿托伐醌联合应用3周治疗急性PCP，不可能由于齐多夫定血浆浓度较高所导致不良反应发生率增加。应该注意监测接受延长的阿托伐醌治疗的患者。
克拉霉素：克拉霉素片可减少齐多夫定的吸收。可通过齐多夫定与克拉霉素间隔至少2小时服用避免此现象。
将齐多夫定与有肾毒性、细胞毒性或干扰红细胞/白细胞的数量或功能的药物同时应用时(例如乙胺嘧啶、磺胺甲噁唑和甲氧苄啶、阿霉素、氨苯砜、全身用喷他脒、更昔洛韦、两性霉素B、氟胞嘧啶、长春新碱、长春花碱、阿霉素或干扰素)，可增加齐多夫定不良反应的危险性。如有必要使用齐多拉米双夫定片及上述药物中的任何一种联合治疗，则应格外注意监测肾功能和血液学参数，减少一种或一种以上药物的剂量。
当同时应用齐多夫定和司他夫定时，齐多夫定有可能抑制后者的细胞内磷酸化。因此建议勿将司他夫定与齐多夫定联合使用。
丙磺舒可减少齐多夫定的经肾排泄，另外，与其他药物类似(如可待因、美沙酮、吗啡、异丙肌苷、对乙酰氨基酚、阿司匹林或吲哚美辛、酮洛芬、萘普生、奥沙西泮(去羟甲基安定)、劳拉西泮(氯羟安定)、西咪替丁、氯贝丁酯、氨苯砜)可通过竞争性地抑制葡萄糖苷酸化或直接抑制肝脏微粒体代谢来改变齐多夫定的代谢(见[注意事项])。在与齐多拉米双夫定片的联合治疗中，使用此类药物之前，特别是在长期治疗前，应仔细考虑药物相互作用的可能性。
在一项安慰剂对照研究中，在使用齐多夫定治疗时应用对乙酰氨基酚，特别是在长期治疗后，会伴发中性粒细胞减少的发生率增高。然而，现有的药代动力学资料表明，对乙酰氨基酚既不增高齐多夫定的血浆水平，也不增高其葡萄糖苷酸酯代谢物的水平。
有人报告，在某些接受齐多夫定治疗的患者中，苯妥英的血中水平低，而有1例患者记录为高水平。这些观察提示，在同时接受本品和苯妥英的患者中应仔细监测苯妥英的水平，因为许多晚期HIV感染患者都患有可能促发癫痫活动的中枢神经系统病症。
某些实验用影响DNA复制的核苷类似物可拮抗齐多夫定的体外抗HIV活性，因此应避免同时使用这些药物。
某些药物，如甲氧苄啶和磺胺甲噁唑、气雾化的喷他脒、乙胺嘧啶和阿昔洛韦，对于治疗或预防机会性感染可能是必要的。在晚期HIV感染病例进行的对照试验中，未检测到毒性增加，可能是因为对这些药物的暴露有限。然而，有1份已发表的报告表明，同时使用齐多夫定和阿昔洛韦伴发神经毒性(显著的嗜睡)(见[注意事项]中与拉米夫定相关的相互作用)。

尚无本品过量的经验。对于拉米夫定或齐多夫定在人类急性过量吞服的后果，资料有限。但未发生死亡，而且所有患者都可恢复。过量后无特异性体征或症状。
治疗：
应对患者密切观察毒性的证据(见[不良反应])，并给予必要的支持治疗。
因为拉米夫定是可透析的，所以过量时可采用连续的血液透析，虽然对此尚未进行研究。血液透析和腹膜透析对清除齐多夫定仅有可忽略的作用。主要代谢物为GAZT，血液透析比腹膜透析清除的效率更高。更详细的资料，医师可参阅这些药物各自的说明书。

药理作用：
齐多夫定是一种逆转录病毒(包括HIV)体外复制抑制剂，而拉米夫定是一种HIV-1和HIV-2体外复制的强效选择性抑制剂。这两种药物都被细胞内激酶代谢为相应的5'-三磷酸盐(TP)。拉米夫定5'-三磷酸盐和三磷酸盐均为HIV逆转录酶的底物竞争性抑制剂。然而，其主要抗病毒活性是通过单磷酸盐(MP)形式掺入到病毒的DNA链中，从而导致链终止。拉米夫定和齐多夫定三磷酸盐对宿主细胞的DNA聚合酶的亲和力很低。
在体外，HIV对拉米夫定和齐多夫定的敏感性及对治疗和临床反应之间的关系仍在研究中。体外敏感度试验尚未标准化，因此其结果可能因方法学因素不同而异。
拉米夫定和齐多夫定单独使用时都曾引起暴露于这些核苷类似物的HIV临床分离株体外敏感性的减低。然而，体外研究表明，对齐多夫定耐药的病毒分离株，在同时获得对拉米夫定的耐药时，可能再次对齐多夫定敏感。而且，有体内临床证据表明，在未接受过抗逆转录病毒治疗的患者中，拉米夫定联合齐多夫定治疗能延迟对齐多夫定耐药的产生。
毒理研究
致癌性、致突变性：齐多夫定经口分组给予小鼠和大鼠，剂量分别为40和300mg/kg/日。在小鼠中，给予最大剂量组的动物中出现了7例迟发(19个月后)的阴道肿瘤(5例非转移性鳞状细胞癌、1例鳞状细胞乳头状瘤和1例鳞状息肉)；在1只给予中等剂量的动物阴道内出现了1个迟发的鳞状细胞乳头状瘤；在给予最低剂量的动物中未发现阴道肿瘤。在大鼠中，给予最大剂量的动物中出现了2例迟发(20个月后)的非转移性阴道鳞状细胞癌；在给予低或中等剂量的动物中未发生阴道肿瘤。在所有动物中均未观察到其他与药物相关的肿瘤。在小鼠和大鼠中引起肿瘤的剂量，估计的药物暴露量(以AUC测定)为推荐的每日2次每次1片治疗剂量下人类暴露量的大约4倍(小鼠)至27倍(大鼠)。
当拉米夫定以2000mg/kg/日(小鼠和雄性大鼠)和3000(雌性大鼠)mg/kg/日剂量经口分组给予啮齿类动物时，对小鼠的研究中，拉米夫定不引起致癌作用。对大鼠研究中，在给予最大剂量(根据AUC，是推荐的每日2次每次1片治疗剂量下估计的人类暴露量的大约70倍)的动物子宫内膜肿瘤的发生率增高。然而，这一增高与治疗的关系还未确定。
在沙门氏菌致突变性试验中，未观察到齐多夫定有致突变(有或无代谢激活)的证据。在L5178Y/TK+/-小鼠淋巴瘤细胞中进行的致突变性试验中，齐多夫定在有或无代谢激活情况下有弱的致突变性。在培养的人淋巴细胞中进行的一项体外细胞遗传学研究中，齐多夫定诱导剂量相关的染色体结构异常。齐多夫定在大鼠和小鼠体内微核试验中为断裂剂。齐多夫定在一项体外哺乳动物细胞转化实验中显示阳性结果。
在一项微生物致突变性筛查中，拉米夫定无致突变活性，但它在小鼠淋巴瘤L5178Y细胞的胸腺嘧啶激酶位点在无代谢活化情况下确实诱发了突变。拉米夫定在人类外周血淋巴细胞中，在体外有或无代谢活化情况下为断裂剂。在大鼠，拉米夫定在体内骨髓细胞中未引起染色体损伤，或在原代肝细胞中未引起DNA损害。
对拉米夫定和齐多夫定的联合用药尚未进行致突变性或致癌性的研究。
生殖毒性：对雄性和雌性大鼠，无论是经口给予齐多夫定(225mg/kg,每日2次)或是给予拉米夫定(根据C_max达预期临床暴露量的70倍)均未显示对生殖能力的损害。对于人类女性生殖能力的影响，尚无资料。对男性，齐多夫定未显示影响精子的计数、形态或活力。

据国外资料：
吸收：拉米夫定和齐多夫定在肠道中吸收良好。正常情况下，成人拉米夫定的口服生物利用度为80-85%，而齐多夫定则为60-70%。
一项对健康志愿者进行的生物等效性研究，比较了齐多拉米双夫定片与拉米夫定(3TC)150mg片剂和齐多夫定(Retrovir)300mg片剂一起服用的效果。
在空腹研究中，齐多拉米双夫定片与拉米夫定150mg及齐多夫定300mg片剂联合服用具有生物等效。在服用齐多拉米双夫定片之后，拉米夫定的C_max(95%可信限)为1.5μg/mL(1.3-1.8)，齐多夫定为1.8μg/mL(1.5-2.2)。拉米夫定和齐多夫定的中位t_max(范围)分别为0.75小时(0.50-2.00)和0.50小时(0.25-2.00)。将齐多拉米双夫定片与食物同服给药之后，拉米夫定和齐多夫定吸收的程度(AUC_∞)及半衰期的估计值与空腹研究对象相比较，都是相似的。然而，两药的吸收速率都有所降低。拉米夫定的平均C_max为空腹状态的85%，而中位t_max从0.75小时增加至1.5小时。齐多夫定的平均C_max为空腹状态的55%，而中位t_max从0.5小时增加至1.0小时。
将本品碾碎，与少量的半固体或液体食物同服，不会对药品质量产生影响，也不会因此改变临床效果。此结论是基于本品活性成分的生化和药代动力学特征以及拉米夫定－齐多夫定复方片体外在水中的溶出行为，并且假设患者将本品碾碎并100%转移后立即服用。
特殊患者群体中的药代动力学：
肾损害或肝损害患者的齐多夫定药代动力学资料有限。对晚期肾衰竭和重度肝损害的患者，需调整齐多夫定的剂量。妊娠妇女的齐多夫定药代动力学资料也有限。老年患者的齐多夫定药代动力学研究，尚无特别资料。
一项拉米夫定单剂药代动力学研究显示，对肾功能正常、中度受损(肌酐清除率＜30mL/min但＞10mL/min)及终末期肾损害(肌酐清除率＜10mL/min)的HIV感染患者(n=16)，拉米夫定的清除和肾功能之间呈线性关系。
因为对肾损害患者需调整拉米夫定的剂量，对晚期肾衰竭或重度肝损害患者需调整齐多夫定的剂量，故建议对此类患者不使用复方制剂，如齐多拉米双夫定片(见【注意事项】)。
儿童患者：5－6月以上儿童的齐多夫定药代动力学特征与成人相似。在成人和儿童所有研究剂量下，齐多夫定均迅速从胃肠道吸收，生物利用度在60%-74%之间，平均值为65%。按120mg/m²和180mg/m²体表面积服用齐多夫定口服液后，平均稳态血浆峰浓度(Css_max)分别是4.45µM(1.19µg/ml)和7.7µM(2.06µg/ml)。儿童按照180mg/m²体表面积给药，一天4次的系统暴露量(24小时AUC 40.0hr µM或者10.7hr µg/ml)与成人200mg，一天6次用药的系统暴露量(40.7hr µM或者10.9hr µg/ml)一致。
在6名2－13岁HIV感染的儿童患者中，给受试者按120mg/m²，一天三次服用齐多夫定，之后再调整为一天两次180mg/m²给药，对齐多夫定的血浆药代动力学进行评估。一天两次的给药方案血浆中系统暴露量(日AUC和C_max)与一天三次的给药方案相当。
总体上，拉米夫定在儿童患者中的药代动力学与成人相似。但是，在12岁以下的儿童患者中绝对生物利用度下降了大约55－65%。另外，在年龄较小的儿童患者中系统清除率值较大，随着年龄的增加，系统清除率逐渐降低，大约在12岁左右达到成人的清除率。鉴于上述差异，拉米夫定儿童患者(从3月龄至12岁，约6kg至40kg)的推荐剂量是8mg/kg/天。
上述剂量获得的药－时曲线下面积(AUC_0-12)的平均范围从3,800至5,300ng.h/ml。最新研究结果表明，2至6岁儿童的暴露量相对于其他年龄组可能会降低30%左右。支持此结论的更多数据正在进一步的收集中。但就目前已获得的数据显示，拉米夫定的有效性在该年龄组并未减弱。
分布：
静脉给药的研究表明，拉米夫定的平均表观分布容积为1.3L/kg。与血浆蛋白的结合有限。齐多夫定的血浆蛋白结合率为34%至48%。
有限的资料显示，拉米夫定进入中枢神经系统的穿透率相对较低。单独给药2－4小时后，拉米夫定和齐多夫定的脑脊液/血清浓度平均比值大约分别为0.12和0.5。
代谢：
拉米夫定因为代谢有限(肝脏代谢＜10%)、与血浆蛋白结合有限以及几乎完全经肾脏清除，发生不良的药物相互作用的可能性低。与甲氧苄啶(即复方磺胺甲噁唑的成分之一)有相互作用，服用甲氧苄啶160mg/磺胺甲噁唑800mg，每日一次，5天后，引起拉米夫定暴露量增加40%。高剂量的甲氧苄啶对拉米夫定血浆水平的影响还未作研究。
齐多夫定经首过效应被迅速代谢为3'-叠氮-3'-脱氧-5'-O-E-D-葡萄糖吡喃糖糠醛酰胸苷(GAZT)，该物质的清除半衰期为1小时(范围为0.61至1.73小时)。在口服给药后，尿中齐多夫定和GAZT的回收分别占所给剂量的14%和74%，而总的尿回收率平均为90%(范围为63%至95%)，由此表明其吸收度高。
有限的资料证明，3'-氨基-3'-脱氧胸苷(AMT)是齐多夫定经静脉和口服给药后的代谢物。一项小型的体外研究显示，AMT减少造血祖细胞的生长;但其临床意义尚未知。
排泄：
拉米夫定的平均终末清除半衰期为5至7小时，而平均系统清除大约是0.32L/h/kg,以肾脏清除为主(＞70%)，通过肾小管主动分泌清除，只有少部分(＜10%)通过肝脏代谢。
对肾损害患者的研究显示，拉米夫定的清除受肾功能障碍的影响。对于肌酐清除率≤50ml/min的患者，需要减小剂量(详见【用法用量】)。
齐多夫定的平均终末清除半衰期大约为1小时，经肾清除估计为0.34L/h/kg,表明主要通过肾小球滤过及肾小管主动分泌清除。在晚期肾衰竭患者中齐多夫定的浓度有增高。
有限的资料显示，齐多夫定可穿过胎盘，并可出现在羊水和胎儿血液中；齐多夫定在精液中也可检测到。在大鼠和家兔中拉米夫定可穿过胎盘。

避光，密封，在30℃以下保存。

双软铝包装，10片/板×6板/盒。口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装，30片/瓶及60片/瓶。

24个月

《中国药典》2015年版

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