依折麦布辛伐他汀片

核准日期：2013年05月29日
修改日期：2013年08月07日
修改日期：2013年09月02日
修改日期：2013年12月12日
修改日期：2014年05月05日
修改日期：2015年01月04日
修改日期：2016年06月28日
修改日期：2016年11月25日
修改日期：2017年08月08日
修改日期：2018年07月17日
修改日期：2019年01月07日
修改日期：2019年05月17日

本品为复方制剂，其组份为：依折麦布10mg和辛伐他汀20mg

本品为白色或类白色片。

原发性高胆固醇血症
    本品适用于原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症或混合性高脂血症患者饮食控制以外的辅助治疗。本品可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)、甘油三酯(TG)和非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)水平，并能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。
纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)
    本品适用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。本品可作为其他降脂治疗(例如LDL血浆分离置换法)的辅助疗法，或尚无其他降脂治疗时，本品用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

每片含10mg依折麦布及20mg辛伐他汀

患者在接受本品治疗前和治疗过程中，应保持标准的低胆固醇饮食。按照患者的基线LDL-C水平、推荐的治疗目标以及患者的反应，剂量应个体化。本品为每日一次，晚上服用，可空腹或与食物同时服用。
对于原发性高胆固醇血症或混合性高脂血症患者,本品剂量范围为每日10/10mg至每日10/40mg。一般推荐的起始剂量为每日10/10mg或每日10/20mg。对于需要大幅度降低LDL-C(大于55%)的患者，起始剂量可为每日10/40mg。一般在初始治疗或调整剂量2周后需测定血脂水平，必要时应调整剂量。
纯合子家族性高胆固醇血症的剂量
    纯合子家族性高胆固醇血症患者的推荐剂量为每日10/40mg，晚上服用。对于这类患者，本品可与其他降脂疗法联合应用(如低密度脂蛋白血浆分离置换法)，当无法使用这些方法时，可单独使用本品。
    洛美他派和本品联合用药时，本品的剂量应减少50%，不应超过10/20mg/天(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解和【药物相互作用】)。
药物在肝功能不全患者中的应用
    轻度肝功能不全患者不需要调整剂量(见【注意事项】肝功能不全)
药物在肾功能不全患者中的应用
    轻度肾功能不全(肾小球滤过率(GFR)≥60ml/min/1.73m²)患者中，不需要做剂量调整。在慢性肾脏疾病和肾小球滤过率＜60ml/min/1.73m²的患者中，本品剂量为10/20mg，每日一次，晚上服药。对于服用高剂量的患者应密切监测。(参见【临床试验】和【药物动力学】特殊人群)。
药物在老年患者中的应用
    老年患者不需要调整剂量(见【药代动力学】特殊人群)
与胆酸螯合剂合用
    应在服用胆酸螯合剂之前2小时以上或在服用以后4小时以上才能服用本品。(见【药物相互作用】)。
服用维拉帕米、地尔硫卓、决奈达隆的患者
    对于正在服用维拉帕米、地尔硫卓、决奈达隆的患者，本品的每日剂量不能超过10/10mg(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解和【药物动力学】其他药物相互作用)。
服用胺碘酮、氨氯地平、雷诺嗪、elbasvir、grazoprevir的患者
    对于正在服用胺碘酮、氨氯地平、雷诺嗪、elbasvir、grazoprevir的患者，本品的每日剂量不能超过10/20mg(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解和【药物相互作用】)。
与其他降脂疗法合用的患者
    本品与贝特类药物联合应用的安全性和有效性尚未确立，故应避免本品与贝特类药物联合应用。(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解和【注意事项】药物相互作用，其他药物相互作用)。

在本品国外临床研究中，对大约12,000名使用葆至能(或与葆至能等效的依折麦布与辛伐他汀联合使用)的患者进行了安全性评价。患者普遍对本品耐受性良好。
以下是服用本品患者(n=2404)报告的常见的(发生率≥1/100,＜1/10)或不常见的(发生率≥1/1000,＜1/100)以及发生率高于安慰剂组(N=1340)与药物相关的不良事件：
各类检查：
    常见的：ALT和/或AST升高；血液CK升高。
    不常见的：血液胆红素升高；血液尿酸升高；γ-谷氨酰转肽酶升高；国际标准化比值升高；出现蛋白尿；体重下降。
神经系统异常：
    不常见的：头晕；头痛。
消化系统异常：
    不常见的：腹痛；腹部不适；上腹部疼痛；消化不良；肠胃气胀；恶心；呕吐。
皮肤和皮下组织异常：
    不常见的：瘙痒；皮疹。
肌肉骨骼和结缔组织方面的异常：
    不常见的：关节疼痛；肌肉痉挛；肌肉无力；肌肉与骨骼不适；颈部疼痛；肢体疼痛。
全身性障碍和用药部位异常：
    不常见的：虚弱；疲劳；全身不适；外周性水肿。
精神异常：
    不常见的：睡眠异常。
    据报告下述常见(发生率≥1/100,＜1/10)或不常见(发生率≥1/1000,＜1/100)的药物相关不良事件发生于服用本品的患者(n=9595)中且发生率大于单独服用他汀的患者(n=8883)：
各类检查：
    常见的：ALT和/或AST升高。
    不常见的：血液胆红素升高；血液CK升高；γ-谷氨酰转肽酶升高。
神经系统异常：
    不常见的：头痛，感觉异常。
消化系统异常：
    不常见的：腹胀；腹泻；口干；消化不良；肠胃气胀；胃食道反流；呕吐。
皮肤和皮下组织异常：
    不常见的：瘙痒；皮疹；风疹。
肌肉骨骼和结缔组织方面的异常：
    常见的：肌痛
    不常见的：关节疼痛；背痛；肌肉痉挛；肌肉无力；肌肉与骨骼疼痛；肢体疼痛。
全身性障碍和用药部位异常：
    不常见的：虚弱；胸部疼痛；疲劳；外周性水肿。
精神异常：
    不常见的：失眠。
安慰剂对照临床试验中因不良反应停药情况
    在本品(依折麦布/辛伐他汀)安慰剂对照的临床试验数据库中，共1420名患者(年龄范围20-83岁，52%为女性，87%为高加索人，3%为黑人，5%为西班牙人，3%为亚洲人)，中位治疗持续时间为27周，5%接受本品治疗的患者和2.2%接受安慰剂治疗的患者因不良反应停止治疗。
    在本品治疗组中，导致停止治疗和发生率大于安慰剂治疗组的最常见的不良反应为:
•   丙氨酸转氨酶水平升高(0.9%)
•   肌痛(0.6%)
•   天冬氨酸转氨酶水平升高(0.4%)
•   背痛(0.4%)
青少年患者(10-17岁)
    在对10-17岁杂合子家族性高胆固醇血症(n=248)的青少年患者研究中,使用本品治疗组的安全性和耐受性与成人大致相似(见【药代动力学】特殊人群和【儿童用药】)。
冠心病患者
    在IMPROVE-IT研究中(见【临床试验】)，总计18144例患者接受治疗，服用本品10/40mg(n=9067，其中6%剂量上调至10/80mg)或服用辛伐他汀40mg(n=9077，其中27%剂量上调至80mg)，两组之间的安全性在中位随访6.0年期间类似。由于不良反应停药的比例在本品治疗组为10.6%，在辛伐他汀治疗组为10.1%。肌病发生率在本品治疗组为0.2%，在辛伐他汀组为0.1%。肌病定义为不明原因的肌无力或疼痛伴随血清肌酸激酶(CK)水平大于等于10倍正常上限或两次连续观测的肌酸激酶(CK)水平大于等于5倍正常上限且小于10倍正常上限。本品治疗组中横肌溶解症的发病率是0.1%，而单独应用辛伐他汀治疗组为0.2%。横纹肌溶解定义为不明原因的肌无力或疼痛伴随血清酸激酶(CK)水平大于等于10倍正常上限和肾损伤的证据，或伴有肾损伤的两次连续观测的肌酸激酶(CK)水平≥10000IU/L(见【不良反应】)。本品治疗组中转氨酶连续升高(≥3倍正常上限)的发生率为2.5%，而单独应用辛伐他汀治疗组为2.3%(见【注意事项】)。胆囊相关的不良反应报道在本品以及单独应用辛伐他汀的患者中分别为3.1%和3.5%。胆囊切除术住院的发生率在两个治疗组中均为1.5%。癌症(任何被诊断的恶性肿瘤)发病率分别是9.4%和9.5%。
慢性肾病患者
    在心脏和肾脏保护研究(SHARP)(参见【临床试验】，预防慢性肾病(CKD)患者中的主要血管事件)中，共有9270例患者纳入该研究，随机接受本品每日10/20mg(n=4650)或安慰剂(n=4620)治疗，中位随访期为4.9年。在本品和安慰剂治疗组中，因不良事件或血液检查结果异常导致的永久性停止研究用药的比例分别为10.4%与9.8%。肌病(定义为不明原因的肌无力或疼痛伴随血清肌酸激酶水平大于10倍正常上限)在本品和安慰剂组中的发生率分别为0.2%与0.1%，横纹肌溶解症(定义为肌病伴随肌酸激酶水平大于40倍正常上限)的发生率分别为0.09%与0.02%。出现连续转氨酶水平升高(大于3倍正常上限)的比例分别为0.7%与0.6%。在每次研究访视中，询问患者是否出现不明原因的肌肉疼痛或无力：在本品和安慰剂治疗组中，分别有21.5%与20.9%的患者曾报告肌肉症状。在这项临床试验期间，本品和安慰剂治疗组中诊断为癌症的比例分别为9.4%和9.5%。
上市后不良反应
    下述为上市后或临床试验期间使用本品或本品所含任一种成份所报告的其他不良反应。本品报告的不良反应与之前报告的依折麦布和/或辛伐他汀不良反应一致。
    各类检查：肝功能检查异常。
    血液和淋巴系统异常：血小板减少；贫血。
    神经系统紊乱：周围神经病变；记忆障碍。
    呼吸系统、胸和纵隔异常：咳嗽；间质性肺病。
    胃肠系统：便秘；胰腺炎；胃炎。
    皮肤和皮下组织异常：脱发；超敏综合征，包括皮疹、风疹、过敏反应、血管性水肿；多形性红斑。
    肌肉、骨骼和结缔组织异常：肌肉痉挛；肌病/横纹肌溶解(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解)。
    罕见有关于免疫介导性坏死性肌病(IMNM)的报告，这是一种与他汀联用时的自身免疫性肌病。IMNM的特征为：近端肌无力和血清肌酸激酶升高，且在停止他汀治疗后持续出现；肌肉组织切片显示坏死性肌病不伴随有意义的炎症；可通过免疫抑制剂改善(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解)。
    代谢和营养异常：食欲下降。
    血管异常：潮红；高血压。
    全身性障碍和用药部位异常：疼痛。
    肝胆疾病：肝炎/黄疸；肝功能衰竭；胆结石；胆囊炎。
    生殖系统和乳腺疾病：勃起功能障碍。
    精神异常：抑郁。
    一种明显的超敏症状据报告有罕见发生，该症状包括以下特征：血管性水肿，狼疮样综合症，风湿性多肌痛，皮肌炎，脉管炎，血小板减少症，嗜酸细胞过多，血沉增加，关节炎和关节痛，风疹，光敏感，发热，潮红，呼吸困难和不适。
    上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。
实验室检查
    在采用合并用药的对照临床试验中，服用本品的患者发生有临床意义的血清转氨酶水平的升高(ALT和/或AST≥正常值上限的3倍)的比例为1.7%。患者一般无症状，且与胆汁淤积无关。中止治疗或继续治疗后，血清转氨酶水平可恢复到基线水平(见【注意事项】)。
    服用本品患者中，出现肌酸激酶(CK)水平有临床意义增高(≥正常值上限的10倍)的患者占0.2%。
    他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。
    对于辛伐他汀，有升高糖化血红蛋白和空腹血糖的报告。
其他降脂治疗伴随使用
    在辛伐他汀与消胆胺伴随使用的对照临床试验中,伴随治疗中没有特殊的不良反应被观察到。不良反应发生仅限于那些之前报道的辛伐他汀和消胆胺的不良反应。
青少年患者(10-17岁)
    在对10-17岁杂合子家族性高胆固醇血症(n=175)的青春期男孩和女孩(至少在月经初潮后1年)进行的48周对照研究中，以辛伐他汀(10-40mg/天)治疗组的安全性和耐受性与安慰剂组大致相似,在两组中最常见的不良事件是上呼吸道感染，头痛，腹痛和恶心(见【药代动力学】特殊人群和【儿童用药】)。

•对本品活性成份或任一成份过敏的患者。
•活动性肝病，或原因不明的血清转氨酶持续升高的患者。(见【注意事项】肝酶)。
•妊娠期和哺乳期患者。动脉粥样硬化呈慢性的进程，在妊娠期间暂时中止降脂药治疗对原发性高胆固醇血症导致的长期风险影响较小。此外，胆固醇及其生物合成的前体物质是胚胎发育(包括类固醇的合成和细胞膜的形成)的重要原料。由于HMG-CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀具有减少胆固醇及其前体物质合成的作用，因此本品禁用于妊娠和哺乳期妇女。育龄妇女在不可能受孕的情况下才可以使用本品。如果患者在服用本品期间怀孕，应立即停止使用本品，且应被告知本品对胎儿的潜在危害(见【妊娠和哺乳期妇女用药】)。
•与强CYP3A4抑制剂联合应用(例如，伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、HIV蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、替拉瑞韦、红霉素、克拉霉素、泰利霉素和奈法唑酮)(见【注意事项】，肌病/横纹肌溶解以及【药物相互作用】)。
•与吉非贝齐、环孢菌素或达那唑联合应用(见【注意事项】，肌病/横纹肌溶解以及【药物相互作用】)。

肌病/横纹肌溶解症
    如同其他的HMG-CoA还原酶抑制剂，辛伐他汀偶可引起肌病，表现为肌痛、触痛或乏力，并伴随肌酸激酶(CK)升高，超过正常上限的10倍(10×ULN)；肌病有时形成横纹肌溶解症，伴或不伴继发于肌红蛋白尿的急性肾功能衰竭，由此发生的致命性事件罕见。血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂水平很高时肌病的危险增加(例如：即辛伐他汀与辛伐他汀酸的血药浓度升高)，部分原因可能是相互作用的药物干扰辛伐他汀代谢和/或转运途径(见【药物相互作用】)。可预知的引起肌病的因素包括老龄(≥65岁)，女性，未控制的甲状腺机能减退及肾功能不全。
    罕见有关于免疫介导性坏死性肌病(IMNM)的报告，这是一种与他汀联用时的自身免疫性肌病。IMNM的特征为:近端肌无力和血清肌酸激酶升高，且在停止他汀治疗后持续出现;肌肉组织切片显坏死性肌病不伴随有意义的炎症;可通过免疫抑制剂改善。
    和其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，肌病/横纹肌溶解的风险与辛伐他汀的剂量相关。在一个临床试验数据库中，有41413名患者接受了辛伐他汀治疗，这些研究中有24747人(约为60%)中位随访期为至少4年，20、40和80mg/天的肌病发生率分别约为0.03%、0.08%和0.61%。在这些试验中，对患者进行了仔细地监测，并排除了某些相互作用的药品。
    在一项临床试验中，有心肌梗死病史的患者接受辛伐他汀80mg/天治疗(平均随访6.7年)，肌病的发生率约为1.0%，而接受20mg/天的患者则为0.02%。约有半数的肌病病例是在治疗的第1年中发生的。在以后治疗的每1年中，肌病的发生率约为0.1%。
    应向所有开始使用本品治疗的患者，或正在增加本品剂量的患者提醒肌病的风险，并且告知他们应及时报告任何原因不明的肌肉痛、触痛或肌无力。如果诊断或怀疑肌病，应立即停用本品。出现这些症状，并且肌酸激酶(CK)水平超过10倍正常上限，表明发生了肌病。在大多数病例中，当患者及时停用治疗时，肌肉症状和肌酸激酶(CK)升高可以得到缓解(见【不良反应】)。在开始本品治疗或正在增加剂量的患者中，可考虑定期测定肌酸激酶(CK)。这种监测并不一定可以预防肌病。
    在辛伐他汀治疗期间发生横纹肌溶解的患者，多数具有复杂的病史，其中包括通常由长期糖尿病导致的肾功能不全。对此类患者应进行更为严密的监测。在进行择期大手术之前和发生任何严重的内科或外科疾病的情况下，本品治疗可以暂停几天。
    在一项临床试验中，处于高心血管疾病风险的患者接受40mg/日辛伐他汀(中位随访期为3.9年)治疗，结果表明，非中国裔患者(n=7367)中肌病发生率约为0.05%，与之相比，中国裔患者(n=5468)的发生率为0.24%。然而，这项临床试验在亚裔群体中只评估了中国裔患者，因此，在开具辛伐他汀处方给亚裔患者时应该慎重，并应采用最低的必要剂量。
药物相互作用
由于本品含有辛伐他汀，当本品与下述药物同时应用时会增加肌病/横纹肌溶解症的风险：
    禁忌联合应用的药物
    •CYP3A4强抑制剂：禁止联合应用说明书上列举的在治疗剂量下对CYP3A4具有强抑制作用的药物(例如，伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、替拉瑞韦，奈法唑酮或含有cobicistat的药物)。如果短期内不可避免的需要应用CYP3A4强抑制剂治疗，在此药物治疗期间应暂停本品治疗。(见【禁忌】和【药物相互作用】)。
    •吉非贝齐、环孢菌素或达那唑：本品禁忌与这些药物合用。(见【禁忌】和【药物相互作用】)。
其他药物
    •夫西地酸：应用夫西地酸治疗的患者同时应用辛伐他汀治疗时，可能会增加发生肌病/横纹肌溶解的风险。(见【药物相互作用】，其他药物相互作用)。不推荐合用夫西地酸。对那些需要全身性使用夫西地酸的病人，应考虑在整个夫西地酸用药期间停用本品。在特殊情况下，需要延长全身性使用夫西地酸，例如为了治疗严重的感染，应该具体分析每个患者的情况，并在严密的医疗监测下考虑是否需要本品与夫西地酸合用。
    •胺碘酮：在一项正在进行的临床试验中，服用辛伐他汀80mg和胺碘酮的患者中，报告有6%的患者发生肌病。在联合应用胺碘酮的患者中，本品的剂量不应超过每天10/20mg。(见【药物相互作用】。)
    •钙通道阻滞剂
     •维拉帕米或地尔硫卓：在一项临床试验中，同时应用地尔硫卓和辛伐他汀80mg导致发生肌病的风险增加。在联合应用维拉帕米或地尔硫卓的患者中，本品的剂量不应超过每天10/10mg。(见【药物相互作用】，其他药物相互作用。)
     •氨氯地平：在一项临床试验中，同时服用氨氯地平和辛伐他汀80mg导致发生肌病的风险轻微增加。在同时应用氨氯地平的患者中，本品的剂量不应超过每天10/20mg。
     •洛美他派：在纯合子家族性高胆固醇血症(HOFH)患者中同时服用洛美他派和本品，本品的剂量应减少50%，不应超过每天10/20mg(见【药物相互作用】)。
    •CYP3A4中效抑制剂：患者应用说明书上列举的对CYP3A4有中等抑制作用的药物时，联合应用本品,尤其是较高剂量的本品,其肌病的风险增加。当本品与CYP3A4中效抑制剂合用时，有必要对本品的剂量进行调整。
    •乳腺癌耐药蛋白抑制剂(BCRP):联合应用BCRP抑制剂时(例如elbasvir和grazoprevir)，可导致辛伐他汀血药浓度的增加从而增加肌病的风险，因此有必要对本品的剂量进行调整。尚无辛伐他汀与elbasvir和grazoprevir联合应用的研究资料；在联合应用elbasvir和grazoprevir的患者中，本品的剂量不应超过每天10/20mg(见【药物相互作用】，其他药物相互作用)。
    •其他贝特类：本品与贝特类药物联合应用的安全性和有效性尚未确定，故应避免本品与贝特类药物联合应用。禁忌与吉非贝齐联合(见【禁忌】)。
    •烟酸(≥1g/天)：在辛伐他汀与调脂剂量(≥1g/天)的烟酸联合应用时，观察到了肌病/横纹肌溶解病例。在一项临床试验(中位随访期3.9年)中，处于高心血管疾病风险且LDL-C水平控制良好的患者，在联合或不联合使用10mg依折麦布的情况下接受40mg/日辛伐他汀治疗，结果表明，增加调脂剂量(≥1g/日)的烟酸没有增加心血管结局的获益。因此，联合使用辛伐他汀与烟酸时，应对联合使用的获益与其潜在风险进行仔细权衡。此外，在这项试验中，接受辛伐他汀40mg或依折麦布辛伐他汀10/40mg治疗的中国裔患者的肌病发生率约为0.24%，与之相比，接受辛伐他汀40mg或依折麦布辛伐他汀10/40mg与缓释烟酸拉罗匹仑2g/40mg联合治疗的中国裔患者的肌病发生率为1.24%。然而，这项临床试验在亚裔群体中仅评估了中国裔患者，由于中国裔患者中肌病发生率高于非中国裔患者，所以不推荐本品与调脂剂量(≥1g/日)烟酸联用在亚裔人群中的使用。(见【药物相互作用】)。
    •抗凝剂：如果本品与华法林，另一种香豆素抗凝剂，或氟茚二酮联用时，应对国际标准化比率(INR)进行适当的监测(见【药物相互作用】)。
肝酶
    在联合应用依折麦布和辛伐他汀的临床对照试验中，曾观察到有转氨酶连续升高(正常上限3倍)的现象(见【不良反应】)。
    在对照临床试验中，超过9000例慢性肾脏疾病患者随机分组，每日接受本品10/20mg治疗(n=4650)或安慰奖(n=4620)(平均随访4.9年)，转氨基酶连续升高(大于等于正常上限3倍)发生率在本品组为0.7%，安慰剂组为0.6%(见【不良反应】)。
    在IMPROVE-IT试验中，18144例冠心病患者被随机分组，每日接受本品10/40mg(n=9067)或接受辛伐他汀40mg(n=9077)。在中位值为6.0年的随访期中，本品治疗组和辛伐他汀治疗组转氨酶连续升高(大于等于正常上限3倍)的比例分别为2.5%和2.3%(见【不良反应】)。
    建议在应用本品之前进行肝功能检查之后可根据需要复查。对出现血清转氨酶水平升高的患者，应给予高度的关注，立即检查肝酶，且此后仍需频繁复查。如果转氨酶水平继续升高，特别当增至正常值上限的3倍时，应终止本品的使用。应注意丙氨酸转氨酶可能来自肌肉，因此丙氨酸转氨酶伴随肌酸激酶升高，有可能提示肌病(见注意事项，肌病/横纹肌溶解)。
    现在已有极少数关于患者应用他汀类，包括辛伐他汀，发生致命和非致命的肝衰竭的上市后报告。假如在应用本品治疗期间发生严重的肝损伤伴随临床症状，和/或高胆红素血症，或发生黄疸，立即停止应用本品。如果没有找到致病源，不要再重新应用本品。
    大量饮酒的患者和/或有肝病既往史的患者，使用本品应慎重。活动性肝病或原因不明的持续转氨酶升高的患者禁用本品。
肝功能不全
    由于增加依折麦布暴露对中重度肝功能不全患者的作用尚不清楚，故不推荐这些患者使用本品(见【药代动力学】患者特征【特殊人群】)。

怀孕分类：X。见【禁忌】
本品
    尚未证实对怀孕妇女的安全性,一旦确定怀孕应立即停止治疗。育龄妇女在不可能受孕的情况下才可以使用本品，并告知可能造成的损害。
依折麦布
    在胚胎器官形成阶段给大鼠或大白兔口服依折麦布，在试验剂量(250,500,1000mg/kg/天)未观察到胚胎致死。在依折麦布剂量达1000mg/kg/天(基于总依折麦布AUC_0-24hr，约为人每天10mg剂量暴露的10倍)，观察到大鼠胎儿骨骼发育异常(胸肋成对增加,颈锥锥体骨化不全,肋骨缩短)发生率增加。在以依折麦布治疗的大白兔中，当剂量达1000mg/kg/天(基于总依折麦布AUC_0-24hr，约为人每天10mg剂量暴露的150倍)观察到多胸肋症发生率升高。当对怀孕大鼠与大白兔进行多剂量依折麦布口服给药时，依折麦布能通过胎盘。
    在大鼠及兔在器官形成的研究中，依折麦布与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀)多剂量联合应用导致更高的依折麦布与他汀暴露。与单独用药相比，生殖异常发生于低剂量联合用药。
辛伐他汀
    辛伐他汀大鼠每日剂量25mg/kg或兔10mg/kg，未见致畸性。两剂量均为人暴露体表面积(mg/m²)的3倍。然而，在另一个结构相关的HMG-CoA还原酶抑制剂的研究中，发现大鼠和小鼠的骨骼畸形。
    子宫内暴露HMG-CoA还原酶抑制剂后罕有先天异常的报道。对约100名妊娠妇女进行的前瞻性研究回顾中，暴露于辛伐他汀或另一结构上与HMG-CoA还原酶抑制剂相关的药物，先天异常、自发性流产和死胎的发生率不超过一般人群预期的发生率。病例数目仅足够排除先天异常超过正常发生率3到4倍的增加。妊娠的前瞻性研究中89%的妇女，治疗开始于怀孕之前并在确定怀孕后的妊娠前三个月中停止。
分娩
    对怀孕妇女分娩的影响未知。
哺乳期用药
    在对大鼠的研究中，哺乳期小鼠的依折麦布暴露达到母体血浆中观察到量的一半。目前尚不确定依折麦布与辛伐他汀是否泌入人母乳。因为与辛伐他汀同类的其他药物少量排入人母乳，且由于对乳儿严重不良反应的可能性，哺乳期妇女不应服用本品(见【禁忌】)。

本品
    儿童用药的安全性和有效性尚未确定(见以下依折麦布和辛伐他汀)
依折麦布
    本品对青少年(10-18岁)药代动力学与成人相似。本品对青春期的用药经验限于对4名(9到17岁)纯合子谷甾醇血症患者及5名(11到17岁)纯合子家族性高胆固醇血症患者的研究。不推荐本品用于儿童(＜10岁)。
辛伐他汀
    在对10-17岁杂合子家族性高胆固醇血症的青春期男孩和女孩(至少在月经初潮后1年)进行对照研究中评价了辛伐他汀的安全性和有效性。接受辛伐他汀治疗的患者不良事件与安慰剂组大致相似。未对该人群进行大于40mg剂量的研究。在该限定的对照研究中，对青春期男性和女性对生长和性成熟没有可检测到的影响，对女性的月经周期长度也没有任何影响。青春期女性在接受辛伐他汀治疗期间应被告知适当的避孕法(见【禁忌】)。没有对10岁以下患者或初经前期的女性进行辛伐他汀的研究。

在临床试验中，接受本品的患者中，有792名患者为65岁以上(包括176名大于75岁以上患者)。本品对这些患者的有效性与安全性同年轻患者是相似的。一些更敏感的老年患者没有包括在此(见【药代动力学】患者特征【特殊人群】)。

依折麦布与辛伐他汀联合使用，未发现有临床意义的药代动力学相互作用。未进行本品的特殊药代动力学药物相互作用研究。
本品与依折麦布和辛伐他汀联合使用时生物等效。
多种机制可能引起与HMG CO-A还原酶抑制剂之间潜在的相互作用。抑制某些酶(如CYP3A4)和/或转运蛋白(如OATP1B)通路的药物或草药产品可能会使辛伐他汀和辛伐他汀酸的血药浓度升高，导致肌病/横纹肌溶解的风险增加。
查阅所有联合用药的处方信息以获取与辛伐他汀潜在的相互作用和/或酶、转运机制的变化以及给药剂量和方案调整的更多信息。
禁用药物
禁止联合使用以下药物：
CYP3A4的强效抑制剂
CYP3A4的强效抑制剂可减少本品中辛伐他汀成分的清除，从而增加肌病的风险。因此，联合使用本品与CYP3A4抑制剂(例如下文所列)时，HMG-CoA还原酶抑制活性血浆水平升高可增加肌病和横纹肌溶解症的风险，尤其是当本品剂量较大时。禁止联合使用对CYP3A4具有强效抑制效应的药物(例如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、替拉瑞韦、奈法唑酮或含cobicistat的药物)(见【禁忌】和【注意事项】肌病/横纹肌溶解【药代动力学】)。
环孢菌素或达那唑
联合服用环孢霉素或达那唑可导致肌病，包括横纹肌溶解症的风险增加。因此，禁止联合使用这些药物。(见【禁忌】和【注意事项】，肌病/横纹肌溶解)。
吉非贝齐：禁止与本品联合使用。(参见【禁忌】和【注意事项】，肌病/横纹肌溶解)。
其他药物相互作用
贝特类：尚未研究本品与除非诺贝特以外的贝特类药物联合服用的安全性和有效性。由于已知联合使用HMG-CoA还原酶抑制剂与贝特类药物时，治疗期内肌病风险增加，因此本品与贝特类药物(除外禁用吉非贝齐)联合使用时必须慎重。贝特类药物可增加胆汁中的胆固醇排泄，从而导致胆石症。在一项犬中的临床前研究中，依折麦布可增加胆汁中的胆固醇浓度。
夫西地酸：联合服用本品与夫西地酸可能导致肌病/横纹肌溶解症的风险增加(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解)。不推荐合用夫西地酸。
胺碘酮、决奈达隆、雷诺嗪或钙离子通道阻滞剂：联合服用胺碘酮、决奈达隆、雷诺嗪或钙离子通道阻滞剂，例如维拉帕米、地尔硫卓或氨氯地平可导致肌病，包括横纹肌溶解症的风险增加，联合服用胺碘酮与大剂量本品可导致肌病/横纹肌溶解症的风险增加(见【用法用量】和【注意事项】肌病/横纹肌溶解)。
消胆胺：联合服用消胆胺可使总依折麦布(依折麦布+依折麦布葡糖苷酸)的平均AUC下降约55%。合用本品与消胆胺导致的LDL-C降幅增加可能因该相互作用而减弱。
洛美他派：联合应用洛美他派和辛伐他汀的患者，其肌病/横纹肌溶解发生的危险性可能会增加(见【用法用量】和【注意事项】肌病/横纹肌溶解)。
CYP3A4的中度抑制剂：联合服用本品与说明书上所列的其他对CYP3A4有中度抑制效应的药物，尤其是较大剂量的本品时，肌病的风险可能增加(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解)。联合应用时有必要对本品的剂量进行调整。
OATP1B1转运蛋白抑制剂：辛伐他汀酸是OATP1B1转运蛋白的底物。与OATP1B1转运蛋白抑制药物联合应用时，可能引起辛伐他汀酸的血浆浓度升高，增加肌病的风险(见【禁忌】和【注意事项】肌病/横纹肌溶解)。
乳腺癌耐药蛋白抑制剂(BCRP):辛伐他汀是外排性转运体BCRP的底物，联合应用BCRP抑制剂时(例如clbasvir和grazoprevir),将导致辛伐他汀血药浓度的增高从而增加肌病风险。在联合应用辛伐他汀与clbasvir和grazoprevir的患者中，有必要调整辛伐他汀的剂量(见【用法用量】和【注意事项】肌病/横纹肌溶解)。
烟酸：在辛伐他汀与调脂剂量(≥每日1g烟酸)的含烟酸产品联合治疗期间，可观察到肌病/横纹肌溶解症。联合使用本品与烟酸时，必须慎重权衡其收益与肌病/横纹肌溶解症的潜在风险。由于中国裔患者中肌病发生率高于非中国裔患者，所以不推荐本品与调脂剂量(≥1g/日)烟酸联用在亚裔人群的使用。(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解)。
秋水仙碱：有联合服用秋水仙碱和本品后出现肌病和横纹肌溶解的报告。因此联合使用本品与秋水仙碱时应慎重。
其他相互作用
葡萄柚汁中的一种或多种成分可抑制CYP3A4，并可导致通过CYP3A4代谢的药物血浆水平升高。常规摄入量(每日1杯250mL)产生的影响极小(根据浓度-时间曲线下面积，活性血浆HMG-CoA还原酶抑制活性升高13%)，并且无临床相关性。然而，由于较大量的葡萄柚汁可显著升高HMG?CoA还原酶抑制活性的血浆水平，因此本品治疗期间应避免服用葡萄柚汁(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解)。
抗凝剂
辛伐他汀每日20-40mg可适度促进香豆素类抗凝剂的效果：在健康志愿受试者和高胆固醇血症患者参加的研究中，按国际标准化比值(INR)报告的凝血酶原时间分别从基线期的1.7升至1.8秒和从2.6升至3.4秒。与其他他汀类药物相似，少数联合服用香豆素类抗凝剂的患者中报告了临床明显的出血和/或凝血酶原时间延长。在这些患者中，开始本品治疗前必须测定凝血酶原时间，并在治疗早期以足够频率进行测定，确保凝血酶原时间未发生显著变化。一旦证实凝血酶原时间达到稳定，可按服用香豆素类抗凝剂的患者中常规推荐的间隔对此进行监测。如果本品剂量发生变化或停药，必须重复相同的程序。在未服用抗凝剂的患者中，辛伐他汀治疗不会导致出血或凝血酶原时间改变。
在12名健康成年男性参加的研究中，联合服用依折麦布(10mg，每日一次)不会显著影响华法林的生物利用度和凝血酶原时间。在华法林或氟茚二酮基础上加用依折麦布的患者中，曾收到国际标准化比值增加的上市后报告。大多数患者还接受其他药物治疗(见【注意事项】)。
尚未研究本品对凝血酶原时间的影响。
地高辛
在一项研究中，联合服用地高辛与辛伐他汀可导致血浆地高辛浓度略微升高。在服用地高辛的患者中，开始本品治疗时应进行适当监测。

本品
    尚无处理本品药物过量的特殊方法。发生药物过量，应采用对症和支持治疗。
依折麦布
    以下两项临床试验(15名健康志愿者每日服用依折麦布50mg共14天；18名原发性高胆固醇血症患者每日口服40mg共56天)都显示耐受性良好。
    曾报告过几起药物过量，多数与不良事件无关。未报告过严重不良事件。
辛伐他汀
    曾报告过几起药物过量，服用的最大剂量为3.6g。所有患者均恢复，无任何后遗症。
    辛伐他汀的透析物和它在人体的代谢物目前还不知道。

原发性高胆固醇血症
    本品减少高胆固醇血症患者TC，LDL-C，Apo B，TG，和non-HDL-C水平，增加HDL-C水平。在长期治疗期间通常在2周内达到最大至临近最大疗效并维持。
    本品对高胆固醇血症的男性或女性患者都有效。在非高加索人的经验不足，难以精确估计本品效果的大小。
    在5个多中心双盲研究中，对高胆固醇血症患者应用本品或与本品等量的依折麦布和辛伐他汀进行了报告：2个与辛伐他汀比较，2个与阿托伐他汀比较，1个与瑞舒伐他汀比较。
    在一项为期12周的双盲、安慰剂对照的多中心试验中，1528例高胆固醇血症患者随机分配到10个组中：安慰剂组、依折麦布10mg组、辛伐他汀4个剂量组(10mg、20mg、40mg、或80mg)、以及与本品(10/10、10/20、10/40和10/80)等量的4个依折麦布和辛伐他汀联合用药组。
    与辛伐他汀各剂量组比较发现，本品可明显降低血浆TC、LDL-C、Apo B、TG、非-HDL-C和C-反应蛋白水平。本品对HDL-C的作用与辛伐他汀相似。进一步分析显示，与安慰剂相比，本品可明显升高HDL-C(见表1)。本品的降脂作用在TG水平高于或少于200mg/dL的患者中是相似的。
表1本品对原发性高胆固醇患者的疗效
(与未经治疗的基线值^b比较的平均变化百分数%)

治疗(日剂量)	N	TC	LDL-C	Apo B	HDL-C	TGa	非HDL-C
汇总数据(全部VYTORIN剂量)c	609	-38	-53	-42	+7	-24	-49
汇总数据(全部辛伐他汀剂量)c	622	-28	-39	-32	+7	-21	-36
依折麦布10mg	149	-13	-19	-15	+5	-11	-18
安慰剂	148	-1	-2	0	0	-2	-2
VYTORIN 剂量
10/10	152	-31	-45	-35	+8	-23	-41
10/20	156	-36	-52	-41	+10	-24	-47
10/40	147	-39	-55	-44	+6	-23	-51
10/80	154	-43	-60	-49	+6	-31	-56
辛伐他汀剂量
10mg	158	-23	-33	-26	+5	-17	-30
20mg	150	-24	-34	-28	+7	-18	-32
40mg	156	-29	-41	-33	+8	-21	-38
80mg	158	-35	-49	-39	+7	-27	-45

^a TG的中位变化百分率%(与基线值比较)
^b 基线-未服用降脂药时
^c 与辛伐他汀相比，所有剂量的VYTORIN(10/10-10/80)均显著降低TC，LDL-C，Apo B，TG和非HDL-C的水平。与安慰剂相比，显著增加HDL-C水平。
在一项为期23周的双盲、对照的多中心试验中，710例确诊为冠心病或冠心病等危症(按NCEP ATP Ⅲ指导原则规定)，且血浆LDL-C≥130mg/dL的患者被随机分配入以下4个治疗组：与VYTORIN(10/10,10/20,和10/40)等量的依折麦布联合辛伐他汀给药的3个剂量组和辛伐他汀20mg组。对血浆LDL-C水平未达到＜100mg/dL的患者，每6周调整一次辛伐他汀剂量，直至达到80mg的最高剂量。第5周时，本品各治疗组(10/10，10/20和10/40)LDL-C的降幅均明显大于辛伐他汀20mg组(见表2)。
表2冠心病或冠心病等危症，且LDL-C≥130mg/dL的患者接受本品治疗5周后的疗效

	辛伐他汀 20mg	VYTORIN 10/10	VYTORIN 10/20	VYTORIN 10/40
患者人数	253	251	109	97
平均基线LDL-C值	174	165	167	171
LDL-C变化的百分数	-38	-47	-53	-59

在一项为期6周、多中心、双盲试验中，1902例尚未达到NCEP ATP Ⅲ的LDL-C治疗目标的原发性高胆固醇血症患者被随机分配入以下8个治疗组：VYTORIN(10/20,10/40,10/80)或者阿托伐他汀(10mg，20mg，40mg或80mg)。
在剂量范围内，当服用VYTORIN的患者与服用与其中他汀等量的阿托伐他汀的患者相比时，本品比阿托伐他汀显著降低TC，LDL-C，Apo B和非HDL-C。但仅有10/40mg和10/80mg本品与服用与其中他汀含量等量的阿托伐他汀相比能显著降低HDL­-C。本品对TG的作用与阿托伐他汀近似。
表3原发性高胆固醇血症患者对本品和阿托伐他汀治疗的反应
(与基线值^b比较的平均^a变化百分数%)

治疗	患者人数	TC	LDL-C	Apo B	HDL-C	TGa	非HDL-C
VYTORIN剂量
10/10	230	-34d	-47d	-37d	+8	-26	-43d
10/20	233	-37d	-51d	-40d	+7	-25	-46d
10/40	236	-41d	-57d	-46d	+9d	-27	-52d
10/80	224	-43d	-59d	-48d	+8d	-31	-54d
阿托伐他汀 10mg	235	-27	-36	-31	+7	-21	-34
20mg	230	-32	-44	-37	+5	-25	-41
40mg	232	-36	-48	-40	+4	-24	-45
80mg	230	-40	-53	-44	+1	-32	-50

^a TG的中位变化百分率%(与基线值比较)。
^b 基线-未服用降脂药时。
^c VYTORIN剂量汇总(10/10-10/80)与阿托伐他汀相比，提供了更为显著的TC，LDL-C，Apo B和非HDL-C降低。
^d p＜0.05，与阿托伐他汀相比，在指定周内的差异。
在一项为期24周、强制逐渐加量的、双盲、多中心试验中，788例未达到NCEP ATP Ⅲ LDL-C治疗目标的原发性高胆固醇血症患者被随机分配入以下3组：与本品(10/10和10/20)等量的依折麦布联合辛伐他汀给药组和阿托伐他汀10mg组。此三组患者每隔6周调整他汀类药物的剂量直至达到80mg。在对每个预先设定的剂量组进行的比较中，VYTORIN两个剂量组的LDL-C降幅均大于阿托伐他汀组(见表4)。
表4 原发性高胆固醇血症患者对本品和阿托伐他汀治疗的反应
(与基线值^b比较的平均^a变化百分数%)

治疗	患者人数	TC	LDL-C	Apo B	HDL-C	TGa	非HDL-C
第6周
阿托伐他汀10mgc	262	-28	-37	-32	+5	-23	-35
VYTORIN 10/10d	263	-34f	-46f	-38f	+8f	-26	-43f
VYTORIN 10/20e	263	-36f	-50f	-41f	+10f	-25	-46f
第12周
阿托伐他汀20mg	246	-33	-44	-38	+7	-28	-42
VYTORIN 10/20	250	-37f	-50f	-41f	+9	-28	-46f
VYTORIN 10/40	252	-39f	-54f	-45f	+12f	-31	-50f
第18周
阿托伐他汀40mg	237	-37	-49	-42	+8	-31	-47
VYTORIN 10/40g	482	-40f	-56f	-45f	+11f	-32	-52f
第24周
阿托伐他汀80mg	228	-40	-53	-45	+6	-35	-50
VYTORIN 10/80g	459	-43f	-59f	-49f	+12f	-35	-55f

^a TG的中位变化百分率%(与基线值比较)。
^b 基线-未服用降脂药时。
^c 阿托伐他汀：起始剂量为10mg，6周、12周、18周和24周分别调整为20mg、40mg和80mg。
^d VYTORIN：起始剂量为10/10，6周、12周、18周和24周分别调整为10/20，10/40和10/80
^e VYTORIN：起始剂量为10/20，6周、12周、18周和24周后分别调整为10/40，10/40和10/80。
^f p≤0.05，与阿托伐他汀相比，在指定周内的差异。
^g 18周和24周时的VYTORIN常用剂量的汇总数据。
在一项为期6周、多中心、双盲试验中，2959例尚未达到NCEP ATP Ⅲ的LDL-C治疗目标的原发性高胆固醇血症患者被随机分配入以下6个治疗组：Vytorin(10/20，10/40，10/80)或者瑞舒伐他汀(10mg，20mg或40mg)。
本品和瑞舒伐他汀对TC，LDL-C，Apo B，TG，非-HDL-C和HDL-C的效果见表5
表5 原发性高胆固醇血症患者对VYTORIN和瑞舒伐他汀治疗的反应
(与基线值^b比较的平均^a变化百分数%)

治疗	患者人数	TCc	LDL-Cc	Apo Bc	HDL-C	TGa	非-HDL-Cc
VYTORIN 10/10	476	-37d	-52d	-42d	+7	-23d	-47d
VYTORIN 10/40	477	-39e	-55e	-44e	+8	-27	-50e
VYTORIN 10/80	474	-44f	-61f	-50f	+8	-30f	-56f
瑞舒伐他汀10mg	475	-32	-46	-37	+7	-20	-42
瑞舒伐他汀20mg	478	-37	-52	-43	+8	-26	-48
瑞舒伐他汀40mg	475	-41	-57	-47	+8	-28	-52

^a TG的中位变化百分率%(与基线值比较)。
^b 基线-未服用降脂药时。
^c Vytorin剂量汇总组(10/20-10/80)与瑞舒伐他汀剂量汇总组(10-40mg)相比，显著降低TC,LDL-C,ApoB及non-HDL-C水平。
^d p≤0.05 vs.瑞舒伐他汀10mg
^e p≤0.05 vs.瑞舒伐他汀20mg
^f p≤0.05 vs.瑞舒伐他汀40mg
在一项为期24周的双盲、多中心试验中，214例2型糖尿病患者至少接受了3个月的噻唑烷二酮类降糖药(罗格列酮或吡格列酮)以及至少3个月辛伐他汀20mg的治疗，其平均LDL-C水平为89mg/dL，平均HbA1c水平为7.1%。患者被随机分配到辛伐他汀40mg组或活性成份与VYTORIN 10/20等量的联合治疗组。
VYTORIN 10/20mg，与辛伐他汀40mg相比，作用更显著。自基线的中位数变化值为(VYTORIN vs辛伐他汀)为LDL-C(-25%对-5%)，TC(-16%对-5%)，Apo B(-19%对-5%)，以及非HDL-C(-23%对-5%)。两组对HDL-C和TG的作用无显著差异。
依折麦布
    在两项由1719例原发性高胆固醇血症患者参加的、为期12周的、双盲、安慰剂对照的多中心研究中，与安慰剂比较，依折麦布可显著降低TC(-13%)、LDL-C(-19%)、Apo B(-14%)和TG(-8%)，并升高HDL-C(+3%)。LDL-C降低程度不受年龄、性别、种族和LDL-C基线值的影响。
辛伐他汀
    本品中含有辛伐他汀。两项大规模、安慰剂对照的临床研究，斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究(N=4,444)和心脏保护研究(N=20,536)，评价了辛伐他汀对冠脉事件高危患者(存在冠心病、糖尿病、周围血管疾病和卒中或其他脑血管病病史)的临床疗效。结果证明辛伐他汀能减少冠心病死亡率以及非致死性心肌梗死和卒中的风险，同时可减少患者对冠状动脉和非冠状动脉的血管成形术的需求。
纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)
    在临床诊断和/或基因分型诊断的HoFH患者中，进行了一项为期12周的双盲、随机试验。该研究分析了一组基线期正在接受辛伐他汀40mg治疗的14名患者的数据。与辛伐他汀40mg治疗的基线水平相比，5名辛伐他汀给药剂量从40mg增至80mg的患者，其LDL-C水平下降了13%；另9名接受与VYTORIN(10/40和10/80)等量的依折麦布联合辛伐他汀治疗的患者，其LDL-C水平降低了23%，而其中5例接受与VYTORIN 10/80等量的依折麦布联合辛伐他汀治疗的患者，其LDL-C下降了29%。
SHARP研究  
    心脏和肾脏保护研究(SHARP)是一项多国、随机化、安慰剂对照、双盲临床试验，在9438例无心肌梗死或冠状动脉血运重建术史的中度至重度慢性肾病患者(大约三分之一的患者在基线即接受透析治疗)中研究本品对于首次主要血管事件(MVE)发生时间的影响。主要血管事件定义为非致死性心肌梗死、心源性死亡、卒中或任何血运重建术。研究中使用一种考虑了入选患者的8个重要基线特征分布的特定方法将患者分配到各治疗组，从而尽可能减少这些特征在两组之间的不均衡。
    第1年，9438例患者按4：4：1的比例随机接受本品10/20mg、安慰剂或辛伐他汀每日20mg治疗。1年期的辛伐他汀单药治疗组被纳入研究，以便比较本品与辛伐他汀单药的安全性和降脂效果。在第1年，辛伐他汀单药治疗组按1：1的比例重新随机接受本品10/20mg或安慰剂治疗。研究期间，共有9270例患者接受本品10/20(n=4650)或安慰剂治疗(n=4620)。中位随访期为4.9年。患者的平均年龄为61岁；63%为男性，72%为高加索人，23%为糖尿病患者；在基线期未接受透析的患者中，中位血清肌酐水平为2.5mg/dL，中位肾小球滤过率估值(eGFR)为25.6ml/min/1.73m²，其中94%的患者的估算肾小球滤过率小于45mL/min/1.73m²。未设定血脂入选标准。基线平均低密度脂蛋白胆固醇水平为108mg/dL。截至1年测量时，与安慰剂相比，辛伐他汀组平均低密度脂蛋白胆固醇水平下降26%，而本品组下降38%。在研究中点(2.5年)，本品治疗组平均低密度脂蛋白胆固醇水平比安慰剂治疗组低32%。所有血脂测量结果包含了不再服用研究药物的患者。
    在主要终点的意向治疗分析中，4193例最初接受本品的患者中有639例(15.2%)出现主要血管事件，而4191例最初接受安慰剂的患者中有749例(17.9%)，相当于相对危险度下降16%(p=0.001)(参见图1)。类似的，共4650例接受本品的患者中有526例(11.3%)出现主要动脉粥样硬化事件(MAE；主要血管事件复合终点的一个子集，未包括非冠脉性心源性死亡和出血性卒中)，而共4620例接受安慰剂的患者中有619例(13.4%)，这相当于相对危险度下降17%(p=0.002)。这项研究证明，在慢性肾病人群中，本品10/20mg治疗与安慰剂相比可降低MVE和MAE的风险。研究设计无法就依折麦布或辛伐他汀对疗效的独立贡献得出任何结论。
    与基线时未接受透析的患者相比，基线时接受透析的患者使用本品治疗在主要血管事件方面的治疗获益较少。本品可使主要血管事件风险在3023例基线接受透析的患者中下降6%(相对危险度0.94：95%置信区间0.80-1.09)，而在6247例基线未接受透析的患者中下降22%(相对危险度0.78：95%置信区间0.69-0.89)(交互作用P=0.08)。
图1：本品对主要终点，主要血管事件风险的影响

在所有接受随机分组的患者中，MVE的各组分的发生情况可参见表6。
表6 SHARP研究中主要血管事件复合终点的各组分首发事件数^a

结局	本品10/20 (N=4650)	安慰剂 (N=4620)	风险比 (95%置信区间)	P值
重大血管事件	701(15.1%)	814(17.6%)	0.85(0.77-0.94)	0.001
非致死性心肌梗死	134(2.9%)	159(3.4%)	0.84(0.66-1.05)	0.12
心脏性死亡	253(5.4%)	272(5.9%)	0.93(0.78-1.10)	0.38
任何卒中	171(3.7%)	210(4.5%)	0.81(0.66-0.99)	0.038
非出血性卒中	131(2.8%)	174(3.8%)	0.75(0.60-0.94)	0.011
出血性卒中	45(1.0%)	37(0.8%)	1.21(0.78-1.86)	0.40
任何血运重建术	284(6.1%)	352(7.6%)	0.79(0.68-0.93)	0.004

^a 在随机接受本品或安慰剂治疗的所有SHARP研究患者中进行意向治疗分析。
与安慰剂相比，本品不能降低基线未接受透析患者进展至终末期肾病的风险(相对危险度0.97：95%置信区间0.89-1.05)。
IMPROVE-IT研究
    进一步降低结局：本品疗效国际试验(IMPROVE-IT)是一个多中心、随机、双盲、活性药物对照研究，入选18,144例发生急性冠脉综合征(ACS)10天以内的患者[急性心肌梗死(MI)或不稳定性心绞痛(UA)]。血脂水平为如患者未接受降脂治疗，LDL-C≤125mg/dl(≤3.2mmol/L)，如已接受降脂治疗，LDL-C≤100mg/dL(≤2.6mmol/L)。患者被1：1比例随机分配至本品10/40mg治疗组(n=9067)或辛伐他汀40mg治疗组(n=9077)，中位随访期为6.0年。
    患者平均年龄63.6岁，男性76%，白人84%，糖尿病患者27%。该研究入组时，接受降脂治疗患者(n=6390)的平均LDL-C为80mg/dL(2.1mmol/L)，未接受过降脂治疗患者(n=11594)的平均LDL-C为101mg/dL(2.6mmol/L)。住院前34%ACS患者接受他汀药物治疗。1年后，依折麦布/辛伐他汀治疗组患者平均LDL-C为53.2mg/dL(1.4mmol/L)，辛伐他汀单药治疗组平均LDL-C为69.9mg/dL(1.8mmol/L)。血脂参数采集自所有接受研究治疗的好患者。
    主要终点为心血管死亡、主要冠脉事件(MCE：定义为非致死性心梗、需住院治疗的不稳定心绞痛或随机30天后的任何冠脉血运重建)和非致死性卒中复合终点。结果显示，与辛伐他汀单药治疗相比，在辛伐他汀基础上联合依折麦布治疗对于心血管死亡、MCE和非致死性卒中的主要复合终点提供额外获益(相对风险降低6.4%，p=0.016)。9067例依折麦布/辛伐他汀治疗组中，2572例患者发生主要终点[7年Kaplan-Meier(KM)事件率32.72%]，9077例辛伐他汀单药治疗患者中，2742例患者发生主要终点(7年KM事件率34.67%)(见图2和表7)。
    本品治疗的效果在亚组分析的结果与总体结果一致，亚组分析包括性别、年龄、种族、糖料病病史、基线血脂水平、既往他汀类药物治疗、既往卒中和高血压(见图3)。
图2：本品对心血管死亡、主要冠脉事件和非致死性卒中主要复合终点的影响
图3：心血管死亡、主要冠脉事件和非致死性卒中主要复合终点的亚组分析
表7 IMPROVE-IT研究中所有随机患者在治疗组中的主要心血管事件

结果	依折麦布 10/4omg* (N=9067) N K-M%		辛伐他汀 40mg+ (N=9077) N K-M%		风险比 (95%CI)	P值
主要复合疗效终点
(心血管死亡、主要 冠脉事件和非致命性卒中)	2572	32.72%	2742	34.67%	0.936(0.887, 0.988)	0.016
次要复合疗效终点
冠心病死亡、非致命性心肌梗死、随机30天后的冠脉血运重建	1322	17.52%	1448	18.88%	0.912(0.847, 0.983)	0.016
主要心血管事件、非致死性卒中、死亡(所有原因)	3089	38.65%	3246	40.25%	0.948(0.903, 0.996)	0.035
心血管死亡、非死性心梗、需住院治疗的不稳定型心绞痛、血管重建、非致死性卒中	2716	34.49%	2869	36.20%	0.945(0.897, 0.996)	0.035
主要复合终点组成和选择疗效终点(在任何时间指定事件的首次出现)
心血管死亡	537	6.89%	538	6.84%	1.000(0.887, 1.,27)	0.997
主要冠脉事件：
非致死性心梗	945	12.77%	1083	14.41%	0.871(0.798, 0.950)	0.002
需住院治疗的不稳定，合绞痛	156	2.06%	148	1.92%	1.059(0.846, 1.326)	0.618
30天后冠状血运重建	1600	21.84%	1793	23.36%	0.947(0.886, 1.012)	0.107
非致死性卒中	245	3.49%	305	4.24%	0.802(0.678, 0.949)	0.010
所有类型心肌梗死(致死和非致死性)	977	13.13%	1118	14.82%	0.872(0.800, 0.950)	0.002
所有类型卒中(致死和非致死性)	296	4.16%	345	4.77%	0.857(0.734, 1.001)	0.052
非出血性卒中	242	3.48%	305	4.23%	0.793(0.670, 0.939)	0.007
出血性卒中	59	0.77%	43	0.59%	1.377(0.930, 2.040)	0.110
任何原因的死亡	1215	15.36%	1231	15.28%	0.989(0.914, 1.070)	0.782

* 6%剂量上调至依折麦布/辛伐他汀10/80mg。
⁺ 27%剂量上调至辛伐他汀80mg。
^‡ 7年时估计Kaplan-Meier事件率。
^§ 包括缺血性卒中或类型待定的卒中。

药理作用
    血浆胆固醇来自于小肠的吸收和内源性胆固醇合成。依折麦布辛伐他汀片为含有依折麦布和辛伐他汀二种作用机制互补的降脂药。通过抑制胆固醇的吸收和合成，从而降低血浆总胆固醇(T-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)、甘油三脂(TG)和非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)的水平，并能提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。
依折麦布
    依折麦布通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平。目前已表明依折麦布的分子靶点为甾醇载体Niemann-Pick C1-like 1(NPC1L1)，这种载体与胆固醇和植物甾醇的肠内吸收有关。依折麦布附着在小肠绒毛上皮的刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运，这使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。
辛伐他汀
    辛伐他汀是一种前药，给药后水解为活性形式β-羟基酸，即辛伐他汀酸。辛伐他汀是特异性的HMG-CoA还原酶抑制剂，该酶作为胆固醇生物合成的限速酶，催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸。辛伐他汀能降低血浆极低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三脂(TG)浓度，升高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的浓度。
毒理研究
遗传毒性：
    依折麦布和辛伐他汀联用的Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
    依折麦布：大鼠经口给予依折麦布，雄性或雌性大鼠剂量达1000mg/kg/天(基于总依折麦布AUCo-_24hr，约为人每天10mg剂量暴露的7倍)时，未见对生育力的明显影响。
    辛伐他汀：雄性大鼠重复经口给予辛伐他汀25mg/kg，给药34周，可见生育力降低(基于暴露水平推算，约为人体80mg/天的4倍)，但在随后的雄性大鼠重复给予辛伐他汀25mg/kg的11周毒性试验，观察至完整的精子周期，包括附睾成熟，未见对生育力的明显损伤，未见睾丸明显组织病理学改变，但在180mg/kg(基于暴露水平推算，约为人体80mg/天的22倍)可见生精小管退化(坏死和生精上皮细胞丢失)。犬重复给予辛伐他汀10mg/kg，(基于暴露水平推算，约为人体80mg/天的2倍)可见药物相关的睾丸萎缩、精子生产降低、精母细胞退化、巨细胞形成，临床相关性尚不明确。妊娠大鼠和兔分别经口给予辛伐他汀25mg/kg和10mg/kg(约为人体暴露量的3倍)，未见胚胎-胎仔生长发育明显异常，但其他结构类似的他汀类药物在可见大鼠和兔的子代骨骼肌畸形。大鼠经口给予辛伐他汀活性羟酸化代谢产物60mg/kg天，可见母体体重下降、胚胎吸收率增加和骨骼肌畸形增多。之后的类似试验显示，胚胎吸收和骨骼肌畸形仅发生于啮齿类动物，且与母体毒性(前胃损害并伴有体重下降)有关。
致癌性：
    依折麦布：大鼠惨食法经口给予依折麦布，雄性大鼠剂量达1500mg/kg/天，雌性大鼠剂量达500mg/kg/天(基于总依折麦布AUC_0-24hr,约为人每天10mg剂量暴露的20倍)，给药104周；小鼠惨食法经口给予依折麦布剂量达500mg/kg/天(基于总依折麦布AUC_0-24hr，约为人每天10mg剂量暴露的150倍)，给药104周，未见肿瘤发生率明显增加。
    辛伐他汀：小鼠经口给予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天，给药72周，平均血浆药物水平分别约相当于人体剂量80mg/天暴露量的1、4和8倍，肝细胞癌在高剂量雌性和中、高剂量雄性动物的发病率模型升高，其中在雄性动物的最高发病率达90%，中、高剂量组雌性肝脏腺瘤的发病率模型升高，高剂量组哈德腺(啮齿类动物眼部腺体)腺瘤的发病率模型升高，未见25mg/kg/组致瘤作用的证据。在一项独立的92周小鼠致癌性研究中，未观察到25mg/kg组(基于暴露水平推算，约相当于人体80mg/天)致瘤作用的证据。大鼠2年致癌性试验，25mg/kg剂量组雌性动物，甲状腺滤泡细胞腺瘤的发病率明显增加，暴露水平约为人体剂量80mg/天暴露量的11倍。另一项大鼠2年致癌性试验，50和100mg/kg剂量组肝细胞腺瘤和肝细胞癌发生率增加(两个剂量组的雌性动物和高剂量组雄性动物均出现)，两个剂量组雌雄动物甲状腺滤泡细胞腺瘤的发病率明显增加，100mg/kg剂量组雌性动物的甲状腺滤泡细胞癌发生率增加，以上甲状腺肿瘤发生率增加与他汀类其他药物相似，分别约为人体80mg/天血浆暴露水平的7倍和15倍(雄性)以及22倍和25倍(雌性)。
其他毒性：
    中枢神经系统(CNS)毒性：犬经口给予辛伐他汀180mg/kg/天(基于暴露水平推算，约为人体剂量80mg/天的12倍或更高)，连续给药14周，可见视神经退化。犬经口给予与辛伐他汀化学性质类似的药物60mg/kg/天(基于暴露水平推算，约为人最大推荐剂量80mg/天的30倍或更高)可见视神经退化(视网膜-漆状体(神经)纤维的华勒(氏)变性)。犬经口给予辛伐他汀180mg/kg/天，连续给药14周，可见前庭(耳)蜗的Wallerian-like样变质和视网膜神经节细胞染质溶解。
    CNS血管性损害：犬经口给予辛伐他汀剂量达360mg/kg/天，(基于暴露水平推算，约为人体80mg/天的14倍或更高)可见以血管周围的出血和水肿，血管周隙单核细胞渗透、血管周隙纤维蛋白沉着和小血管坏死，同类药物也观察到类似的CNS血管病变。
    雌性大鼠经口给予辛伐他汀50和100mg/kg/天(基于暴露水平推算，分别约为人体80mg/天的22倍和25倍)，连续给药2年；犬经口给予辛伐他汀90mg/kg/天(19倍)连续3个月，及50mg/kg/天(5倍)连续2年，可见动物出现白内障。

吸收
    本品与依折麦布和辛伐他汀联合用药生物等效。
依折麦布
    口服后，依折麦布被迅速吸收，并广泛结合为具药理活性的酚化葡糖苷酸(依折麦布-葡萄糖苷酸)。
食物对口服吸收的影响
依折麦布
    10mg依折麦布片同食物(高脂或无脂饮食)一起服用并不影响其吸收。依折麦布与高脂食物同时进食时，依折麦布血浆峰浓度(C_max)增加38%。
辛伐他汀
    与空腹状态相比，在进试验餐(美国心脏病协会推荐的低脂膳食)前立即服用辛伐他汀不会影响血浆中活性物质和HMG-CoA酶总抑制物的浓度。
分布
依折麦布
    依折麦布和依折麦布-葡糖苷酸与人血浆蛋白为高结合(＞90%)。
辛伐他汀
    辛伐他汀和β－羟基酸的人血浆蛋白为高结合(结合率均为95%)。当对大鼠给予放射标记的辛伐他汀，辛伐他汀的放射性衍生物可透过血脑屏障。
代谢和排泄
依折麦布
    依折麦布主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合，并随后由胆汁及肾脏排出。在所有研究过的动物种类中，有极小量依折麦布进行氧化代谢。
    在人体内，依折麦布迅速代谢为依折麦布-葡萄糖苷酸。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物是血浆中检测到的主要药物衍生物，分别占血浆中总药物浓度的10～20%和80～90%。依折麦布与依折麦布-葡萄糖苷酸半衰期约为22小时。血浆浓度时间曲线系多峰型，提示有肝肠循环。
    受试者口服¹⁴C-依折麦布(20mg)后，总依折麦布(依折麦布＋依折麦布-葡萄糖苷酸)约占血浆总放射性的93%。48小时后，血浆中检测不到放射性。
    在10天的收集期内，从粪便和尿液中分别约可回收服用放射性的78%和11%。依折麦布主要从粪便中排泄，约占给药剂量的69%，而依折麦布-葡萄糖苷酸主要从尿液中排谢，约占给药剂量的9%。
辛伐他汀
    辛伐他汀是一种无活性的内酯，在体内易被水解为β-羟酸，它是HMG-CoA还原酶的强抑制剂。辛伐他汀给药后HMG-CoA还原酶的抑制作用是β-羟基酸代谢物(活性抑制剂)药代动力学研究和碱性水解后血浆中活性及潜在的抑制剂(总抑制剂)的测定基础。人体血浆中辛伐他汀的主要活性代谢物为β-羟酸辛伐他汀和它的6′-羟基，6′-羟甲基和6′-外亚甲基衍生物。
    受试者口服¹⁴C-辛伐他汀后，13%通过尿液排泄，60%通过粪便排泄。总放射性血浆浓度(辛伐他汀+¹⁴C代谢物)在4小时达峰，并迅速下降，在12小时时为峰浓度的10%。因为辛伐他汀在肝脏发生强首过效应，全身血液循环中，可利用的药物浓度很低(＜5%)。
CYP3A4强效抑制剂
    在临床前研究中，已表明依折麦布不会诱导细胞色素P450药物代谢酶。没有观察到依折麦布和已知的通过细胞色素P450 1A2、2D6、2C8、2C9、和3A4，或N-乙酰转移酶代谢的药物之间有临床显著性药代动力学相互作用。辛伐他汀通过CYP3A4代谢，但没有CYP3A4抑制效应，因此预计不会影响其他由CYP3A4代谢的药物血浆浓度。强效CYP3A4抑制剂通过降低本品中辛伐他汀成分的清除而增加肌病的风险:禁止与药物标签_上注明有CYP3A4强效抑制剂的药物联合使用(如:伊曲康唑、酮康唑、沙康唑、伏立康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂，波普瑞韦、替拉瑞韦、奈法唑酮、包含cobicistat的药物)。
特殊人群
老年患者
依折麦布
    依折麦布每日10mg，连续10日给药的多剂量研究表明，老年患者(大于65岁)血浆中总依折麦布浓度是年轻患者的两倍。
辛伐他汀
    在对16名70到78岁接受辛伐他汀40mg/天患者的研究中，HMG-CoA还原酶抑制物效能的平均血浆水平与18名18-30岁的患者相比增加约45%。
儿童患者
依折麦布
    依折麦布每日10mg，连续7日给药的多剂量研究表明，在儿童和青少年(10～18岁)中本品的吸收及代谢与成年患者相近。根据总依折麦布的血浆浓度，青少年与成年人药代动力学没有差异。尚无小于10岁的儿童的药代动力学资料。
性别
依折麦布
    依折麦布每日10mg，连续10日给药的多剂量研究表明，女性血浆中总依折麦布浓度较男性轻度升高(升高值＜20%)。
种族
依折麦布
    根据多剂量药代动力学荟萃分析，在黑种人及白种人中间，药代动力学无差别。在亚洲受试者进行的研究表明依折麦布的药代动力学与白种人类似。
肝功能不全
依折麦布
    轻度肝功能不全患者(Child-Pugh评分5或6)服用单剂量依折麦布10mg后，总依折麦布曲线下面积(AUC)较正常人群增加约1.7倍。中度肝功能损伤患者(Child-Pugh评分7到9)及重度肝功能损伤患者(Child-Pugh评分10到15)患者，总依折麦布与依折麦布平均曲线下面积(AUC)分别增加约3－4倍和5－6倍。在对中度肝功能不全(Child-Pugh评分7～9)的患者进行的为期14天的多次给药试验中，患者每天服用本品10mg，总依折麦布和依折麦布的曲线下面积较正常人群高出4倍。
肾功能不全
依折麦布
    严重肾功能不全(n=8：平均CrCl≤30mL/min/1.73m²)患者单剂量应用10mg依折麦布后，其总依折麦布及依折麦布平均曲线下面积较正常人群(n=9)增加1.5倍。
辛伐他汀
    对另一种与辛伐他汀清除主要路径类似的他汀的药代动力学研究证明对一个给定的剂量，较高的系统暴露可能在严重肾功能损伤患者中出现(通过肌酐清除率测量)。

密封保存在30℃以下。

铝塑包装，10片/盒，10片×2板/盒。

24个月。

JX20050115

国药准字J20140063
进口药品注册证号：H20170277，H20170278

公司名称：Merck Sharp & Dohme B.V.
公司地址：Waarderweg 39,2031 BN Haarlem,The Netherlads
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生产厂地址：21 TUAS SOUTH AVENUE 6 SINGAPORE 637766
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邮政编码：310018
国内联系方式：
电话：021 2211 8888
传真：021 2211 8899

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局：
为保障公众用药安全，根据国家食品药品监督管理总局监测评价结果，决定对他汀类药品说明书【不良反应】、【药物相互作用】项进行修订（见附件）。请通知行政区域内相关药品生产企业做好以下工作：
一、在2013年12月15日前，依据《药品注册管理办法》等有关规定提出修订说明书【不良反应】、【药物相互作用】项的补充申请报备案。说明书的其他内容应当与原批准内容一致。补充申请批准之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。
二、应当将说明书修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位，并在补充申请批准后6个月内对已出厂的药品说明书予以调整。
三、药品标签涉及相关内容的，应当一并修订。
附件：他汀类药品说明书修订要求 附件
他汀类药品说明书修订要求
一、在【不良反应】项下适当位置增加以下内容：
1.他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。
2.上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。
二、【药物相互作用】项的修订要求
药品生产企业应主动对本企业药品说明书中药物相互作用部分的内容进行审查，参照《警惕他汀类药品血糖异常不良反应及与HIV蛋白酶抑制剂的相互作用》（《药品不良反应信息通报》2012年11月第51期）以及国内外相关研究和说明书情况，对【药物相互作用】项进行补充或修订，必要时开展相关研究工作。
与他汀类可能产生相互作用的药物包括：HIV蛋白酶抑制剂（如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦）、唑类抗真菌药（如伊曲康唑、酮康唑）、大环内酯类抗感染药（如红霉素、克拉霉素、泰利霉素）、贝特类调脂药（如吉非贝特、苯扎贝特）、烟酸、奈法唑酮、环孢素、胺碘酮、地尔硫卓、夫地西酸等。