布地奈德吸入粉雾剂

核准日期：2009年7月14日
修改日期：2012年2月21日
修改日期：2014年6月4日
修改日期：2018年9月18日

本品的主要成份为布地奈德。其化学名称：16α,17α-22R,S-丙基亚甲基二氧-孕甾-1,4-二烯-11β,21-二羟基-3,20-二酮，
其结构式：

分子式：C₂₅H₃₄O₆
分子量：430.5

本品为多剂量贮库型吸入粉雾剂，内容物为白色或类白色均匀粉末，无不分散团块。

适用于需使用糖皮质激素维持治疗以控制基础炎症的轻度、中度和重度持续性哮喘患者。

(1)每瓶含粉末2.5g，每克粉末含布地奈德25.7mg，每瓶200吸，每吸含布地奈德200μg；
(2)每瓶含粉末2.5g，每克粉末含布地奈德25.7mg，每瓶100吸，每吸含布地奈德400μg。

请在医生的指导下使用。
口腔吸入，本品的剂量应依不同的病人加以调整。建议患者长期规则用药。使用方法详见“如何使用布地奈德吸入粉雾剂”。
当开始以本品治疗时，对哮喘和口服糖皮质激素减量或停药的患者，本品的用法用量分别为：
成人(包括老年人和12-17岁的青少年)：一日200～1600μg。对于轻度哮喘的患者，一次200～400μg，一日一～二次；对于中度和重度哮喘的患者，日剂量可增加至1600μg。每天早晚使用或每晚同一时间使用，若哮喘症状恶化，则每日剂量应增加。
6至11岁的儿童：一次200～400μg，一日一～二次。
当哮喘控制后，应缓缓降低剂量至可有效控制哮喘的维持剂量。维持剂量的范围：
成人(包括老人和12-17岁的青少年)：一日200～1600μg
6至11岁的儿童：一日200～800μg
未接受糖皮质激素治疗者：
需维持治疗的哮喘患者根据上表剂量使用本品将有益处。对初始剂量反应不理想时，增加剂量可加强对哮喘的控制。
使用吸入糖皮质激素维持治疗者：
成人的临床研究显示，同等剂量布地奈德经由都保吸入器吸入的效果大于由压力气雾器(pMDI)给药的效果。因而，当用普米克压力气雾剂的患者改用普米克都保吸入器，且哮喘控制理想时，几乎可将原剂量减到一半。如患者由吸入其他糖皮质激素改用本品，开始时给予类似剂量，以后可考虑减量。
惯用口服糖皮质激素的患者：
患者应处于较为稳定的状态才开始于常规口服治疗外加一次400～800μg(成人和12-17岁以上的青少年)或一次200～400μg(6至11岁的儿童)，一日二次吸入治疗，大约10天后，应逐步降低口服糖皮质激素的剂量至最低有效剂量(例如以相当于每月2.5mg强的松龙的减量方式)。需特别强调的是，口服糖皮质激素撤除的速度要慢。通常患者可完全以吸入性糖皮质激素替代口服糖皮质激素治疗。
在撤除时，尽管肺功能仍保持稳定甚至改善，某些患者可能出现全身糖皮质激素撤除症状，例如关节和/或肌肉疼痛，疲乏和抑郁。对这些患者应鼓励其继续应用本品，但应监测肾上腺功能不全的客观体征。如有出现肾上腺功能不全的征象，应暂时增加其全身糖皮质激素剂量，然后继续更慢地撤除。在应激时期或严重哮喘发作时，改用吸入的患者需要补充全身激素。
若使用超过推荐剂量的本品，其安全性和有效性尚未确定。
为降低口腔念珠菌感染和声音嘶哑的危险，应指导患者每次吸药后用水漱口或刷牙。口腔念珠菌感染可使用局部抗菌药治疗，无需中断使用本品。

糖皮质激素吸入用药的系统副作用明显低于口服给药，文献报道和上市后经验提示可能发生以下不良反应：
1.常见(≥1/100,＜1/10)
①呼吸系统病症：咳嗽、咽喉刺激、声音沙哑
②口咽部病症：口咽念珠菌感染
③胃肠道系统病症：吞咽困难
2.不常见(≥1/1000,＜1/100)
①精神疾病：焦虑、抑郁
②眼部病症：白内障、视力模糊
③肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉痉挛
④神经系统病症：震颤
3.罕见(≥1/10000,＜1/1000)
①皮肤和附属器功能病症：皮肤搔痒、红斑、淤青
②精神症状：精神运动性兴奋、睡眠障碍、焦虑、抑郁、攻击行为、烦躁不安、紧张、行为改变(主要是儿童)
③内分泌症状：肾上腺皮质功能不足和亢进、生长迟缓
④呼吸系统病症：发音困难、支气管痉挛
⑤免疫系统病症：超敏反应(包括皮疹、皮炎、荨麻疹、血管性水肿和过敏反应)
4.非常罕见(＜1/10000)
①精神病症：神经质
②内分泌病症：肾上腺抑制
③眼部病症：青光眼
④骨骼肌、结缔组织病症：骨密度下降
吸入糖皮质激素可能会出现全身效应，尤其是当长期使用高剂量治疗时。这可能包括肾上腺抑制、儿童和青少年生长迟缓，骨密度降低，白内障，青光眼、易感染和抗压适应能力受损。与口服糖皮质激素相比，使用吸入性布地奈德所发生的全身副作用更低。
本品中的辅料乳糖含有少量的牛奶蛋白，因而可能引起过敏反应。

对布地奈德或者牛奶蛋白过敏者禁用(辅料乳糖一水合物中含有少量的牛奶蛋白)。

1、运动员慎用。
2、不应试图靠本品快速缓解哮喘急性发作，此时仍需吸入短效支气管扩张剂。如发现患者使用短效支气管扩张剂无效，或他们所需的吸入剂量较平时增加，则应就诊。此时应考虑增强抗炎治疗，如吸入较高剂量的本品或口服一疗程糖皮质激素。
3、本品是一种预防治疗药物，因而，尽管在病症不发作时也应该常规使用以获得最佳的治疗效果，不可突然停药。
4、对于由糖皮质激素口服治疗过渡到吸入治疗的患者需特别观察。对于肾上腺功能损伤的患者改为吸入治疗时，在紧急情况下，如创伤、手术、感染或哮喘恶化时，需要额外的全身糖皮质激素治疗。这也适用于那些长期接受高剂量吸入性糖皮质激素治疗的患者，这些患者的肾上腺功能可能已经损伤，其可能导致临床上严重的肾上腺抑制。
5、以糖皮质激素的吸入治疗替代口服治疗，有时可能导致以前口服糖皮质激素治疗所掩盖的症状，例如过敏性鼻炎、湿疹、肌痛或者关节痛。这时应给予对症治疗。
6、与其他吸入治疗相同，吸入性布地奈德可能导致支气管痉挛，其症状表现为吸入后气喘和呼吸急促、气短，这时，应立即给予吸入性支气管扩张剂治疗。此外，应立即停止使用本品，并对治疗方案进行重新评估，必要时，可采用其他合适的治疗方式。
7、如果患者使用本品治疗出现呼吸困难的急性发作，应该给予吸入性支气管扩张剂治疗，并应考虑对患者的病情作重新评估。如果最大剂量的吸入性糖皮质激素也不能充分地减轻哮喘症状，可能要求对患者进行短期的口服糖皮质激素治疗。在这种情况下，应该在使用口服糖皮质激素治疗的同时继续使用吸入性糖皮质激素进行维持治疗。
8、可能会出现皮质类固醇吸入剂的全身效应，特别是长期服用高剂量时。与口服皮质类固醇相比，这些效应发生的可能性要小得多。可能的全身效应包括库欣综合征、库欣样特征、肾上腺抑制、儿童和青少年发育迟缓、骨矿物质密度降低、白内障、青光眼，更罕见的是一系列心理或行为影响，包括精神运动过度活动、睡眠障碍、焦虑、抑郁或攻击性(特别是在儿童中)。因此，重要的是将皮质类固醇吸入剂的剂量调整至可保持有效控制哮喘的最低剂量。
9、视觉障碍可能与系统性和局部使用皮质类固醇有关。如果患者出现视力模糊或其他视力障碍等症状，应考虑转诊至眼科医生评估可能的原因，包括白内障、青光眼或罕见疾病(如在使用全身和局部皮质类固醇后报道的中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSCR))。
10、在接受糖皮质激素吸入剂治疗期间可能会发生口腔念珠菌病。为减少口腔念珠菌病和声音嘶哑的风险，应建议患者在每次吸入皮质类固醇后适当冲洗口腔或刷牙。口腔念珠菌病可能需要采取适当的抗真菌治疗，某些患者可能需要停止治疗。
11、建议对长期糖皮质激素治疗儿童的身高进行定期检测，一旦哮喘被控制，就应该降低剂量至最低有效剂量。医生应密切监测通过任何途径使用糖皮质激素的儿童的生长发育，权衡激素治疗对哮喘控制的益处与可能对生长抑制之间的利弊。
12、以前长期依赖口服糖皮质激素治疗的患者，由于长期使用系统性糖皮质激素治疗，其肾上腺功能表现出受损。恢复其肾上腺功能可能需要相当一段时间。因而口服糖皮质激素依赖性患者改为吸入本品时，其在一段时间内，可能仍然有肾上腺功能受损的危险。在这些情况下，应该常规监测患者的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)功能。
13、哮喘临床症状的恶化可能源于急性呼吸道细菌感染，可能需要采用抗生素治疗。对于这些患者，可能需要增加本品的剂量，并且可能需要短期使用口服糖皮质激素。应使用短效吸入性支气管扩张剂来减轻急性哮喘症状。
14、应避免与酮康唑、HIV蛋白酶抑制剂或其他有效的CYP3A抑制剂联合治疗。如果不可能避免这种联合治疗，则相互作用药物之间的给药时间间隔应尽可能长。
15、如果患者出现急性或者潜伏性肺结核，则应给予特殊照料。使用本品治疗前，应先对其肺结核给予治疗。呼吸道真菌、病毒或者其他感染的患者，也需要特别给予护理，并且只有当他们正在接受充分的抗感染治疗时，才可以使用本品。
16、如果患者呼吸道有大量黏液分泌，则可能需要以口服糖皮质激素进行短期治疗。
17、严重肝病可能降低吸入性布地奈德的清除率，这就导致其系统生物利用度升高。可能的系统作用随后会导致HPA功能受损，因而必须常规监测这些患者的HPA功能。
18、本品不适合于那些罕见遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者使用。
19、对驾驶和操作机器能力的影响，布地奈德不影响驾驶及使用机器能力。

孕妇
大量的前瞻性流行病学研究结果及全球范围的上市后使用经验未发现妊娠期间使用吸入布地奈德会增加胎儿和新生儿产生不良作用。
如同在妊娠期间服用其他药物一样，孕妇使用布地奈德需要权衡其对母亲的益处和对胎儿的危害，当对母亲的益处超过对胎儿可能造成的危害时，可使用控制哮喘所需的布地奈德最低有效剂量。应考虑选用吸入糖皮质激素，因为与达到同样肺部效应的口服糖皮质激素相比，其全身副作用低。
哺乳期
布地奈德可分泌至乳汁，但是，预计治疗剂量对哺乳婴儿无影响。哺乳期间可以使用布地奈德吸入粉雾剂。

6岁以下儿童使用本品的经验有限。
建议对长期糖皮质激素治疗儿童的身高进行定期检测，一旦哮喘被控制，就应该降低剂量至最低有效剂量。医生应密切监测通过任何途径使用糖皮质激素的儿童的生长发育，权衡激素治疗对哮喘控制的益处与可能对生长抑制之间的利弊。

未进行该项实验且无可靠参考文献。

尚未观察到本品与其他治疗哮喘或者COPD的药物有相互作用。布地奈德的代谢转化可被由CYP3A4代谢的物质(例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、奈非那韦、环孢素、炔雌醇和醋竹桃霉素)所抑制。本品与CYP3A4的这些抑制剂同时使用可增加血浆中布地奈德的浓度，这在短期内(1～2周)无临床显著性，但长期治疗应该考虑这个问题。在推荐剂量，西咪替丁轻度影响口服布地奈德的药代动力学，但无明显临床意义
与含可比司他的产品联合治疗预计会增加全身性副作用的风险。应避免联合使用，除非联合治疗收益超过全身性皮质类固醇副作用的增加风险，在这种情况下，应监测患者的全身性皮质类固醇副作用。由于没有数据支持剂量建议，所以应该避免联合治疗。如果不可能避免，两种治疗之间的间隔时间应尽可能长，同时也可以考虑减少布地奈德的剂量。
有关大剂量布地奈德吸入剂发生这种相互作用的有限数据表明，如果每天一次的200mg伊曲康唑与布地奈德(单剂量1000μg)吸入剂联用，血浆水平可能显著升高(平均升高4倍)。
在接受雌激素和避孕类固醇治疗的女性中也观察到皮质类固醇的血浆浓度升高和增效作用，但是在接受布地奈德同时摄入低剂量复方口服避孕药的女性中没有观察到效应。
由于肾上腺功能可能受到抑制，诊断垂体功能不全的ACTH刺激试验可能显示错误结果(较低的结果值)。

本品急性过量，即便使用大的剂量，也不会产生临床上的问题。若长期大剂量使用，可出现糖皮质激素的全身性作用，如皮质醇增多症和肾上腺抑制。
在过量用药急性毒性的情况下，无需采取特殊的应急措施，继续采用所推荐的剂量，HPA功能几天后可以恢复。但在紧急情况下，可能有必要服用糖皮质激素作为预防治疗(例如高剂量的氢化可的松)。肾上腺皮质萎缩的患者应该被作为类固醇依赖型患者进行治疗，需采用合适的系统糖皮质激素进行维持治疗直到病情稳定。

药理作用
    布地奈德是一种局部应用的合成的非卤化皮质激素。动物诱发试验显示：布地奈德具有抗过敏和抗炎作用，能缓解速发性及迟发性过敏反应所引起的支气管阻塞。对气道高反应性患者，布地奈德能降低气道对组胺和乙酰胆碱的反应。
毒理研究
    遗传毒性
    布地奈德Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、黑腹果蝇隐性致死试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
    生殖毒性
    大鼠皮下给予布地奈德20μg/kg/天(约为最大推荐人用每日吸入剂量的1/10)，可见母体增重、产前存活率、产时和哺乳期幼仔存活率下降，在5μg/kg(约为最大推荐人用每日吸入剂量的1/40)剂量下未见类似作用。兔和大鼠分别皮下给予布地奈德25、500μg/kg/天(分别约为最大推荐人用每日吸入剂量的1/4和2.5倍)可见死胎、幼仔体重下降、骨骼畸形。大鼠吸入布地奈德100～250μg/kg/天(约为最大推荐人用每日吸入剂量的1/2～1/4)剂量时未见致畸和死胎。
    致癌性
    小鼠经口给予布地奈德200μg/kg/天(约为1/2最大推荐人用每日吸入剂量)，连续91周，未见肿瘤发生率增加。在SD大鼠104周致癌性试验中，雄性大鼠经口给予50μg/kg/天(约为1/4最大推荐人用每日吸入剂量)可见神经胶质瘤发生率明显增加。雄性大鼠在剂量为10、25μg/kg/日、雌性大鼠剂量为50μg/kg/日时，未见肿瘤发生率增加。
    以Fisher大鼠和SD大鼠进行另外两项2年致癌性试验中，经口给予布地奈德剂量为50μg/kg/日未见神经胶质瘤发生率增加，而雄性SD大鼠可见肝细胞肿瘤发生率显著增加。上述两项试验中同时给予的对照皮质激素泼尼松龙和曲安奈德，可见类似结果。

吸收：布地奈德口服给药后，大约1-2小时，血药浓度达到峰值，绝对生物利用度为6-13%。本品吸入用药后的血药浓度与用药剂量成正比，每日多次用药，药物有轻微蓄积现象。经吸入后约有15-25%的药物进入肺部，30分钟内达最高血药浓度，若吸入后不及时漱口并将漱洗液吐出，吸入药物中大部分将保留在口咽部并有些被吞咽进入全身系统。
分布：布地奈德在体内各组织的分布很广，其分布容积约3L/kg。吸入单剂量布地奈德1600μg后90分钟时，在肺部组织中的浓度是血浆中的8倍，该比值保持4小时不变。布地奈德的血浆蛋白结合率为85-90%。
生物转化：布地奈德在肺、肠或鼻粘膜中不发生生物转化。布地奈德经肝脏首过代谢的程度很高(＞90%)，代谢物的糖皮质激素活性较低，其在人体肝脏中通过细胞色素P450的亚族CYP3A4催化发生生物转化而生成两种主要代谢产物16α-羟基氢化泼尼松和6β-羟基布地奈德，其糖皮质激素样活性几乎不到布地奈德的1%。
消除：布地奈德的代谢物以其原形或结合的形式经尿液和粪便排泄。尿中检测不到原形布地奈德。本品吸入用药后系统吸收的药物清除速度很快，血浆清除率52-84L/小时，半衰期为2-3小时。
药代动力学线性：在临床治疗剂量，布地奈德的药代动力学与剂量成比例。
儿科人群：布地奈德在4-6岁哮喘患儿中的全身清除率约为0.5L/min。每公斤体重儿童的清除率比成人高出约50%。半衰期约为2.3小时。这与成年人大致相同。
特殊患者人群：肝病患者使用布地奈德系统暴露量可能会增加。

30℃以下干燥处保存，使用时注意防潮，置于儿童不易拿到处。

本品置于特制的吸入气流驱动的多剂量粉末吸入器中。1瓶/盒。

市售包装的产品有效期：36个月。首次开封铝箔后有效期：6个月。

JX20050212

(1)每瓶含粉末2.5g，每克粉末含布地奈德25.7mg，每瓶200吸，每吸含布地奈德200μg：H20140421
(2)每瓶含粉末2.5g，每克粉末含布地奈德25.7mg，每瓶100吸，每吸含布地奈德400μg：H20140422

企业名称：Orion Corporation Orion Pharma，Espoo Plant
地址：Orionintie 1,02200 Espoo，芬兰
电话：+358-10-4261
传真：+358-10-4263815
网址：www.orionpharma.fi

如何使用布地奈德吸入粉雾剂
1.使用方法
①剪开吸入器外包装，取出吸入器(图1)。
图1
②使用吸入粉雾剂
移走防尘帽，上下垂直充分振摇吸入器4～5次，让粉末流动均匀，剂量正确(图2)；
直立握住吸入器，将其置于拇指与食指之间(图2)；压下吸入器知道听到“咔”声(图3)，待吸入器顶盖恢复原位时，吸入粉末已经释出并进入吸嘴。
图2图3
③吸入药粉
先正常呼气，将吸入器吸嘴置于嘴中上下牙之间，紧闭双唇，使其包裹住吸嘴，用嘴深深地吸气(图4)；从嘴中拿开吸入器，屏住呼吸5秒，即完成了一次吸入动作。
您会感觉嘴中有甜味，这表明您已经吸入药物粉末。若医生处方为两次剂量，则重复②，③,吸入给药完成后立即将防尘帽放回吸嘴上。
图4
2.注意事项
①振摇时，要上下垂直振摇，不要按压；
②压下吸入器前，应该取走防尘帽，以免压下吸入器受到阻碍；服药前，只许按压一次，如果按压超过一次会发生故障，参见“常见问题与解答”解决方法解决；按压时要保持吸入器处于直立状态；
③吸入时，需将整个吸嘴置于嘴中，以免粉末留在牙齿上；嘴唇与吸嘴紧密接触，并保持密封状态；不要向吸入器中呼气，否则会阻塞吸入器，如果万一向吸入器中呼气发生故障，参见“常见问题与解答”解决方法解决；
④吸入剂应注意防潮，使用后立即将防尘帽放回吸嘴上。
3.常见问题与解答
①不要太紧张，正常呼吸很重要，可以对着镜子练习几次。
②如果不小心压到吸入器，或者有可能按压到不止一次，
或者不小心对着吸入器呼气，这时，轻拍吸嘴倒出粉末
至桌上或者手掌上(图5)，重新操作步骤②，③；
图5
③使用吸入器后，将防尘帽放回吸嘴上；
④用药后，请用清水漱口，并将其吐出，防止任何药物粉末遗留在口腔内，导致真菌感染。
4.清洁
至少每周一次要用干布擦拭吸入器的吸嘴，不要用水，吸入器中的药粉怕受潮。
5.如何知道吸入器已空了？
吸入器上有剂量指示器，可以显示剩余剂量数(图6)，指示器在每按压5次后会转动，当数字变为红色时，剩余20个剂量，这时您可以与医生联系以获得一个新的吸入器。
当剂量指示器显示为0时，您需要更换新的吸入器。吸入器的后方有一个透明视窗，可以观察到药粉(图7)。
图6图7
剂量显示器       视窗
6.贮存
放入干燥处，保存温度低于30℃，不用时，将防尘帽套回吸嘴上。如果吸入器受潮，或放入一个潮湿的环境中，需要更换一个新的吸入器。如果打开吸入器铝箔超过6个月，需要更换新的吸入器，因而要记下打开铝箔的日期以利于记忆。如果吸入器的放置时间已经超过包装上所打印的有效期，不要使用它。将吸入器置于儿童拿不到的地方。