依维莫司片

核准日期：2013年01月22日
修改日期：2013年04月15日
2014年02月13日
2014年08月11日
2015年02月13日
2015年06月23日
2015年11月13日
2016年11月29日
2017年02月24日
2017年05月23日
2017年05月26日
2017年06月27日
2017年09月12日
2018年10月17日

本品主要成份为依维莫司。
化学名称：(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧-4-氮杂-三环[30.3.1.0^4,9]-三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-戊酮
化学结构式：

分子式：C₅₃H₈₃NO₁₄
分子量：958.2

本品为白色或微黄色片。

依维莫司适用于治疗以下患者：
·既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。
·不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。
·无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌肿瘤(NET)成人患者。
·需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症(TSC)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)成人和儿童患者。本品的有效性主要通过可持续的客观缓解(即SEGA肿瘤体积的缩小)来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。
·用于治疗不需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤(TSC-AML)成人患者。

(1)2.5mg；
(2)5mg；
(3)10mg

   应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗。
晚期肾细胞癌、晚期神经内分泌瘤和结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤
推荐剂量
   本品的推荐剂量为10mg每日一次。
本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用(参见【药代动力学】)。
   用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中(约30ml)轻轻搅拌至完全溶解(大约需要7分钟)后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。
   只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。
剂量调整
不良反应的处理
   处理严重和/或不可耐受的不良反应时，可能需要暂时减少给药剂量和/或中断本品治疗。如需要减少剂量，推荐剂量大约为之前给药剂量的一半(参见【注意事项】)。如果剂量减至最低可用片剂规格以下时，应考虑每隔一日给药一次。
   表1总结了本品治疗患者在发生不良反应时减量、中断或终止治疗的建议，同时作出了常规处理的建议。应根据个体患者的利益/风险评估和治疗医师的临床判断来指导其处理。
表1：本品治疗患者在发生不良反应时减量、中断或终止治疗的建议

药物不良反应	严重程度a	本品剂量调整b和处理建议
非感染性肺炎	1级 无症状，只是临床或诊断上的观察发现；无需干预治疗	无需调整剂量。 进行适当的监测。
	2级 有症状，需要药物干预治疗；工具性ADLc受限	考虑中断治疗，排除感染并考虑皮质类固醇治疗直至症状缓解至≤1级。 以低剂量重新开始治疗。 如果4周内没有恢复则终止治疗。
	3级 有严重症状；自我护理ADLc受限；需要吸氧	中断治疗直至症状缓解至≤1级。排除感染并考虑给予皮质类固醇治疗。 考虑以低剂量重新开始治疗。 如果再次治疗后又出现3级毒性，考虑终止治疗。
	4级 出现危及生命的呼吸功能受损；需要紧急干预治疗(如气管切开术或插管)	终止治疗，排除感染并考虑给予皮质类固醇治疗。
口腔炎	1级 无症状或轻微症状，无需干预治疗	无需调整剂量。 用不含酒精的水或盐水(0.9%)漱口，一天数次。
	2级 中度疼痛；不影响吞咽；需要进食改良后的食物	暂时中断治疗直至恢复至≤1级。 以相同剂量重新开始治疗。 如果再次出现2级口腔炎，中断治疗直至恢复至≤1级。以低剂量重新开始治疗。 采用局部止痛口腔治疗(如苯佐卡因、氨苯丁酯、盐酸丁卡因、薄荷脑或苯酚)，酌情合用局部皮质类固醇(如曲安西龙口腔贴剂)。d
	3级 重度疼痛；吞咽受影响	暂时中断治疗直至恢复至≤1级。 以低剂量重新开始治疗。 采用局部止痛口腔治疗(如苯佐卡因、氨苯丁酯、盐酸丁卡因、薄荷脑或苯酚)，酌情合用局部皮质类固醇(如曲安西龙口腔贴剂)。d
	4级 有危及生命的后果；需要紧急干预治疗	终止治疗，采用适当的医学治疗。
其它非血液学毒性(代谢类事件除外)	1级	如果毒性可以耐受，无需调整剂量。采用适当的医学治疗并进行监测。
	2级	如果毒性可以耐受，无需调整剂量。采用适当的医学治疗并进行监测。 如果毒性无法耐受，需暂时中断治疗直至恢复至≤1级。以相同剂量重新开始治疗。 如果再次发生2级事件，中断治疗直至恢复至≤1级。以低剂量重新开始治疗。
	3级	暂时中断治疗直至恢复至≤1级。采用适当的医学治疗并进行监测。 考虑以低剂量重新开始治疗。如果再次发生3级事件，考虑终止治疗。
	4级	终止治疗，采用适当的医学治疗。
代谢类事件(如高血糖症、血脂异常)	1级	无需调整剂量。采用适当的医学治疗并进行监测。
	2级	无需调整剂量。采用适当的医学治疗并进行监测。
	3级	暂时中断治疗。 以低剂量重新开始治疗。 采用适当的医学治疗并监测。
	4级	终止治疗，采用适当的医学治疗。
血小板减少(血小板计数下降)	1级(＜LLNe-75,000/mm3;＜LLNe-75.0×109/L)	无需调整剂量。
	2级 (＜75,000-50,000/mm3;＜75.0-50.0×109/L)	暂时中断给药，直至缓解至≤1级。 以相同剂量重新开始治疗。
	3级 (<50,000-25,000/mm3;＜50.0-25.0×109/L)或 4级 (＜25,000/mm3;＜25.0×109/L)	暂时中断给药，直至缓解至≤1级。 以低剂量重新开始治疗。
中性粒细胞减少(中性粒细胞计数下降)	1级 (＜LLNe–1,500/mm3;＜LLNe–1.5x109/L)或 2级 (＜1,500–1,000/mm3;＜1.5–1.0×109/L)	无需调整剂量。
	3级 (＜1,000-500/mm3;＜1.0-0.5×109/L)	暂时中断给药，直至缓解至≤2级。 以相同剂量重新开始治疗。
	4级 (＜500/mm3;＜0.5×109/L)	暂时中断给药，直至缓解至≤2级。 以低剂量重新开始治疗。
发热性中性粒细胞减少	3级 ANCf＜1,000/mm3，单次测量体温＞38.3ºC(101ºF)或体温长时间≥38ºC(100.4ºF)超过1小时	暂时中断给药，直至缓解至≤2级。 以低剂量重新开始治疗。
	4级 有危及生命的后果；需要紧急干预治疗	终止治疗。
a 严重程度分级：1级=轻微症状；2级=中度症状；3级=重度症状；4级=危及生命的症状。 分级基于美国国家癌症研究所(NCI)不良事件常用术语标准(CTCAE)v.4.03 b 如果需要下调剂量，建议剂量是之前所给剂量的大约50%。 c 日常生活(ADL)。 d 在处理口腔炎时避免使用含有过氧化氢、碘、百里香衍生物的产品，因为这些成份可能会使口腔溃疡恶化。 e 正常范围下限(LLN)。 f 绝对中性粒细胞计数(ANC)。

肾功能受损
   在肾功能降低患者中没有进行本品临床研究。预期肾功能受损不会影响药物暴露，在肾功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量(参见【药代动力学】)。
肝功能受损
   肝功能受损会使依维莫司暴露量增加(参见【注意事项】)。按如下方式进行给药调整：
   ·轻度肝功能受损(Child-Pugh A级)：推荐剂量为7.5mg/日；如果不能很好地耐受，可将剂量降至5mg/日。
   ·中度肝功能受损(Child-Pugh B级)：推荐剂量是5mg/日；如果不能很好地耐受，可将剂量降至2.5mg/日。
   ·重度肝功能受损(Child-Pugh C级)：如果预期的获益高于风险，可以采用2.5mg/日一次，但不得超过这一剂量。
   治疗过程中，如果患者的肝功能(Child-Pugh分级)状态发生变化，应调整剂量。
CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制剂
   避免应用CYP3A4强效抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑)(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。
   当与CYP3A4和/或PgP中效抑制剂(如氨普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、维拉帕米、地尔硫卓、环孢素)合并用药时应谨慎。如患者需要合并使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂，可将本品剂量降至2.5mg/日。预期减量后的本品剂量可以使药时曲线下面积(AUC)调整到不用抑制剂时的AUC范围内。可以根据患者的耐受性考虑将本品剂量从2.5mg增至5mg。如果停用中效抑制剂，在本品剂量增加前应该允许有约2-3天的洗脱期。如果停用中效抑制剂，本品剂量应该恢复到使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂之前的剂量水平。
   在治疗中应该避免食用已知会抑制细胞色素P450和PgP活性的西柚、西柚汁和其它食物。
CYP3A4强效诱导剂
   避免合并使用强效CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀和苯巴比妥)。如患者需要合并使用强效CYP3A4诱导剂，应考虑将本品以5mg剂量递增，从10mg每日一次增至20mg每日一次。根据药代动力学数据，预期增量后的本品剂量可以使AUC调整到未用诱导剂时的AUC范围内。然而，尚没有在使用强效CYP3A4诱导剂患者中调整给药剂量的临床数据。如果停止服用强效诱导剂，本品剂量应恢复至服用强效CYP3A4诱导剂之前的剂量(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。
圣约翰草(金丝桃)可非预期地降低依维莫司暴露量，应避免使用。
结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤
推荐剂量
   推荐起始剂量为4.5mg/m²每日一次。应在有结节性硬化症及其相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤治疗经验的专科医生指导下使用。
   剂量按体表面积(BSA，m²)个体化，体表面积的计算采用Dubois公式，其中体重(W)的单位是千克(kg)，身高(H)的单位是厘米(cm)：
BSA=(W^0.425×H^0.725)×0.007184
   对于重度肝功能受损(Child-PughC级)或需要同时使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂的患者，推荐起始剂量为2.5mg/m²每日一次(参见【用法用量】“剂量调整”)。对于需要同时使用强效CPY3A4诱导剂的患者，推荐起始剂量为9mg/m²每日一次(参见【用法用量】“剂量调整”)。请将计算所得剂量四舍五入到本品最接近的规格。
   通过治疗药物监测来指导后续的给药剂量(参见【用法用量】“治疗药物监测”)。必要时可以间隔2周后调整剂量以达到谷浓度5-15ng/ml(参见【用法用量】“剂量调整”和“治疗药物监测”)。
   持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。尚不清楚治疗的最佳持续时间。
   为了获得最佳临床疗效，按增幅1-4mg来调整个体化剂量以达到目标谷浓度。在计划进行剂量调整时，应考虑到疗效、安全性、合并药物及当时的谷浓度。个体化剂量调整可以基于简单的比例计算：
   新的依维莫司剂量=当前剂量×(目标浓度/当前浓度)
   例如，患者当前基于BSA的剂量是4mg，稳态浓度是4ng/mL。为了达到超过Cmin限值5ng/mL的目标浓度，如8ng/mL，新的依维莫司剂量可以调整到8mg(在当前日剂量的基础上增加了4mg)。之后应该在这一剂量调整后1-2周评估谷浓度。
治疗药物监测
   对所有患者都应进行常规的依维莫司全血谷浓度监测。如果可能，在治疗期间的治疗药物监测中应使用相同的分析方法和实验室。
   应该在治疗开始后、或剂量改变后、开始或调整同时给药的CYP3A4和/或PgP诱导剂或抑制剂后、或肝功能改变后的大约1-2周，评估谷浓度。达到稳定剂量后，在治疗期间，对于体表面积改变的患者应每3-6个月监测一次谷浓度，对于体表面积稳定的患者应每6-12个月监测一次谷浓度。
   调整剂量以使谷浓度达到5-15ng/ml。
   ·如果谷浓度低于5ng/ml，按2.5mg的幅度增加日剂量。
   ·如果谷浓度大于15ng/ml，按2.5mg的幅度降低日剂量。
·如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔一日给药一次。
剂量调整
不良反应的处理
   如果发生严重和/或不可耐受的不良反应，需要减少剂量和/或暂停本品治疗(参见【注意事项】)。将本品剂量降低大约50%。如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔一日给药一次(参见表1)。
肾功能受损
   在肾功能降低患者中没有进行本品临床研究。预期肾功能受损不会影响药物暴露，在肾功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量(参见【药代动力学】)。
肝功能受损
   ·对于重度肝功能受损(Child-PughC级)的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂量需降低大约50%(参见【用法用量】“推荐剂量”)。对于轻度(Child-PughA级)或中度(Child-PughB级)肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，可能无需调整推荐起始剂量，但是后续给药应基于治疗药物监测。
   ·应在治疗开始后、剂量改变后、或肝功能改变后的大约2周，评估依维莫司谷浓度(参见【用法用量】“推荐剂量”和“治疗药物监测”)。
CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制剂
   使用本品的患者，需避免同时使用CYP3A4强效抑制剂(例如，酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑)(参见【注意事项】“药物相互作用”和【药物相互作用】“可升高依维莫司血药浓度的药物”)。
   对于需要使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂(例如，氨普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、维拉帕米、地尔硫卓、环孢素)的患者：
   ·将本品剂量降低大约50%。如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔一日给药一次(参见【用法用量】“推荐剂量”)。
   ·应在降低剂量后的大约1-2周，评估依维莫司谷浓度(参见【用法用量】“推荐剂量”和“治疗药物监测”)。
   ·在停用中效抑制剂2-3天后，本品剂量应恢复到开始使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂之前的剂量水平，并在大约2周后再次评估依维莫司谷浓度(参见【用法用量】“推荐剂量”和“治疗药物监测”)。
   避免食用已知会抑制细胞色素P450和PgP活性的食物或营养补充剂(如西柚、西柚汁)。CYP3A4强效诱导剂
   如果有替代治疗可用，应避免同时使用强效CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀、苯巴比妥)(参见【注意事项】“药物相互作用”及【药物相互作用】“可降低依维莫司血药浓度的药物”)。对于需要使用强效CYP3A4诱导剂的患者：
   ·同时使用强CYP3A4诱导剂(如，酶诱导性抗癫痫药卡马西平、苯巴比妥和苯妥英)的SEGA患者在开始治疗时可能需要增加本品的剂量以达到谷浓度5-15ng/mL。将本品的日剂量翻倍并评估耐受性。在剂量翻倍的大约2周后评估依维莫司谷浓度。必要时按增幅1-4mg进一步调整剂量以维持谷浓度。
   ·对于在开始依维莫司治疗时没有同时接受强诱导剂的SEGA或癫痫患者，加用一种强诱导剂可能需要提高本品剂量。将本品的日剂量翻倍并评估耐受性。在剂量翻倍的大约2周后评估依维莫司谷浓度。必要时按增幅1-4mg进一步调整剂量以维持谷浓度。
   ·同时加用另一种强效CYP3A4诱导剂可能无需额外调整剂量。在启用额外的诱导剂大约2周后评估依维莫司谷浓度。必要时按增幅1-4mg进一步调整剂量以维持谷浓度。
   ·如果停用多种强效CYP3A4诱导剂中的某一种，可能无需额外调整剂量，但需在终止这一诱导剂大约2周后评估依维莫司谷浓度。如果停用所有强诱导剂，本品剂量在恢复至开始使用强CYP3A4诱导剂之前的剂量之前应该考虑至少3-5天的洗脱期(这是去除重要的酶诱导作用的合理时间)，并且在约2周后评估依维莫司谷浓度(参见【用法用量】“治疗药物监测”、【注意事项】“药物相互作用”及【药物相互作用】)。
   避免食用已知会诱导细胞色素P450活性的食物或营养补充剂(如圣约翰草[金丝桃])。
遗漏剂量
   本品在正常服用时间后6小时内均可补服遗漏剂量，超过6小时后应跳过该剂量，次日按正常时间服用本品。不可将剂量翻倍以弥补遗漏剂量。

肿瘤学-安全性特征总结
    药物不良反应(ADR，即研究者怀疑与治疗相关的)信息基于在随机、双盲、安慰剂或活性药物对照、与已批准的肿瘤适应症有关的Ⅲ期和Ⅱ期临床研究中接受本品治疗的患者(N=2672)的安全性合并数据。
    在安全性合并数据中，最常见的药物不良反应(发生率≥1/10，并且研究者怀疑事件与研究治疗相关)分别为(按降序排列)：口腔炎，皮疹，疲劳，腹泻，感染，恶心，食欲下降，贫血，味觉障碍，非感染性肺炎，周围水肿，高血糖，虚弱，瘙痒，体重下降，高胆固醇，鼻衄，咳嗽和头痛。
    最常见的3-4级药物不良反应(发生率≥1/100且＜1/10，并且研究者怀疑事件与研究治疗相关)为口腔炎，贫血，高血糖，疲劳，感染，非感染性肺炎，腹泻，虚弱，血小板减少，中性粒细胞减少，呼吸困难，淋巴细胞减少，蛋白尿，出血，低磷血症，皮疹，高血压，谷草转氨酶(AST)升高，谷丙转氨酶(ALT)升高，感染性肺炎和糖尿病。
肿瘤学临床试验中发生的药物不良反应的列表总结
    表2列出了合并数据的安全性分析中得出的药物不良反应发生频率分类。
    药物不良反应按MedDRA系统器官分类列出。在每个系统器官分类中，药物不良反应按照发生频率的降序排列。在每个频率组中，药物不良反应再按发生频率的降序排列。此外，每个不良反应相应的频率分类按如下规定(CIOMS Ⅲ)：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100且＜1/10)；偶见(≥1/1,000且＜1/100)；罕见(≥1/10,000且＜1/1,000)；十分罕见(＜1/10,000)。
表2：肿瘤学试验中的药物不良反应

感染和传染
十分常见	感染a
血液和淋巴系统疾病
十分常见	贫血
常见	血小板减少，中性粒细胞减少，白细胞减少，淋巴细胞减少
偶见 罕见	全血细胞减少 纯红细胞再生障碍性贫血
免疫系统疾病
偶见	过敏
代谢与营养疾病
十分常见	食欲下降，高血糖，高胆固醇血症
常见	高甘油三酯血症，低磷血症，糖尿病，高脂血症，低钾血症，脱水
精神疾病
常见	失眠
神经系统疾病
十分常见	味觉障碍，头痛
偶见	味觉丧失
心脏疾病
偶见	充血性心衰
血管疾病
常见	出血b，高血压
偶见	深静脉血栓
呼吸、胸廓和纵膈疾病
十分常见 常见	非感染性肺炎c，鼻衄，咳嗽 呼吸困难
偶见 罕见	咯血，肺栓塞 急性呼吸窘迫综合征
胃肠道疾病
十分常见	口腔炎d，腹泻，恶心
常见	呕吐，口干，腹痛，口痛，消化不良，吞咽困难
皮肤和皮下组织疾病
十分常见	皮疹，瘙痒
常见 罕见	皮肤干燥，指甲疾病，痤疮，红斑，手足综合征e 血管性水肿
肌肉骨骼和结缔组织疾病
常见	关节痛
肾和泌尿系统疾病
常见	蛋白尿，肾功能衰竭
偶见	日间排尿增多，急性肾衰
生殖系统和乳腺疾病
常见 偶见	月经不规则f 闭经f
全身疾病与给药部位异常
十分常见	疲劳，虚弱，周围水肿
常见	发热，粘膜炎症
偶见	非心源性胸痛，创口愈合受影响
检查异常
十分常见	体重下降
常见	谷丙转氨酶升高，谷草转氨酶升高，血肌酐升高
a 包括系统器官分类“感染与传染”中的所有反应，包括：常见：感染性肺炎，尿路感染；不常见：支气管炎，带状疱疹，脓毒症，脓肿以及独立病例的机会性感染(如曲霉病，念珠菌症感染和乙肝)；罕见：病毒性心肌炎。 b 包括不同部位的不同出血事件，不逐个列出。 c 包括常见：非感染性肺炎，间质性肺病，肺浸润；罕见：肺泡炎，肺泡出血和肺毒性。 d 包括很常见：口腔炎；常见：口疮性口炎，口舌溃疡；不常见：舌炎，舌痛。 e 报告为掌跖红斑感觉异常综合征。 f 发生频率基于在安全性合并数据中年龄10至55岁的女性人数。

有临床意义的实验室异常
    在双盲、Ⅲ期试验的安全性合并数据库中，以下为新发生的或加重的、有临床意义的实验室检查异常且发生率≥1/10(十分常见，按发生频率降序排列)：
    ·血液学：血红蛋白减少，淋巴细胞减少，白细胞减少，血小板计数下降和中性粒细胞减少(或统称为全血细胞减少)。
    ·临床生化：空腹血糖升高，胆固醇升高，甘油三酯升高，AST升高，血磷降低，ALT升高，肌酐升高，血钾降低和白蛋白降低。
    观察到的大多数异常(≥1/100)为轻度(1级)或中度(2级)。3或4级血液学和生化指标异常包括：
    ·血液学：淋巴细胞减少，血红蛋白减少(很常见)；中性粒细胞减少，血小板减少，白细胞减少(均为常见)。
    ·临床生化：血糖(空腹)升高(十分常见)；血磷降低，血钾降低，AST升高，ALT升高，肌酐升高，总胆固醇升高，甘油三酯升高，白蛋白降低(均为常见)。
尚缺乏中国胰腺神经内分泌瘤患者接受本品治疗的安全性数据。
TSC-安全性特征总结
    药物不良反应(ADR)信息基于3项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究(包括盲态治疗期和开放治疗期)和一项非随机、开放、单臂、Ⅱ期研究中接受本品治疗的TSC患者(N=612，包括409名18岁以下患者)的合并数据，见表3。
表3：本品的TSC研究的安全性合并数据

研究名称	CRAD001C2485a	EXIST-1(M2301)	EXIST-2(M2302)	EXIST-3(M2304)
适应症	TSC-SEGA	TSC-SEGA	TSC-肾血管平滑肌脂肪瘤	TSC-癫痫
接受依维莫司的患者总数	28	111	112b	361c
中位暴露持续时间(月)(范围)	67.8(4.7-3.2)	47.1(1.9-58.3)	46.9(0.5-63.9)	20.8(0.5-37.9)c
暴露(患者-年)	146	391	391	603
a 开放的单臂试验，无参比组或对照组。 b 在双盲期和开放延长期内接受依维莫司的患者总数，包括从安慰剂组改换到依维莫司治疗的患者。 c 在核心和扩展阶段接受依维莫司的患者总数，包括从安慰剂组转至依维莫司治疗组的患者。

    在合并的安全性数据库中，最常见的药物不良反应(发生率≥1/10)分别为(按降序排列)口腔炎，鼻咽炎，发热，腹泻，上呼吸道感染，呕吐，咳嗽，头痛，皮疹，闭经，痤疮，月经不规则，感染性肺炎，鼻窦炎，尿路感染，咽炎，食欲下降，疲劳和高胆固醇血症。
    最常见的3-4级药物不良反应(发生率≥1/100且＜1/10)为感染性肺炎，口腔炎，闭经，中性粒细胞减少，发热，月经不规则，蜂窝组织炎和低磷血症。
TSC临床试验中发生的药物不良反应的列表总结
    表4列出了基于依维莫司TSC研究(包括双盲和开放研究以及扩展研究)的合并数据得出的药物不良反应发生率，覆盖的中位暴露持续时间为27.4个月(在TSC伴发的SEGA和TSC伴发的肾血管平滑肌脂肪瘤研究中约为47个月，在TSC伴发的癫痫研究中约为21个月)。药物不良反应按MedDRA系统器官分类列出。每个不良反应相应的频率分类按如下规定：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100且＜1/10)；偶见(≥1/1,000且＜1/100)；罕见(≥1/10,000且＜1/1,000)；十分罕见(＜1/10,000)；不详(根据已获得的数据无法估计)。在每个发生频率分组中，药物不良反应均按发生频率的降序排列。
表4：TSC临床试验中的药物不良反应

感染和传染
十分常见	鼻咽炎，上呼吸道感染，感染性肺炎，鼻窦炎，尿路感染，咽炎
常见	中耳炎，蜂窝组织炎，链球菌性咽炎，病毒性胃肠炎，牙龈炎
偶见	带状疱疹，脓毒症，病毒性支气管炎
血液和淋巴系统疾病
常见	贫血，中性粒细胞减少，白细胞减少，血小板减少，淋巴细胞减少
免疫系统疾病
常见	过敏
代谢与营养疾病
十分常见	食欲下降，高胆固醇血症
常见	高甘油三酯血症，高脂血症，低磷血症，高血糖
精神疾病
常见	失眠，攻击性行为，易怒
神经系统疾病
十分常见	头痛
偶见	味觉障碍
血管疾病
常见	高血压，淋巴水肿
呼吸、胸廓和纵膈疾病
十分常见	咳嗽
常见	鼻衄，非感染性肺炎
胃肠道疾病
很常见	口腔炎a，腹泻，呕吐
常见	便秘，恶心，腹痛，腹胀，口痛，胃炎
皮肤和皮下组织疾病
十分常见 常见 偶见	皮疹b，痤疮 皮肤干燥，痤疮性皮炎 血管性水肿
肾与泌尿系统疾病
常见	蛋白尿
生殖系统和乳腺疾病
十分常见 常见		闭经c，月经不规则c 月经过多，卵巢囊肿，阴道出血
偶见		月经延迟c
全身疾病与给药部位异常
十分常见		发热，疲劳
检查异常
常见	血乳酸脱氢酶升高，血黄体生成素升高
偶见	血促卵泡激素升高
a 包括十分常见：口腔炎，口腔溃疡，阿弗他溃疡；常见：舌溃疡,嘴唇溃疡，；偶常见：齿龈疼痛，舌炎。 b 包括十分常见：皮疹；常见：红斑性皮疹；偶见：泛发性皮疹，红斑，斑丘疹，斑疹。 c 发生频率基于在安全性合并数据中治疗期间的年龄为10至55岁的女性人数。

有临床意义的实验室异常
    在TSC试验的安全性合并数据库中，以下新发生或加重的、有临床意义的实验室异常的发生率≥1/10(十分常见，按发生频率降序排列)
    ·血液学：部分凝血活酶时间延长，中性粒细胞减少，血红蛋白减少，白细胞减少，血小板计数减少和淋巴细胞减少。
    ·临床生化：胆固醇升高，甘油三酯升高，AST升高，ALT升高，磷降低，碱性磷酸酶升高和空腹血糖升高。
    大多数实验室异常为轻度(1级)或中度(2级)。3-4级血液学和生化指标异常包括：
    ·血液学：中性粒细胞减少，部分凝血活酶时间延长，血红蛋白减少(均属常见)，淋巴细胞减少，血小板计数下降，和白细胞减少(偶见)。
    ·临床生化：血磷降低，甘油三酯升高，碱性磷酸酶升高，AST升高，ALT升高(均属于常见)，胆固醇升高和空腹血糖升高(均属于偶见)。
尚缺乏中国结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤和肾血管平滑肌脂肪瘤患者接受本品治疗的安全性数据。
选择的不良反应的描述
    在临床试验和上市后自发报告中曾发现依维莫司引起乙型肝炎病毒再激活的严重病例，其中包括死亡的病例。在免疫抑制期间，感染再激活是一种预期事件(参见【注意事项】)。
    在临床试验和上市后自发报告中曾发现依维莫司引起急性肾衰(包括死亡结局的病例)和蛋白尿。建议对肾功能进行监测(参见【注意事项】)。
    在临床试验和上市后自发报告中曾发现依维莫司引起闭经(包括继发性闭经)。
    在临床试验和上市后自发报告中，在依维莫司治疗中曾报告耶氏肺孢子虫肺炎，部分病例为死亡结局(参见【注意事项】)。
    在临床试验和上市后自发报告中，在同时使用或没有同时使用ACE抑制剂的患者中都曾报告血管性水肿(参见【注意事项】)。
    在激素受体阳性、HER 2阴性的绝经后晚期乳腺癌女性患者中进行的一项上市后单臂研究(N=92)中发现，在启用依维莫司(10mg/日)联合依西美坦(25mg/日)治疗时给予局部地塞米松0.5mg/5mL、不含酒精的口腔溶液(用10mL漱口2分钟，之后吐掉，每天重复4次，连续8周)作为漱口水可以降低口腔炎的发生率及严重程度。在用地塞米松口腔溶液漱口并吐掉之后至少1小时内不得进食或饮水。8周时≥2级的口腔炎的发生率(n=2/85名可评估患者)低于在这一患者群中进行的另一项3期研究(BOLERO-2)的历史报告数据(n=132/482)。1级口腔炎的发生率为18.8%(n=16/85)，没有报告3或4级口腔炎。除了该研究中口腔念珠菌病的发生率(2.2%，n=2/92)高于BOLERO-2的数据(0.2%，n=1/482)之外，该研究的总体安全性特征与依维莫司用于肿瘤及TSC适应症的已建立数据相一致。
特殊人群
儿科患者(18岁以下)
    对于无需立即手术的TSC相关的SEGA儿科患者，建议使用依维莫司。依维莫司用于儿科癌症患者的安全性和有效性尚未建立。
    以下两项临床试验证明了本品用于TSC相关的SEGA儿科患者的安全性。
    所有年龄组的药物不良反应的整体类型，发生频率和严重程度均相似，只有感染例外，它的发生频率和严重程度在6岁以下患者中更高。137名患者中有总共46名(34%)6岁以下患者发生3或4级感染，相比之下，6至18岁以下患者中的发生频率为49/272(18%)，在18岁及以上患者中的发生频率为24/203(12%)。在18岁以下接受依维莫司治疗的409名患者中报告了2例感染引起死亡的病例。
    临床试验的结果未见依维莫司对生长和青春期发育产生影响。
    在TSC相关的SEGA的更年轻患者中观察到剂量标准化(按mg/m²)C_min更低的趋势。在更年轻的患者组中，按mg/m²标准化后的中位C_min更低，表明依维莫司清除率(按体表面积标准化)在更年轻的患者中更高。
老年患者(≥65岁)
    在合并的肿瘤学安全性数据库中，37%采用依维莫司治疗的患者≥65岁。
    发生导致终止本品治疗的药物不良反应的肿瘤患者比例在≥65岁患者组中更高(20%vs.13%)。导致终止本品治疗的最常见药物不良反应(≥1/100)为非感染性肺炎(包括间质性肺病)、口腔炎、疲劳、呼吸困难。

对本品有效成分、其它雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其它雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿(例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀)。

非感染性肺炎
    非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物(包括本品)的类效应。在临床试验中，本品治疗患者中有19%的患者报告有非感染性肺炎。常见药物毒性反应标准(CTC)3级和4级的非感染性肺炎发生率分别为4.0%和0.2%(参见【不良反应】)。曾观察到个例死亡。
    有非特异性呼吸系统体征和症状(如缺氧、胸腔积液、咳嗽或呼吸困难)的患者并经相应检查排除了感染、肿瘤和其它原因，应考虑非感染性肺炎的诊断。告知患者要迅速报告任何新出现的或加重的呼吸道症状。在非感染性肺炎的鉴别诊断中，应排除机会性感染，如耶氏肺孢子虫肺炎(PJP)。
    放射学改变提示有非感染性肺炎但患者仅有极少(或没有)症状时，可继续本品治疗无需调整剂量。影像学检查似乎过高估计了临床肺炎的发生率。
    如果为中度症状，考虑中断治疗直至症状改善。可考虑使用皮质类固醇。可以按之前所用剂量的大约一半重新开始本品治疗(参见【用法用量】)。
    对于4级非感染性肺炎病例，停止本品治疗。可考虑使用皮质类固醇直至临床症状缓解。对于3级非感染性肺炎，应中断本品治疗直至缓解至≤1级。根据个体患者的临床状况，可以按之前所用剂量的大约一半重新开始本品治疗(参见【用法用量】)。如果再次发生3级事件，应考虑终止本品治疗。
    对于需要使用皮质类固醇以治疗非感染性肺炎的患者，可以考虑进行耶氏肺孢子虫肺炎(PJP)的预防治疗。
    即使在减量的情况下亦有发生肺炎的报告。
感染
    本品具有免疫抑制性，因此患者易于感染细菌、真菌、病毒或原虫，包括机会致病菌导致的感染(参见【不良反应】)。曾在使用本品治疗的患者中报告过局部感染和全身性的感染(包括肺炎、分枝杆菌感染)、其它细菌感染和侵入性真菌感染(如曲霉菌病或念珠菌病、或耶氏肺孢子虫肺炎)、病毒感染(包括乙型肝炎病毒再激活)。少数为重度(例如导致脓毒症[包括脓毒性休克]，呼吸衰竭或肝衰竭)，在成人及儿科患者中偶尔发生致命性感染(参见【不良反应】)。
    医师和患者应该知道使用本品治疗会增加感染的风险。在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。服用本品时应警惕感染的症状和体征；如果诊断为感染，应迅速开始相应的治疗并考虑中断或停止本品的治疗。如果诊断为侵入性全身真菌感染，应立即停止本品治疗并进行相应的抗真菌治疗。
    在依维莫司的治疗患者中，曾报告耶氏肺孢子虫肺炎的病例，部分病例为死亡结局。耶氏肺孢子虫肺炎可能与同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂有关。如患者需要同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂，应考虑给予耶氏肺孢子虫肺炎的预防治疗。
同时使用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的治疗中发生的血管性水肿
    同时使用血管紧张素转化酶抑制剂的患者，可能发生血管性水肿(如气道或舌肿胀，伴有或不伴有呼吸道损害)的风险升高。
口腔炎
    口腔炎包括口腔溃疡和口腔粘膜炎。在临床试验中，发生率大约为44%-86%。4%-9%的患者报告了3级或4级口腔炎(参见【不良反应】)。口腔炎大部分在治疗的前8周内发生。如果发生口腔炎，建议使用局部治疗，但含酒精、过氧化物、碘或百里香的漱口液会加重病情，应避免使用(参见【用法用量】)。除非诊断为真菌感染，否则不应使用抗真菌药(参见【药物相互作用】)。
    在一项包括92名绝经后乳腺癌患者的单臂研究中，在依维莫司联合依西美坦治疗的前8周内使用局部的、不含酒精的皮质类固醇口腔溶液作为漱口水。在该研究中观察到口腔炎的发生率及严重程度均出现有临床意义的下降(参见【不良反应】)。
肾功能衰竭事件
    在本品治疗的患者中观察到肾衰病例(包括急性肾衰)，有些可导致死亡。对于存在可能会进一步损害肾功能的其它风险因素的患者，尤其应监测肾功能(参见“实验室检查和监测”)。
实验室检查和监测
肾功能
    本品治疗患者中已有血肌酐增加和蛋白尿的报告(参见【不良反应】)。建议在开始本品治疗前监测肾功能，包括检测血尿素氮(BUN)、尿蛋白和血肌酐，并定期复查。
血糖
    本品治疗患者中已有高血糖症的报告(参见【不良反应】)。建议在开始本品治疗前以及治疗后定期检查空腹血糖。如果本品与可能会引起高血糖的其它药物联合使用，建议进行更频繁的检查。如果可能，应该在患者开始本品治疗前获得理想的血糖控制。
血脂
    本品治疗患者中曾有血脂异常(包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症)的报告。建议在开始本品治疗之前检查血胆固醇和甘油三酯，之后定期检查，并建议采用适当的医学治疗进行处理。
血液学参数
    本品治疗患者中有血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板减少的报告(参见【不良反应】)。建议在开始本品治疗前检查全血细胞计数，并定期复查。
药物相互作用
    强效CYP3A4抑制剂能显著增加依维莫司暴露量，应避免合并使用(参见【用法用量】和【药物相互作用】)。
    当合用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂时，建议减少本品剂量(参见【用法用量】和【药物相互作用】)。
    与强效CYP3A4诱导剂合用时，建议增加本品剂量(参见【用法用量】和【药物相互作用】)。
肝功能受损
    在肝功能受损患者中，依维莫司暴露量增加(参见【药代动力学】)。
    对于重度肝功能受损(Child-Pugh C级)的晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤以及结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤患者，如果预期利益超过风险，可以减量使用本品。对于轻度(Child-Pugh A级)或中度(Child-Pugh B级)肝功能受损患者，建议降低剂量(参见【用法用量】和【药代动力学】)。
    对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，应基于治疗药物监测来调整本品的剂量。对于重度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂量需降低大约50%，并基于治疗药物监测来调整后续给药(参见【用法用量】“治疗药物监测”和“剂量调整”)。
接种疫苗
    在本品治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人密切接触。活疫苗举例：鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗。
    对于无需立即治疗的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者，在开始治疗之前应根据相应的计划免疫指南完成建议的儿童期活疫苗序列的接种。适当情况下可以采用疫苗快速接种方案。
胚胎-胎儿毒性
    参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。
影响伤口愈合
    影响伤口愈合是雷帕霉素衍生物包括依维莫司在内的一个类作用，依维莫司使伤口愈合延迟，并增加了发生伤口相关并发症的风险，如伤口裂开、伤口感染、切口疝、淋巴囊肿和血肿。这些伤口相关并发症可能需要外科介入治疗。围手术期应慎用本品。

妊娠用药
    在孕妇中没有足够的使用本品治疗的信息。尚不清楚对人类的潜在风险。动物实验显示依维莫司有生殖毒性，包括胚胎毒性和胎儿毒性。除非依维莫司治疗的潜在获益大于对胎儿的潜在风险，否则本品不应用于孕妇。
动物数据
    雌性大鼠接受依维莫司经口给药剂量≥0.1mg/kg(AUC_0-24h大约为接受10mg/日的患者的4%)出现着床前丢失的发生率上升。依维莫司可以穿过胎盘屏障，对胎仔产生毒性。在大鼠中发现，依维莫司在低于治疗水平的全身暴露水平下引起胚胎-胎仔毒性，表现为死亡及胎仔体重下降。在0.3和0.9mg/kg剂量下，骨骼变异和畸形(如胸骨分裂)的发生率上升。在兔中，胚胎毒性明显，表现为在0.8mg/kg(9.6mg/m²，基于体表面积计算，该剂量相当于患者10mg/日的1.6倍或中位剂量)经口给药剂量下出现晚期吸收上升。在雄性大鼠中，缺乏证据表明依维莫司治疗带来的胎儿不良反应。(参见【药理毒理】)。
人体数据
    曾有妊娠期间使用依维莫司的报告，部分是由于通过母亲暴露，部分是通过父亲暴露(即接受依维莫司治疗的男性患者的女性配偶怀孕)。未见先天性异常的报告。在部分病例中，妊娠进展顺利并分娩了健康、正常的婴儿。
哺乳
    尚不知依维莫司是否会分泌至人乳中。未见人类在哺乳期间使用依维莫司的报告。但是，在动物研究中发现，在浓度为母体血清浓度的3.5倍时，依维莫司及其代谢物会排泄到正在哺乳的大鼠的乳汁中。
服用依维莫司的女性在治疗期间以及最后一次剂量后2周内不应进行母乳喂养。
生育能力
避孕
    应告知有生育潜能的女性，已进行的动物研究显示依维莫司对腹中胎儿有害。有生育潜能的性活跃女性在依维莫司治疗期间以及结束治疗后8周内应采取高效的避孕措施(即在正确使用的情况下年失败率低于1%)。正在使用依维莫司的男性患者不得尝试生育(参见【药理毒理】)。
生育力
动物数据
    在动物生殖研究中发现，雌性动物的生育力不受影响。但是，观察到胚胎着床前丢失。在雄性大鼠中，在剂量≥0.5mg/kg时，睾丸形态受影响；在剂量5mg/kg时，精子活动力、精子头计数和血浆睾酮水平下降，上述剂量均处于治疗暴露范围内(分别为52ng·hr/mL和414ng·hr/mL，而人体在10mg/日时的暴露量为560ng·hr/mL)，均导致男性生育力下降。有证据表明可逆。(参见【药理毒理】)。
人体数据
    依维莫司对女性或男性的生育力可能都有影响(参见【药理毒理】)。
在接受依维莫司治疗的女性患者中曾观察到月经不规则、继发性闭经和相关的黄体生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)失衡。在接受依维莫司治疗的男性患者中曾观察到血液FSH和LH水平上升、血液睾酮水平下降和无精症。

对于晚期肾细胞癌和晚期神经内分泌瘤，本品暂无儿童用药数据。
本品建议用于需要治疗干预但无法通过根治性手术切除的≥1岁的结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者。需要在有经验的专科医生指导下使用。
在两项临床研究中观察到的持久的客观缓解(通过室管膜下巨细胞星形细胞瘤肿瘤体积的缩小来判断)证明了本品治疗结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者的有效性(参见【临床试验】)。尚未证明室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者能否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。本品对生长和青春期发育的长期作用尚不清楚。
研究1是一项在儿童和成人患者中进行的随机、双盲、多中心研究，以对比本品(n=78)与安慰剂(n=39)。患者的中位年龄为9.5岁(范围0.8-26岁)。在随机时，共有20名患者为＜3岁，54名患者为3至＜12岁，27名患者为12至＜18岁，16名患者为≥18岁。除了＜3岁年龄组的严重不良事件——感染的人均发生率更高以外，所有年龄组的其它药物不良反应的整体性质、类型和发生频率相似。在＜3岁年龄组中，13名采用本品治疗患者中共有6名(46%)发生至少一次因感染导致的严重不良事件，而7名安慰剂治疗患者中有2名(29%)。任何年龄组中均未见因感染而终止本品的治疗(参见【不良反应】)。亚组分析显示，在接受本品治疗的所有儿童年龄亚组中，室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积缩小。
研究2是一项在≥3岁患者中进行的开放、单臂、单中心的研究(N=28)；患者的中位年龄为11岁(范围3-34岁)。共有16名患者为3至＜12岁，6名患者为12至＜18岁，6名患者为≥18岁。不良反应的发生频率在各年龄组之间基本相似(参见【不良反应】)。亚组分析显示，在接受本品治疗的所有儿童年龄亚组中，室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积缩小。
根据体表面积标准化后的依维莫司清除率，对比结果为室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿科患者高于成人患者(参见【药代动力学】)。无论是室管膜下巨细胞星形细胞瘤成人或儿科患者，都要求按推荐的起始剂量给药，并且之后进行治疗药物监测以达到和维持谷浓度在5-15ng/ml(参见【用法用量】“推荐剂量”和“治疗药物监测”)。

在两项随机研究(晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤)中发现，老年患者与相对年轻患者之间的疗效总体上并无差异。在晚期肾细胞癌随机研究中，本品治疗患者41%为≥65岁，其中7%为≥75岁。在晚期胰腺神经内分泌瘤随机研究中，本品治疗患者30%为≥65岁，其中7%为≥75岁。
其它临床试验中也未见老年患者与相对年轻患者之间存在疗效差异，但不能排除某些老年个体有较高的敏感性(参见【药代动力学】)。
在老年患者中不需进行剂量调整，但建议密切监测不良反应并适当地剂量调整(参见【药代动力学】)。

    依维莫司是CYP3A4底物，也是多种药物外排泵PgP的底物和中效抑制剂。在体外，依维莫司是CYP3A4的竞争性抑制剂和CYP2D6的混合抑制剂。
可升高依维莫司血药浓度的药物
CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂
    在健康受试者中，与单独使用本品相比较，本品与下列药物合并使用时依维莫司的暴露量显著增加：
    ·酮康唑(强效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂)，C_max和AUC分别增加3.9倍和15.0倍。
    ·红霉素(中效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂)，C_max和AUC分别增加2.0倍和4.4倍。
    ·维拉帕米(中效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂)，C_max和AUC分别增加2.3倍和3.5倍。
    ·环孢素(CYP3A4底物和PgP抑制剂)，C_max和AUC分别增加1.8倍和2.7倍)。
    不应与CYP3A4强效抑制剂合并用药(参见【用法用量】和【注意事项】)。
    本品应谨慎与中效CYP3A4和/或PgP抑制剂合用。如不能选择治疗，应降低本品剂量(参见【用法用量】和【注意事项】)。
可降低依维莫司血药浓度的药物
CYP3A4诱导剂
    在健康受试者中，与单独使用依维莫司相比较，本品与利福平(CYP3A4强效诱导剂)合并使用时，依维莫司AUC和C_max分别降低63%和58%。本品与CYP3A4或PgP强效诱导剂合并使用时，如不能选择治疗，应考虑增加本品剂量。圣约翰草会不预期地降低依维莫司暴露量，应避免使用(参见【用法用量】)。
可被依维莫司改变血药浓度的药物
    健康受试者研究显示，在本品与羧甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂阿托伐他汀(CYP3A4底物)、普伐他汀(非CYP3A4底物)之间没有具临床意义的药代动力学相互作用，群体药代动力学分析也没有检测到辛伐他汀(CYP3A4底物)影响本品清除率的情况。
    在健康受试者中进行的研究结果显示：同时口服咪达唑仑(敏感的CYP3A4底物)和依维莫司导致咪达唑仑C_max上升25%，咪达唑仑AUC_0-inf上升30%。
    依维莫司使抗癫痫药(AED)卡马西平、氯巴占和氯巴占的代谢物N-去甲基氯巴占的给药前浓度升高了大约10%。这些AED的给药前浓度升高在临床上不太可能有重大意义，对于治疗指数狭窄的AED(如，卡马西平)，可能需要考虑调整剂量。依维莫司不会影响属于CYP3A4底物的AED(氯巴占，安定，非尔氨酯和唑尼沙胺)的给药前浓度。依维莫司对其它AED(包括丙戊酸、托吡酯、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英和扑米酮)的给药前浓度也没有影响。
    依维莫司和依西美坦合并给药使依西美坦的C_min和C_2h分别升高了45%和71%。但是，两组之间相应的稳态(4周时)雌二醇水平未见差异。在接受两药合用的激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中，与依西美坦有关的不良事件未见升高。依西美坦水平的升高不太可能对疗效或安全性产生影响。
    依维莫司与长效奥曲肽合用时，奥曲肽C_min上升约50%。这个升高对晚期神经内分泌瘤患者使用依维莫司的疗效反应没有临床显著的影响。

在动物实验中，依维莫司发生急性毒性的可能性低。在单次口服2000mg/kg剂量水平的小鼠和大鼠中均没有观察到致死性或严重毒性(有限试验)。
报告的人体药物过量经验非常有限。单次用药剂量曾高达70mg，其急性耐受性可接受。在70mg剂量水平所观察到的急性毒性特点与10mg剂量水平一致。
在药物过量情况下，均应使用全身支持疗法。

晚期肾细胞癌
国外临床研究结果
    一项国际多中心、随机、双盲试验，在既往使用舒尼替尼、索拉非尼或序贯使用这两种药物治疗并出现疾病进展的转移性肾细胞癌患者中，比较本品10mg每日一次加最佳支持治疗和安慰剂加最佳支持治疗。也允许既往使用贝伐单抗、白细胞介素2或α干扰素治疗。按照预后评分和既往抗肿瘤治疗进行随机分层。
    按照实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.0版)，由盲态、独立中心放射学审核评估无进展生存期(PFS)。在放射学检查记录到疾病进展后，研究者可进行患者揭盲：随机到安慰剂的患者可开放性使用本品10mg每日一次治疗。
    总计416名患者按照2:1比例，随机使用本品(n=277)或安慰剂(n=139)。两个治疗组之间人口统计学平衡良好(中位年龄61岁；77%为男性；88%为高加索人；74%既往使用舒尼替尼或索拉非尼，26%序贯使用这两种药物)。
    使用本品组的PFS优于安慰剂组(参见表5和图1)。在预后评分和既往使用索拉非尼和/或舒尼替尼的分层之间，治疗效果相似。最终总生存期(OS)结果得出的风险比为0.90(95%CI：0.71-1.14)，两个治疗组之间未见统计学显著差异。这是由于根据方案因疾病进展而从安慰剂组转至开放的本品组的患者占79.9%(111/139)，这可能影响了OS获益的评估。
表5：独立中心放射学评估的有效性结果

	依维莫司片 N=277	安慰剂 N=139	风险比 (95% CI)	p值a
中位无进展生存期	4.9个月	1.9个月	0.33	＜0.0001
(95% CI)	(4.0-5.5)	(1.8-1.9)	(0.25-0.43)
客观缓解率	2%	0%	n/ab	n/ab
a按照预后评分分层，进行对数轶检验。 b不适用

图1：Kaplan-Meier无进展生存曲线

中国临床研究结果
    本品在中国进行的一项多中心、开放性、无对照的临床试验中，入选64名曾应用血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)治疗(舒尼替尼、索拉非尼或两者都使用过)后进展的转移性肾细胞癌患者，受试者中位年龄51.5岁(范围为19岁至75岁)。在本次研究中每日一次应用本品10mg。允许之前使用过贝伐单抗和α干扰素的患者入选。总体缓解率和疾病控制率分别为4.7%和65.6%。中位无进展生存期为6.93个月，12个月的总生存率为55.6%。
晚期神经内分泌瘤
局部晚期或转移性胰腺神经内分泌瘤
    在局部晚期或发生转移的进展期胰腺神经内分泌瘤且之前12个月内疾病进展的患者中进行了一项随机、双盲、多中心试验，比较本品联合最佳支持疗法(BSC)与安慰剂联合最佳支持疗法。按照既往细胞毒性化疗(是/否)及WHO体力状态(0对比1和2)对患者进行分层。允许生长抑素类似物作为最佳支持疗法的一部分。试验的主要终点是按实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.0版)评价的无进展生存(PFS)。在放射学检查记录到疾病进展后，研究者可揭盲受试者；那些随机至安慰剂组的患者随后可开放性使用本品。其它终点包括安全性、客观有效率(ORR(完全缓解(CR)或部分缓解(PR))、疗效持续时间和总体生存。
    患者按照1:1随机服用依维莫司10mg/日(n=207)或安慰剂(n=203)。人口统计学特征平衡良好(中位年龄58岁，55%为男性，79%为高加索人)。73%(148/203)患者从安慰剂组交叉至开放服用本品治疗。
    该试验证明PFS改善具有显著性统计学意义(中位数11.0个月对比4.6个月)，在研究者判定的PFS方面，风险可降低65%(HR0.35；95%CI：0.27-0.45；p＜0.001)(参见表6和图2)。所有患者亚组均观察到PFS改善，无论之前是否使用生长抑素类似物。研究者放射学评估PFS结果、独立中心放射学评估PFS结果以及裁定的放射学评估PFS结果参见表6。
表6：无进展生存结果

	依维莫司片 N=207	安慰剂 N=203	风险比 (95%CI)	p值
中位无进展生存 (月)(95% CI)
研究者放射学评估	11.0 (8.4-13.9)	4.6 (3.1-5.4)	0.35 (0.27-0.45)	<0.001
独立中心放射学评估	13.7 (11.2-18.8)	5.7 (5.4-8.3)	0.38 (0.28-0.51)	<0.001
裁定的放射学评估a	11.4 (10.8-14.8)	5.4 (4.3-5.6)	0.34 (0.26-0.44)	<0.001
a 包括研究者放射学读片和中心放射学读片之间评价差异的裁定

图2：研究者确定的无进展生存Kaplan-Meier曲线

    研究者确定的依维莫司组缓解率低(4.8%)，且无完全缓解。总体生存结果尚未完成，在OS方面无具有统计学显著性意义的治疗相关性差异(HR=1.05(95% CI：0.71-1.55))。
局部晚期或转移性胃肠道或肺源神经内分泌瘤
    在病灶无法切除的胃肠道(    不包括胰腺)或肺源、局部晚期或发生转移、分化良好的非功能性神经内分泌瘤(NET)患者中进行了一项随机、双盲、多中心试验，对比依维莫司﹢最佳支持治疗(BSC)和安慰剂﹢最佳支持治疗组别。试验要求患者的组织学检查结果为分化良好(低或中级)，既往或当前无类癌症状，并有证据表明在随机分组之前6个月内出现疾病进展。患者随机(2:1)接受依维莫司10mg/日或安慰剂，并按照既往是否使用过生长抑素类似物(SSA)、肿瘤起源及WHO体力状态评分进行分层。主要疗效结局测量是根据RECIST标准、独立放射学评估的无进展生存期(PFS)，其它额外的疗效结局测量是总生存期和总缓解率。
    总共302名患者进行随机，205位进入依维莫司组，97位进入安慰剂组。中位年龄为63岁(范围22至86岁)；47%是男性；76%是白人；74%的WHO体状态(PS)评分为0，26%的PS为1。最常见的肿瘤原发位置是肺(30%)、回肠(24%)和直肠(13%)。
    该试验证明：根据独立放射学评估，PFS出现统计学显著的改善(参见表7和图3)。在计划的期中分析中，总生存期没有统计学差异。
表7：疗效结果

分析	依维莫司	安慰剂
	N=205	N=97
无进展生存期
事件数量	113(55%)	65(67%)
疾病进展	104(51%)	60(62%)
死亡	9(4%)	5(5%)
中位PFS(月)(95%CI)	11.0(9.2，13.3)	3.9(3.6，7.4)
风险比(95%CI)1	0.48(0.35，0.67)
p值2	＜0.001
总缓解率	2%                    1%

¹ 风险比来自于分层的Cox比例风险模型。
² P值来自于分层的Log-rank检验。
图3：无进展生存期的Kaplan-Meier曲线

结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤
    研究1是一项随机(2:1)、双盲、安慰剂对照的本品研究，在117名结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童和成人患者中进行。入选研究的患者需要有至少一个最长直径≥1.0cm(采用MRI，基于当地放射学评估)的室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶，并达到以下一条或多条标准：系列放射学证据表明室管膜下巨细胞星形细胞瘤生长，出现最长直径≥1.0cm的新室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶，或新出现或恶化的脑积水。随机分配到治疗组的患者接受本品，起始剂量为每日4.5mg/m²，之后根据患者的耐受性，按需调整剂量，使依维莫司谷浓度达到和维持在5-15ng/ml。持续进行本品/匹配的安慰剂治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。在基线以及第12、24和48周进行MRI扫描以查看疾病进展情况，之后每年进行一次。
    主要疗效终点是室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率，基于独立的中心放射学评估。室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解的定义是体积总和与基线相比缩小≥50%，室管膜下巨细胞星形细胞瘤非靶病灶无明确的恶化，≥1.0cm的新病灶，以及新出现或恶化的脑积水。室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率的分析仅限于盲态治疗期，即最后一名患者完成随机的6个月后结束。室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率的分析根据在随机是否使用酶诱导性抗癫痫药(EIAED)(是/否)进行分层。
    在入组的117名患者中，78名接受本品，39名接受安慰剂。患者的中位年龄为9.5岁(范围0.8-26岁；在入组时69%为3至＜18岁，17%为＜3岁)，57%为男性，93%为高加索人。在基线时，18%的患者接受EIAED。根据基线时的中心放射学评估，98%的患者存在至少一处最长直径≥1.0cm的室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶，79%存在双侧室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶，43%存在≥2处室管膜下巨细胞星形细胞瘤靶病灶，26%的病灶伸入脑室下层，9%存在证据表明病灶生长越过了邻近脑室的室管膜下组织，7%存在脑积水的放射学证据。基线时，本品组和安慰剂组的所有室管膜下巨细胞星形细胞瘤靶病灶的体积总和中位数分别为1.63cm³(范围0.18-25.15cm³)和1.30cm³(范围0.32-9.75cm³)。8名(7%)患者曾进行过室管膜下巨细胞星形细胞瘤相关的手术。中位随访期为8.4个月(范围4.6-17.2个月)。
    在选用本品治疗患者中，室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率更高并且差异具有统计学意义。在本品组中，27名(35%)患者获得室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解，而安慰剂组中未见缓解。结果见表8。在最终分析时，所有室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解正在进行中，缓解的中位持续时间为5.3个月(范围2.1-8.4个月)。在研究1过程中，任一治疗组中都没有患者需要手术干预治疗。
表8：室管膜下巨细胞星形细胞瘤的缓解

	本品 N=78	安慰剂 N=39	p值
最终分析
室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率a-(%)	35	0	＜0.0001
95%CI	24，46	0，9
a根据独立的中心放射学评估。

    在中位随访期8.4个月中发现，39名随机接受安慰剂的患者中有6名(15.4%)出现室管膜下巨细胞星形细胞瘤的进展，而78名随机接受本品的患者中没有发生室管膜下巨细胞星形细胞瘤进展。
    研究2是一项开放、单臂试验，评价了本品治疗结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者的安全性和有效性。参加试验者需要有室管膜下巨细胞星形细胞瘤增长的一系列放射学证据。由独立中心放射学审核，于6个月核心治疗阶段结束时评价室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积改变。总计28名患者使用本品治疗：中位年龄为11岁(范围3-34岁)、61%为男性、86%为高加索人。4名患者的病灶曾进行手术切除，随后在本品治疗前出现再生长。核心治疗阶段后，患者可继续使用本品作为延长治疗阶段的一部分，室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积每6个月评价一次。治疗中位时间是34.2个月(范围4.7-47.1个月)。
    在6个月时，28名患者中有9名(32%，95%CI：16%-52%)最大室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶肿瘤体积缩小≥50%。这9名患者的缓解持续时间中位数为11.8个月(范围3.2-39.1个月)。至截止日期，9名患者中仍然有7名肿瘤体积缩小≥50%。
    在既往手术的4名患者中，3名患者最大室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶肿瘤体积缩小≥50%。这3名患者中有1名在6个月缓解。没有患者出现新的病灶。
结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤
    在118名有肾血管平滑肌脂肪瘤表现的结节性硬化症患者(n=113)或散发性淋巴管平滑肌瘤患者(n=5)中进行了一项随机(2:1)、双盲、安慰剂对照的研究。
    该研究的主要入选标准是至少一处最长直径≥3cm的血管平滑肌脂肪瘤(通过CT或MRI，根据当地放射学评估)，无需立即手术治疗，年龄≥18岁。患者口服本品10mg或匹配的安慰剂每日一次，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。在基线和第12、24、48周通过CT或MRI扫描评估疾病进展，之后每年评估一次。在基线以及之后每12周进行一次皮肤病灶的临床和影像评估，直到治疗终止。主要的疗效评估指标是血管平滑肌脂肪瘤的缓解率(根据独立的中心放射学评价)，其定义是血管平滑肌脂肪瘤缩小≥50%，无≥1cm的新血管平滑肌脂肪瘤，无肾体积增大≥20%，无血管平滑肌脂肪瘤引起的≥2级出血。疗效结果的主要支持性指标是至血管平滑肌脂肪瘤进展的时间和皮肤病灶缓解率。疗效结果的分析仅限于盲态治疗期，即最后一名患者随机6个月后结束。血管平滑肌脂肪瘤缓解率的对比分析根据随机时是否采用酶诱导的抗癫痫药(EIAED)来分层。
    在入组的118名患者中，79名随机分入本品组，39名随机分入安慰剂组。患者的中位年龄为31岁(范围18-61岁)，34%为男性，89%为高加索人。基线时，17%的患者接受EIAED(应用酶诱导的抗癫痫药物)。在基线时的中心放射学评价中，92%的患者有至少一处最长直径≥3cm的血管平滑肌脂肪瘤，29%有≥8cm的血管平滑肌脂肪瘤，78%有双侧血管平滑肌脂肪瘤，97%有皮肤病灶。基线时所有肾血管平滑肌脂肪瘤靶病灶总和的中位数在本品组为85cm³(范围9-1612cm³)，在安慰剂组为120cm³(范围3-4520cm³)。46名(39%)患者既往曾进行肾栓塞治疗或肾切除术。中位随访期为8.3个月(范围0.7-24.8个月)。
    本品组的肾血管平滑肌脂肪瘤缓解率显著高于安慰剂组并且差异具有统计学显著性；本品组有33名(41.8%)患者出现血管平滑肌脂肪瘤缓解，而安慰剂组没有患者缓解。结果见表9。缓解的中位持续时间为5.3+个月(范围2.3+至19.6+个月)。
表9：血管平滑肌脂肪瘤缓解率

	依维莫司片 N=79	安慰剂 N=39	P值
主要分析
血管平滑肌脂肪瘤缓解率a-%	41.8	0	＜0.0001
95%CI	(30.8，53.4)	(0.0，9.0)
a 根据独立的中心放射学评估

    根据中心放射学评价，本品组有3名患者，安慰剂组有8名患者出现确认的血管平滑肌脂肪瘤进展(定义为血管平滑肌脂肪瘤靶病灶总和与最低值相比增大≥25%并且高于基线值，新血管肌脂瘤外观最长直径≥1.0cm，任一肾脏的与最低值相比增大≥20%并且高于基线值，或有≥2级的血管平滑肌脂肪瘤相关出血)。本品组至血管平滑肌脂肪瘤进展的时间明显更晚，差异具有统计学显著性，风险比为0.08(95%CI：0.02，0.37)，p＜0.0001。
    在进入研究时，当地研究者评价了本品组中的77名患者，安慰剂组中的37名患者的皮肤病灶缓解率。皮肤病灶的缓解率在依维莫司组明显更高，差异具有统计学显著性(26%对比0，p=0.0011)；所有皮肤病灶的缓解均为部分缓解，其定义是所有皮肤病灶中50-99%的皮肤病灶出现目测改善，改善的持续时间至少为8周(医师的临床病情全球评估)。
    允许安慰剂组的患者在发现血管平滑肌脂肪瘤进展或在主要分析时间之后改用依维莫司。主要分析之后，应用本品治疗的患者接受额外的随访CT或MRI检查以评估肿瘤状态，直至治疗终止或最后一名患者入组后的4年随访期结束。总共112名患者(79名随机接受依维莫司，33名随机接受安慰剂)接受了至少一剂依维莫司。本品治疗的中位持续时间为3.9年(范围：0.5个月至5.3年)，随访中位持续时间为3.9年(范围：0.9个月至5.4年)。在主要分析之后的随访期内，根据独立的中心放射学评估，又有32名患者(在主要分析中发现有33名患者缓解)出现血管平滑肌脂肪瘤缓解。在112名患者中有65名缓解者，至血管平滑肌脂肪瘤缓解的时间中位数为2.9个月(范围：2.6个月至33.8个月)。至随访期结束时，112名应用本品的患者中有16名患者出现血管平滑肌脂肪瘤进展。没有患者因血管肌平滑肌脂肪瘤进展而进行肾切除术，一名患者在应用本品期间进行栓塞术。
目前尚未在中国胰腺神经内分泌瘤和结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤以及肾血管平滑肌脂肪瘤患者中开展注册临床研究。

药理作用
    依维莫司为mTOR的选择性抑制剂。mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶，在一些人体肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，该复合体可抑制mTOR的活性。mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核生物延伸因子4E-结合蛋白(4E-BP)的活性降低，从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。依维莫司可使血管内皮生长因子(VEGF)的表达减少。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。
毒理研究
    一般毒性：在小鼠、大鼠、小型猪、猴和家兔中对依维莫司的非临床安全性进行了评价。主要的靶器官及毒性表现为：部分动物种属中的雄性和雌性生殖系统出现睾丸输精管退化、附睾的精子含量下降和子宫萎缩；大鼠和小鼠的肺泡巨噬细胞数增加；猴和小型猪的胰腺分泌细胞脱颗粒和空泡化，猴胰岛细胞的退化；大鼠眼睛晶状体前缝混浊。大鼠中观察到小管上皮细胞中的年龄相关性脂褐素沉积增加，肾积水增多的轻微肾脏改变，小鼠中观察到损伤加重的轻微肾脏改变。
    使用依维莫司出现了自发生理疾病的加重，如大鼠慢性心肌炎、猴血浆和心脏柯萨齐病毒感染、小型猪胃肠道球虫感染、小鼠和猴的皮肤病变，这些反应通常可在全身暴露水平处于治疗暴露量范围内或超出治疗暴露量范围时出现。仅在大鼠中因为高组织分布，在低于治疗学暴露量时即可发生。
    幼鼠毒性试验结果显示，在剂量低至0.15mg/kg/日时，可观察到发育标志剂量相关的延迟，包括开眼延迟、发育缓慢、学习和记忆阶段潜伏时间延长。
    遗传毒性：依维莫司Ames试验、L5178Y小鼠淋巴细胞瘤突变试验、V79中国仓鼠细胞染色体畸变试验结果均为阴性。在小鼠体内骨髓微核试验中，每日给药2次，给药剂量最高达500mg/kg/日(1500mg/m²/日)按照体表面积计算，约为人体剂量10mg/日的255倍、SEGA患者最大给药剂量的103倍)，结果阴性。
    生殖毒性：一项13周大鼠雄性生育力试验结果显示，依维莫司在剂量≥0.5mg/kg时可见睾丸形态改变；剂量为5mg/kg时可见精子活动力、精子计数和血浆睾酮水平降低。上述剂量下动物体内暴露量低于人体给药10mg/kg剂量的治疗暴露量(分别为52ng·hr/mL和414ng·hr/mL，而人体给药10mg/日时暴露量为560ng·hr/mL)，造成大鼠不育的剂量为5mg/kg。对雄性大鼠生育力影响发生在低于治疗暴露量时(约为临床剂量10mg/日时暴露量的10%-81%)。停药10-13周后，生育指数从0(不育)增至60%(12/20的交配雌性怀孕)。雌性大鼠经口给予依维莫司，剂量≥0.1mg/kg(约为临床剂量10mg/日时暴露量的4%)可见胚胎着床前丢失的发生率增加。
    雌性大鼠于交配前和器官形成期间经口给予依维莫司，可产生胚胎-胎仔毒性，包括胚胎吸收、着床前和着床后丢失增加，活胎数减少、畸形(例如胸骨裂)和骨骼发育迟缓。这些作用均不伴随母体毒性。大鼠的胚胎-胎仔毒性出现于依维莫司剂量≥0.1mg/kg(0.6mg/m²)时，约为临床剂量10mg/日时暴露量的4%。兔在依维莫司剂量为0.8mg/kg(9.6mg/m²)时，可见胚胎吸收增加，具有明显的胚胎毒性。按体表面积剂量计算，约为临床剂量10mg/日时暴露量的1.6倍。兔中的胚胎毒性伴随母体毒性。
    大鼠围产期发育毒性试验中，从着床至离乳持续给药，剂量为0.1mg/kg(0.6mg/m²)时，对分娩和哺乳未见不良影响，未见母体毒性；子代可见体重减轻(与对照组相比减轻9%)和存活率降低(-5%死亡或流产)。子代发育指标(形态发育、运动活动、学习或生育力评估)未见药物相关性影响。
    致癌性：小鼠和大鼠给予依维莫司长达2年，剂量分别相当于临床估算暴露量的3.9倍和0.2倍时，未见致癌性。

吸收
    晚期实体瘤患者中，口服本品5mg至70mg后1-2小时达到浓度峰值。单次给药后，5mg和10mg之间的C_max与剂量呈比例。剂量为20mg及更高时，C_max增加小于剂量升高比例，但AUC在5mg-70mg范围内与剂量呈比例。每日一次给药后，于两周内达到稳态。
    结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中的剂量比例：在结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，1.35mg/m²至14.4mg/m²剂量范围内，依维莫司C_min大致与剂量成正比。
食物效应
    在健康受试者中，高脂餐降低本品10mg片剂全身暴露量(AUC)的22%，降低C_max 54%。低脂餐降低AUC 32%，降低C_max 42%。但食物对吸收后阶段的药时曲线无明显影响。
分布
    依维莫司的血液-血浆浓度比(在5-5000ng/ml范围内呈浓度依赖性)为17%-73%。在给予本品10mg/日一次的癌症患者中，检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的20%。健康受试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋白结合率均为约74%。
代谢
    依维莫司是CYP3A4和PgP底物。口服给药后，人体血循环中的主要成分是依维莫司。在人血中已检测到依维莫司的6个主要代谢产物，包括3个单羟基化代谢产物、2个水解开环产物和1个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物。在用于毒理研究的动物种类中也发现了这些代谢产物，并显示代谢产物活性比依维莫司活性约低100倍。
    在体外试验中，依维莫司竞争性抑制CYP3A4的代谢活性，是CYP2D6底物右美沙芬的混合性抑制剂。10mg/日一次口服给药后，平均稳态C_max低于体外抑制Ki值12倍以上。因此，依维莫司不太可能影响CYP3A4和CYP2D6底物的代谢。
排泄
    尚没有在癌症患者中进行专门的排泄研究。接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服3mg放射标记的依维莫司后，80%的放射活性物经粪便排出，5%经尿排泄。在尿和粪便中均没有检测出母体药物。依维莫司平均消除半衰期约为30小时。
稳态药代动力学
    晚期实体瘤患者每日或每周应用依维莫司之后，在每日5至10mg给药范围内、每周5至70mg给药范围内，稳态AUC_0-τ与剂量呈比例。在每日给药方案中于两周内达到稳态。在每日和每周给药方案中，5mg至10mg剂量范围之间，C_max与剂量呈比例。在20mg/周及更高剂量水平时，C_max增加低于剂量比例。在给药后1-2小时达到t_max。每日给药达到稳态时，AUC_0-τ与给药前谷浓度之间有显著的相关性。依维莫司的平均消除半衰期大约是30小时。
肾功能受损患者
    给予[¹⁴C]标记的依维莫司3mg后，约有5%的总放射活性物经尿排泄。在170名晚期癌症患者群体药代动力学分析中，肌酐清除率(25-178ml/分钟)没有显著影响依维莫司表观清除率(CL/F)(参见【用法用量】)。
肝功能受损患者
    在一项由肝功能受损以及肝功能正常受试者参加的研究中评估了单次口服本品的安全性、耐受性和药代动力学，发现与正常受试者(n=13)相比，轻度(Child-Pugh A级，n=6)、中度(Child-Pugh B级，n=9)和重度(Child-Pugh C级，n=6)肝功能受损患者的依维莫司暴露量(即AUC)分别上升了1.8、3.2和3.6倍。在另一项研究中发现，8名中度肝功能受损(Child-Pugh B级)受试者其依维莫司平均AUC是8名肝功能正常受试者的2倍。
    对于重度肝功能受损的晚期肾细胞癌患者，如果预期获益超过风险，可以减量使用本品。对于轻度或中度肝功能受损患者，建议降低剂量(参见【用法用量】)。
    对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，应基于治疗药物监测来调整本品的剂量。对于重度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂量需降低大约50%，后续的剂量调整应基于治疗药物监测(参见【用法用量】“治疗药物监测”和“剂量调整”)。
年龄和性别的影响
    癌症患者群体药代动力学评估显示，表观清除率与患者年龄或性别之间没有明显关系。
    在室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，按mg/m²剂量标准化后的几何平均C_min值在＜10岁和10至＜18岁患者分别比成人患者(＞18岁)低54%和40%，表明按体表面积标准化后的依维莫司清除率的对比结果为儿童患者高于成人患者。
种族
    根据交叉研究对比，在应用相同剂量时日本患者(n=6)的平均暴露高于非日本患者。
    根据群体药代动力学分析，黑人患者口服清除率(CL/F)比白人平均高20%。
    尚未确定日本或黑人患者中这些差异对依维莫司安全性和有效性的意义。
暴露量与效应关系
    本品5或10mg每日一次给药后，肿瘤组织中4E-BP1(P4E-BP1)的磷酸化下降与血液中依维莫司稳态平均C_min之间中度相关。更多数据表明S6激酶的磷酸化抑制作用对依维莫司抑制mTOR非常敏感。每日10mg剂量给药后的所有C_min值均显示出完全抑制eIF-4G磷酸化。
中国人群药代动力学数据
    一项Ⅰ期试验研究了中国实体瘤患者(n=24)接受依维莫司5mg/日和10mg/日给药的药代动力学。依维莫司口服给药后2-3小时左右达到血药峰浓度。5mg/日和10m-/日给药组的平均药物口服清除率(CL/F)分别为15.8L/小时和17.0L/小时。中国患者的药物口服清除率与日本肿瘤患者(5mg/日给药组为18.9L/小时，10mg/日给药组为19.1L/小时)和白种人肿瘤患者(10mg/日给药组为15.4L/小时)的口服清除率相当。中国实体瘤患者连续给予依维莫司后大约在第8天达到稳态浓度。5mg/日和10mg/日给药范围内，依维莫司的药代动力学大体呈线性关系，稳态时的血药峰浓度(C_max)、血药谷浓度(C_min)和药时曲线下面积(AUC_0-24h)与剂量呈比例增加。

30℃以下贮藏。避光、防潮。
避免儿童误取。

PA/AL/PVC铝塑泡罩包装。30片/盒

36个月

进口药品注册标准JX20170029

进口药品注册证号
(1)2.5mg：H20150093
(2)5mg：H20171145
(3)10mg：H20171146

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生产厂：Novartis Pharma Stein AG
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