克拉霉素缓释胶囊

核准日期：2007年05月14日
修订日期：2018年06月27日

本品主要成份为：克拉霉素。
化学名称：6-O-甲基红霉素
化学结构式：

分子式：C₃₈H₆₉NO₁₃
分子量：747.96

本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色微丸。

克拉霉素缓释胶囊适用于对克拉霉素敏感的微生物所引起的感染：
1、下呼吸道感染：如支气管炎、肺炎等；
2、上呼吸道感染：如咽炎、窦炎等；
3、皮肤及软组织的轻中度感染：如毛囊炎、蜂窝组织炎、丹毒等。

0.25g

口服，成人常用推荐剂量为每次0.5g(2粒)，每日一次。餐中服用。不要压碎或咀嚼。
12岁以上儿童，同成人。12岁以下儿童，请使用其他适宜剂型的品种。
在更为严重感染时，剂量可增至每次1.0g(4粒)，每日一次。治疗周期通常为7～14天。
克拉霉素缓释胶囊禁用于严重肾功能损害患者(肌酐清除率＜30ml/min)。克拉霉素片或克拉霉素胶囊也许可以用于该患者群。
肾功能中度受损(肌酐清除率为30～60ml/min)的患者，应将剂量减少50%，其最大剂量为每日服用0.5g(2粒)。

克拉霉素耐受性较好。曾有报道暂时性中枢神经系统的不良反应，包括眩晕、头昏、焦虑、失眠、恶梦、耳鸣、干扰、定向障碍、幻觉、精神障碍和人格障碍。曾有一名双向障碍病史的患者在服用8g克拉霉素后，出现精神状态的改变，偏执，低血钾和低血氧症。也曾有报道嗅觉改变，通常和味觉颠倒联系起来。
曾报道了用药后听觉丧失，而停药后恢复的病例。其它不良反应包括：头痛、关节痛、肌痛和变态反应，从风疹、轻度皮疹和血管神经性水肿到过敏反应和很少见的Stevens-johnson综合症和中毒性表皮坏死松解症(Toxic Epidermal Necrolysis,简称TEN)。如同其它大环内酯类药物，罕见报道服用克拉霉素后出现QT间期延长，心室纤颤和尖端扭转型室速。
有报道克拉霉素同其它大环内酯类抗生素类似，服药后会出现肝功能障碍(一般为可逆性)，包括：肝功能改变和胆汁淤积合并或不合并黄疸。肝功能障碍可能很严重，但罕见肝功能衰竭的报道。
有报告表明服用大剂量克拉霉素可能产生胃肠道症状，不良反应包括：恶心、消化不良、腹泻、呕吐、腹痛和感觉异常。口炎、舌炎、口腔念珠菌病和舌脱色也曾有报道。
曾报道散在病例发生白细胞减少和血小板减少症。很少有报道患者服药后出现血清肌酐增高，间质性肾炎和肾衰，胰腺炎和惊厥。
假膜性喉炎在用药过程中少见，一旦发生，严重度不一，可能从轻度喉炎到威胁生命。极少病例报道低血糖，有些发生于同用口服降糖药或胰岛素。
有报道用克拉霉素治疗后牙齿变色。但牙齿变色一般经专业牙科清洁后可以消除。

1、对大环内酯类抗生素过敏者禁用。
2、克拉霉素缓释胶囊禁用于严重肾功能损害患者(肌酐清除率＜30ml/min)。
3、克拉霉素禁止与下列药物合用：阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和特非那丁。

据报道，几乎所有的抗生素包括大环内酯类可能导致轻度至危及生命的假膜性肠炎。
克拉霉素主要经肝脏代谢，因此，对肝功能受损患者给药时应慎重。对肾功能中至重度受损患者给予克拉霉素时也应小心。
还应注意克拉霉素与其它大环内酯类药物及林可霉素和克林霉素发生交叉耐药的可能性。
β-内酰胺酶的产生不影响克拉霉素的活性。
注意：大多数耐新青霉素Ⅰ和Ⅱ的菌株对克拉霉素均有耐药性。

孕妇和哺乳期妇女服用克拉霉素的安全性尚未十分明确，孕妇使用克拉霉素应慎重，尤其是在妊娠头3个月。克拉霉素可由乳汁排出。

12岁以上儿童，同成人。12岁以下儿童，请使用其他适宜剂型的品种。

研究者进行了一项试验，评估并比较健康老年男性和女性受试者与健康年轻成年男性受试者多次口服克拉霉素片500mg后的安全性和药物动力学情况。与年轻组相比，老年组的母体药物和14-羟基代谢物的血浆浓度较高，消除较慢。但当肾清除与肌酐清除率相关时，两组间无差异。由此可见，克拉霉素的体内处置与肾功能有关，而与年龄无关。

与细胞色素P450的相互作用
    有数据表明，克拉霉素主要由肝细胞色素P4503A(CYP3A)同功酶代谢，这是决定许多药物相互作用的重要机制。该机制下，与克拉霉素同时使用的其它药物的代谢受到抑制，从而其血清中的药物浓度升高。
    下列一些或一类药物已知或怀疑由相同的CYP3A同功酶代谢：阿普唑仑、阿司咪唑、卡马西平、西洛他唑、西沙必利、环孢菌素、丙吡胺、麦角生物碱、洛伐他丁、甲泼尼龙、咪达唑仑、奥美拉唑、口服抗凝剂(如华法林)、匹莫齐特、奎尼丁、利发布丁、西地那非、辛伐他丁、他克莫司、特非那丁、三唑仑和长春碱。通过细胞色素P450系统中其它同功酶，以相似机制发生相互作用的药物还有苯妥英、茶碱和丙戊酸盐。
    临床研究表明，当茶碱或卡马西平与克拉霉素合用时，其循环浓度有幅度不大但有统计意义的升高(P≤0.05)。
    克拉霉素与HMG-CoA还原酶抑制剂(如洛伐他丁和辛伐他丁)合用，极少有横纹肌溶解的报道。
    西沙必利与克拉霉素合用会升高病人西沙必利血药浓度，导致Q-T间期延长，心律失常如室性心动过速、室颤和尖端扭转型室速。克拉霉素与匹莫齐特合用也会有此作用。
    大环内酯类药物能改变特非那丁的代谢而升高其血药浓度，有时伴心律失常如Q-T间期延长、室性心动过速、室颤和尖端扭转型室速。对14名健康受试者的研究发现，克拉霉素与特非那丁合用会引起特非那丁的酸性代谢物血药浓度升高2～3倍，导致Q-T间期延长，但无任何临床症状。阿司咪唑与其它大环内酯类药物合用时也曾观察到相似反应。
    有上市后报道，当克拉霉素和奎尼丁或丙吡胺合用时有尖端扭转型室速现象发生。使用克拉霉素治疗时应监测这些药物的血药浓度。
与其它药物的相互作用
    克拉霉素与地高辛合用会引起地高辛血药浓度升高，应考虑进行血药浓度监测。
与抗逆转录病毒药物的相互作用
    HIV感染的成年人同时口服克拉霉素与齐多夫定(Zidovudine)会引起齐多夫定稳态血药浓度下降，因为克拉霉素似乎会干扰同时给药的齐多夫定者的吸收。但至今HIV感染的儿科病人未出现上述相互影响。尚未进行相似的克拉霉素缓释片(胶囊)与齐多夫定的相互作用研究。
    药动学研究表明，利托那韦(200mg，每8h一次)和克拉霉素(500mg，每12h一次)合用会导致克拉霉素代谢物的明显抑制，克拉霉素的Cmax、Cmin和AUC分别增加31%，182%和77%，14-(R)羟基克拉霉素的形成受到明显抑制。由于克拉霉素的治疗窗较大，当病人肾功能正常时，无需减少剂量，但对肾功能损伤的病人，应按以下方法进行剂量调整：
ClCR为30～60ml/min的患者，克拉霉素剂量减少50%，即最大剂量为每天服用克拉霉素0.5g。肾功能严重受损患者(ClCR＜30ml/min)，不宜使用克拉霉素缓释片(0.5g)，因为这种产品无法减少剂量，这一人群可以谨慎使用克拉霉素片(0.25g)。克拉霉素每天剂量大于1g时，不应与利托那韦合用。

处理过量所致的不良反应时，应及时排除未吸收的药物和采取支持性治疗。与其它大环内酯类药物一样，血液或腹膜透析不能降低克拉霉素的血药浓度。

药理作用：克拉霉素属于半合成的大环内酯类抗生素。克拉霉素可与细菌核糖体50S亚基结合，从而抑制其蛋白合成而产生抗菌作用。在体外，其对标准菌株和临床分离菌株均具有很好的抗菌活性，对多种需氧和厌氧的革兰氏阳性或革兰氏阴性菌均具有很好的抗菌作用。通常，克拉霉素的最低抑菌浓度(MIC)为红霉素最低抑菌浓度的对数稀释浓度。体外药效学研究结果表明，克拉霉素能抑制嗜肺军团菌和肺炎支原体，杀灭幽门螺杆菌，其中性条件下的活性强于酸性条件下。体内外数据表明，它对分支杆菌的临床作用显著。体内数据显示，肠杆菌属、假单胞菌属和其它非乳糖代谢的革兰氏阴性菌对克拉霉素不敏感。
    体外药效学研究和临床观察资料均证实克拉霉素对下列细菌有抗菌活性，对其引起的感染有效：
    革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓性链球菌和单核细胞增多性李斯特菌。
    革兰氏阴性菌：流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，卡他摩拉克氏菌，淋球菌，嗜肺军团菌。
    其它：肺炎支原体，肺炎衣原体。
    分支杆菌：麻风分支杆菌，堪萨斯分支杆菌，海龟分支杆菌，偶发分支杆菌，鸟型分支杆菌和胞内分支杆菌。
    β-内酰胺酶的产生不影响克拉霉素的活性。
    注意：大多数耐新青霉素Ⅰ和Ⅱ的菌株对克拉霉素均有耐药性。
    螺杆菌：幽门螺杆菌。104名病人于治疗前分离、培养幽门螺杆菌后，经MIC水平的克拉霉素治疗，其中，4名有耐药菌株，2名有中度易感菌株，98名有易感菌株。
    体外药效学研究证实克拉霉素对下列细菌有抗菌活性，但由于缺乏足够的临床试验，其用于临床感染治疗的安全性和有效性有待确定：
    需氧革兰氏阳性菌：无乳链球菌，链球菌(C、F、G族)，草绿色链球菌。
    需氧革兰氏阴性菌：百日咳博代氏菌，多重巴斯德菌。
    厌氧革兰氏阳性菌：梭菌属，尼日尔胨球菌，痤疮丙酸杆菌。
    厌氧革兰氏阴性菌：黑色素原拟杆菌。
    螺旋菌：伯氏疏螺旋体，苍白球密螺旋体。
    弯曲杆菌：空肠弯曲杆菌。
    克拉霉素在人类和其他灵长类动物体内主要代谢为具有生物活性的14-羟基克拉霉素，代谢物对多数微生物的活性与克拉霉素一样或仅为其1/2或1/4，但对副流感嗜血杆菌的活性却是克拉霉素的两倍。在体外或体内，对流杆嗜血杆菌的不同菌株，克拉霉素和14-羟基克拉霉素有叠加或协同作用。
    在多个动物感染模型中发现，克拉霉素的活性是红霉素的2～10倍。例如，在小鼠全身感染、小鼠皮下脓肿和由链球菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌和流感嗜血杆菌引起的小鼠呼吸道感染中，克拉霉素的活性均较红霉素高，在豚鼠军团菌感染中更显著，即克拉霉素腹腔给药剂量为1.6mg/kg/天比红霉素50mg/kg/天更有效。
    毒理研究：急性、亚慢性和长期毒性
    分别进行了小鼠、大鼠、狗和猴单剂量和6个月口服克拉霉素的毒性研究实验。
    在小鼠和大鼠的急性毒性研究中，单剂量为5g/kg时，大鼠死亡一只。故半数致死量高于5g/kg，此为最高可行给药剂量。
    灵长类动物在剂量为100mg/kg/天，给药14天或剂量为35mg/kg/天，给药1个月时无毒副作用。同样，大鼠在剂量为75mg/kg/天，给药1个月，35mg/kg/天，给药3个月或8mg/kg/天，给药6个月时无毒副作用。狗对克拉霉素较敏感，无毒副作用的耐受剂量为50mg/kg/天，给药14天，10mg/kg/天，给药1个月和3个月或4mg/kg/天，给药6个月。在中毒剂量时，主要的临床表征为呕吐、虚弱、食欲不振、体重减轻、流涎、虚脱和好动。400mg/kg/天剂量组，10只猴中有2只在第8天死亡；存活至28天的猴的粪便为黄色脱色状。
    所有物种中，毒性的靶向器官为肝脏。肝毒性表现为磷酸胆碱、丙氨酸和天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷丙转氨酶和/或乳酸脱氢酶的血清浓度升高。停药后，这些参数通常能恢复或趋于正常。
    研究表明，克拉霉素对其它组织如胃、胸腺及其它淋巴器官和肾的影响不大，治疗剂量时，只有狗出现结膜充血和流泪。大剂量400mg/kg/天时，一些狗和猴出现角膜浑浊和/或水肿。
生育能力、传代和致畸性
    对生育能力和传代的影响实验研究表明，日服150～160mg/kg的剂量对雄性和雌性大鼠的性欲、生育力、分娩和子代的数量和发育无不良作用。Wistar(口服)和Sprague-Dawley大鼠(口服和静注)以及新西兰白兔和猕猴的致畸性实验均未能发现克拉霉素有任何致畸作用。仅在Sprague-Dawley大鼠的一次附加实验中出现过少见且无统计学意义的心血管异常(6%)，这主要是由于群体内基因自然表达的改变。对小鼠的两项研究也表明，70倍于人日常临床较高剂量(500mg，日服二次)时，出现上腭分裂现象(3～30%)，但35倍于人最大日服临床剂量时，无此现象，这一结果提示，其为母子毒性而非致畸性。
    怀孕20天后，给予猴10倍于人日常临床较高剂量(500mg，日服二次)的克拉霉素，会导致流产。这主要是由极高剂量的药物毒性所致。在一项补充实验中，给予猴2.5～5倍于人最大日常剂量的克拉霉素，没有危及胚胎。
    小鼠最大致死量实验(1000mg/kg/天剂量，约70倍于人最大日服临床剂量)中，致突变结果为阴性。而且，大鼠Ⅰ期实验中，500mg/kg/天剂量(约35倍于人最大日服临床剂量)给药80天，未发现雄性大鼠因长期服用高剂量克拉霉素出现性功能损伤。
致突变
    为评价克拉霉素的致突变能力，进行了非活性和大鼠肝微粒体活性实验(Ames实验)。结果表明，药物浓度为每碟25μg或更低时，无致突变能力。浓度为50μg时，对所有实验菌株产生毒性。

1.文献资料表明：
克拉霉素缓释片与250mg和500mg克拉霉素片的药代动力学比较研究表明：当每日总剂量相同时，吸收程度也相同。克拉霉素缓释片的绝对生物利用度(口服与静脉注射比较)接近50%。在多次给药后并未发现累积，也未见任何种属代谢倾向的改变。
体外：体外研究的结果表明在浓度为0.45-4.5mg/ml人血浆蛋白结合率平均为70%。当浓度达到45.0mg/ml时结合率降至41%，表示结合位点可能趋于饱和，但这仅发生在浓度远高于药物治疗浓度。
克拉霉素的药代动力学行为并非是直线式。对进食患者，每日一次给予500mg克拉霉素缓释片，克拉霉素和14-羟基克拉霉素的稳态血浆峰值浓度分别为1.3和0.48μg/ml；当每日一次剂量增至1000mg时，稳态峰值浓度分别为2.4和0.67μg/ml。母药(指克拉霉素)与代谢物的消除半衰期分别近似5.3和7.7小时。克拉霉素及其羟基代谢物在高剂量时，表观半衰期明显延长。
随尿排出的大约占克拉霉素剂量的40%，随粪便排出的大约占30%。
患者：克拉霉素及其14-羟基代谢物极易在组织和体液中分布。从少量患者中得到的有限资料显示，克拉霉素口服给药后，在脑脊液(CSF)中未达到有效浓度(即，血脑屏障正常的患者的CSF药物浓度只达血清浓度的1～2%)。组织中的药物浓度通常较血清中高数倍。
肝功能不全者：一项研究对一组健康受试者和一组肝功能不全者进行了比较，前两天服用克拉霉素片250mg，每日2次，第3天单次服用250mg，结果两组受试者的克拉霉素稳态血浆浓度和总清除无显著性差异。相反，肝功能不全受试者的14-羟基克拉霉素的稳态浓度显著降低。母体化合物14-羟基化代谢清除的降低由母体药物肾清除的增加而被部分抵消，因此肝功能不全受试者和健康受试者具有相当的母体药物稳态血浆浓度。这些结果提示肝功能中度或重度受损而肾功能正常的患者无需进行剂量调整。
肾功能不全者：研究者进行了一项试验，以评估和比较肾功能正常和肾功能下降的受试者多次口服克拉霉素片500mg后的药物代谢动力学情况。结果，肾功能不全者的克拉霉素及其14-羟基代谢物的血浆浓度、半衰期、Cmax和Cmin均较高，AUC更大。K_elim和尿排泄较低。这些参数的差异程度与肾功能的损害程度相关；肾功能损害越严重，差异越显著。
2.克拉霉素缓释胶囊目前尚缺乏详细的药代动力学研究数据，现有的人体生物等效性试验结果表明：克拉霉素缓释胶囊与500mg克拉霉素片比较，当每日总剂量相同时，吸收程度也相同。在多次给药后并未发现累积，也未见任何种属代谢倾向的改变。

遮光，密封保存。

铝箔复合板包装：4粒/板，1板/盒、2板/盒、3板/盒、4板/盒、5板/盒、6板/盒；6粒/板，1板/盒。

24个月

YBH21982005-2016Z和国家药品标准补充颁布件2017B044

国药准字H20051661

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