异丙托溴铵吸入气雾剂

[核准日期]2007年04月16日
[修改日期]2008年09月13日
[修改日期]2013年07月01日
[修改日期]2013年10月29日
[修改日期]2015年03月26日
[修改日期]2015年12月08日
[修改日期]2016年03月30日
[修改日期]2018年5月30日

主要成分：异丙托溴铵一水合物
化学名称：(8r)-3α-羟基-8-异丙基-1αH,5αH-溴化托品(±)托品酸(=异丙托溴铵)一水合物
化学结构式：

分子式：C₂₀H₃₀BrNO₃·H₂O
分子量：430.4

本品在耐压容器中的药液应为无色澄清液体，揿压阀门，药液即呈雾滴喷出。

本品适用于预防和治疗与慢性阻塞性气道疾病相关的呼吸困难：慢性阻塞性支气管炎伴或不伴有肺气肿；轻到中度支气管哮喘。

每瓶200揿，每揿含21μg(以C₂₀H₃₀BrNO₃·H₂O计)或20μg(以C₂₀H₃₀BrNO₃计)；14.6g：5.46mg(以C₂₀H₃₀BrNO₃·H₂O计)

用量
    必须根据个体要求给药。下述剂量一般推荐用于成人和6岁以上儿童：
预防和长期治疗：
    每次1-2揿，每日数次；
    平均每日剂量：每次1-2揿，每日3-4次。
    6岁以下儿童同样适用于上述剂量。但对于该年龄人群至今尚无充分的用药经验，因此只能在医生监护下使用本品。
    如果患者需要逐渐增加剂量，则应确认是否需要其他合并治疗，同时每天总的剂量不得超过12揿。
重要说明
    患者应该在医疗监护下治疗。
    如果药物治疗不能产生明显的病情改善或导致患者病情恶化，应就诊以更改治疗计划。这种情况下可能需要额外增加肾上腺皮质激素，β₂-拟交感类药物或茶碱的治疗。
    发生急性或迅速恶化的呼吸困难时，应指导患者立即咨询医师。
    对于慢性阻塞性肺疾病的急性加重，应考虑爱全乐250µg/2ml吸入用溶液或爱全乐500µg/2ml吸入用溶液治疗。
用法
    必须正确使用定量气雾器才能达到良好的治疗效果。
    本品只能用于吸入。
    患者在吸入时最好坐下或站立。
    初次使用定量气雾器前，应先将气雾器活瓣揿动两次，弃去。
    每次使用必须遵循以下的规则：
1.除去防尘盖(见图1)；

图1
2.深呼气；
3.如图2所示手持定量气雾器，嘴唇合拢咬住喷嘴。容器基底部箭头应指向上方而喷嘴指向下；

图2
4.尽量深吸气，同时用力按动气雾器的基底部，这样就释放一个定量剂量。屏住呼吸数秒钟，然后从口中取出喷嘴，缓慢呼气；
5.用完后重新拧上防尘盖。
    需要注意确保吸入剂薄雾不喷射到眼内。
    儿童需要在成人监护下使用该产品。
其他信息
    如果超过3天不使用压力定量气雾器，再次使用前应揿动活瓣一次，弃去。
    定量气雾器应该按照如下方法每周清洗一次：
    为确保无药物沉积物堵塞喷雾，保持定量吸入器喷嘴清洁非常重要。
    清洗气雾器，请先除去防尘盖然后从喷嘴上卸下容器。
用温水冲洗喷嘴直到无可见灰尘(见图3)。

图3
通过摇动使喷嘴彻底晾干，不能采用任何加热形式晾干(见图4)。喷嘴晾干后，安装上容器和防尘盖。

图4
如果没有深呼吸至喷嘴内部，则很容易保持喷嘴清洁。
重要提示：
    喷嘴是专门为爱全乐定量气雾剂开发设计，以确保每次释放正确的剂量，因此不能用于其他任何定量气雾剂。同样，除提供的喷嘴，其他喷嘴也不能用于爱全乐定量气雾剂。
    摇晃容器查看容器中余留多少液体。定量气雾剂中残余剂量可通过以下方法检查：将耐压容器从喷嘴中拉出，并将该容器置于充满水的器皿中，该容器的位置就显示了残余剂量的多少。

容器不同位置反映内容物的大致水平。

多数不良反应与本品所具有的抗胆碱能药物特性有关。同其他吸入治疗一样，本品可能出现局部刺激症状。依据临床试验数据和药物批准使用后药物警戒性资料界定药物不良反应。
临床试验报告的最常见不良反应包括头痛、咽喉刺激、咳嗽、口干、胃肠动力障碍(包括便秘、腹泻和呕吐)、恶心和头晕。
不良反应根据系统分类和发生频率罗列如下。
通过采用以下的发生率评估不良反应：
十分常见  ≥1/10
常见  ≥1/100-＜1/10
偶见  ≥1/1,000-＜1/100
罕见  ≥1/10,000-＜1/1,000
十分罕见  ＜1/10,000
不明确  依据现有数据无法评估
不良反应
免疫系统疾病：
偶见  超敏反应、过敏反应
神经系统疾病：
常见  头痛、头晕
眼部疾病：
偶见  视物模糊、瞳孔散大、眼内压升高、青光眼、眼痛、视觉晕轮、结膜充血、角膜水肿
罕见  调节障碍
心脏疾病：
偶见  心悸、室上性心动过速
罕见  房颤、心率加快
呼吸、胸腔和纵隔疾病：
常见  咽喉刺激、咳嗽
偶见  支气管痉挛、矛盾性支气管痉挛、喉痉挛、咽水肿、咽喉干渴
胃肠道疾病：
常见  口干、味觉障碍、恶心、胃肠动力障碍
偶见  腹泻、便秘、呕吐、口腔炎、口腔水肿
皮肤和皮下组织疾病：
偶见  皮疹、瘙痒、血管神经性水肿
罕见  荨麻疹
肾脏和泌尿疾病：
偶见  尿潴留

本品禁用于已知对阿托品或其衍生物(如活性成分异丙托溴铵)或对本品中任何其它成份过敏的患者。

    如果在吸入该药物时，呼吸困难突然加重(矛盾性支气管痉挛)，则应立即停止治疗，就医，并重新评估治疗方案。
超敏反应
    使用本品后可能会出现速发型超敏反应，极少数病例报告出现皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、口咽部水肿、支气管痉挛及过敏反应等。
矛盾性支气管痉挛
    和其它吸入药品一样，本品也可导致矛盾性支气管痉挛，并可能危及生命。如果出现矛盾性支气管痉挛，则应立即停用本品，并换用其它替代治疗。
    对于排尿困难的患者如前列腺增生患者，应仔细权衡采用异丙托溴铵治疗的潜在益处和加重尿潴留的风险。
    本品含酒精(每个剂量少于100mg)。
眼部并发症
    有窄角型青光眼倾向的患者应慎用本品。
    当雾化的异丙托溴铵单独或与肾上腺素能β₂-受体激动剂合用，雾化液进入患者眼睛时，有个别报告出现眼部并发症(如瞳孔散大、眼内压增高、窄角型青光眼、眼痛)。
    眼痛或眼部不适、视物模糊、与结膜充血所致的红眼有关的视觉晕轮或彩色影像、和角膜水肿可能是急性窄角型青光眼的征象。如果出现上述某些症状，应首先使用缩瞳药并立即求助医师。
    患者应在指导下正确使用本品。
    应注意避免气雾喷射入眼睛。加压吸入溶液是手动控制通过喷嘴给药，因此，气雾喷射入眼睛的风险很小。
肾脏及泌尿系统反应
    已经存在尿道阻塞(如前列腺增生或膀胱颈梗阻)的患者应慎用本品。
胃肠动力障碍
    有囊性纤维化的患者更易于出现胃肠动力障碍。
对驾驶车辆和操纵机械能力的影响
    目前尚无本品对驾驶车辆和操纵机械能力影响的研究。但是，应告知患者在使用本品治疗期间可能会出现不良反应，如头晕、调节障碍、瞳孔散大和视物模糊。因此，在驾驶汽车或操纵机械时应引起注意。

妊娠
本品在人体妊娠期用药的安全性尚未建立。在已确认妊娠或可能妊娠期间使用本品必须权衡用药所带来的益处和对胎儿可能造成的危害。非临床研究显示，吸入或鼻内给予明显高于人推荐剂量的本品时，未显示胚胎毒性和致畸性。
应充分评估妊娠期不充分治疗相关的风险。
哺乳
目前尚不清楚异丙托溴铵是否通过乳汁排泌。但是当吸入给予本品时，在婴儿体内不太可能达到具有重要意义的量。尽管如此，哺乳期妇女使用本品应特别慎重。
生育
尚无异丙托溴铵对生育影响的临床数据。非临床研究没有发现异丙托溴铵对生育的不良影响(见毒理研究)。

参见用法用量。

无特殊注意事项。

尚未对本品和其他抗胆碱能药物的长期合并吸入用药进行过研究。因此，不推荐本品和其它抗胆碱能药物长期合并用药。
使用β-受体激动剂和黄嘌呤类制剂(如茶碱)可增强本品的作用。
如果同时使用其他抗胆碱能类药物，如含哌仑西平的药物，则本品的治疗效果和不良反应均会更加显著。

目前为止尚无药物过量的特异性症状。基于本品较广的治疗窗和局部给药途径，应不会出现严重的抗胆碱能症状。轻微的全身性抗胆碱能作用包括口干、视力调节障碍和心率增加等可能发生。

对哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)成人患者及哮喘儿童进行了长达3个月的治疗研究，研究显示含HFA(氢氟烷)配方制剂和含CFC(氯氟烃)配方制剂的药物具有相当的治疗作用。
对慢性阻塞性肺部疾病(慢性支气管炎和肺气肿)有关的支气管痉挛的患者进行90天的对照研究，治疗后15分钟内即产生显著的肺功能改善，1-2小时后达到峰值，其持续作用可达4-6小时。
对哮喘有关的支气管痉挛的患者进行90天的对照研究，51%的患者产生显著的肺功能改善(FEV₁增加15%)。

药理作用
    异丙托溴铵是一种具有抗胆碱能(副交感)特性的季铵化合物。其通过拮抗迷走神经释放的递质乙酰胆碱而抑制迷走神经的反射。抗胆碱能药物可阻止乙酰胆碱和支气管平滑肌上的毒蕈碱受体相互作用引起的细胞内Ca²⁺浓度增高。
    吸入异丙托溴铵的支气管扩张作用主要是肺部的局部作用而非全身性作用。
毒理研究
    急性毒性：
    雄性豚鼠吸入给药的最小致死剂量为199mg/kg。大鼠给予吸入途径最高剂量时(即0.05mg/kg，吸入4小时，或0.02mg/喷的异丙托溴铵，给予160喷)，未观察到致死现象。
    小鼠、大鼠和兔口服的LD₅₀值分别为1585、1925和1920mg/kg。小鼠、大鼠和犬静脉注射的LD₅₀值分别为13.6、15.8和18.2mg/kg。临床症状包括瞳孔散大、口腔粘膜干燥、呼吸困难、震颤、痉挛和/或心动过速。
    重复给药毒性：
    对大鼠、犬和恒河猴进行了6个月的吸入研究，未见不良反应的剂量水平(NOAEL)分别为0.38mg/kg/天，0.18mg/kg/天和0.8mg/kg/天。观察到犬出现口腔粘膜干燥和心动过速。支气管肺系统和任何其他的器官中未见与本品相关的组织病理学损害。大鼠口服给药18个月后NOAEL为0.5mg/kg/天。
    遗传毒性试验：Ames试验、体内致突变试验(微核试验、小鼠显性致死试验、中国仓鼠骨髓细胞的细胞质基因试验)均未显示致突变性。
    生殖毒性：最高口服剂量，即大鼠1000mg/kg/天，兔125mg/kg/天，在两种动物中均显示母体毒性，并且在大鼠中显示胚胎毒性，同时胎儿体重下降。未观察到与治疗相关的畸形。在吸入可给的最高剂量，大鼠1.5mg/kg/天，兔1.8mg/kg/天，未显示对生殖有不良影响。
    致癌性：在小鼠和大鼠的长期试验中未发现致瘤性或致癌性。

吸收
大鼠静脉注射后通过¹⁴C-标记的活性成分放射自显影发现，该药不通过胎盘。
本品的治疗作用是通过气道的局部作用产生的。因此支气管扩张的时间曲线与全身药代动力学并不完全一致。
吸入后，吸入剂量的10-30%(依赖于剂型和吸入技术)通常沉积在肺内。剂量的大部分被吞咽并经胃肠道排泄。
沉积在肺内的部分迅速进入循环系统(数分钟内)。
母体化合物累积肾脏排泄(0-24小时)量约为静脉给药量的46%，为经口服给药量的小于1%，约为吸入给药量的3-13%。根据以上数据，异丙托溴铵经口和经吸入给药量的总的全身生物利用度预计分别为2%和7-28%。基于此考虑，异丙托溴铵的吞咽量对全身暴露量无太大影响。
分布
异丙托铵处置的动力学参数是通过静脉注射后计算血浆浓度获得的。观察到血浆浓度迅速的二相减退。稳态时表观分布容积(Vdss)约为176L(约2.4L/kg)。药物与血浆蛋白有少量结合(小于20%)。非临床数据显示季铵结构的异丙托溴铵不能通过胎盘或血脑屏障。
生物转化
静脉注射量的约60%被代谢，可能主要经肝脏氧化代谢。
莨菪酸基团的羟甲基经水解、脱水或消除后形成的已知代谢物和毒蕈碱受体的亲和力很低或完全不亲和，因此这些代谢物被认为是无效物质。
排泄
终末消除期的半衰期约为1.6小时。
异丙托铵的总清除率为2.3L/min，肾脏的排泄率为0.9L/min。
异丙托溴铵随HFA134a抛射剂一起吸入后，24小时累积肾脏排泄量约为12%。
在一项分泌平衡研究中，放射性标记的药物相关物质(包括母体药物和所有代谢物)的累积肾脏排泄(6天)占静脉给药量的72.1%，占口服给药量的9.3%，占吸入给药量的3.2%。经粪便排泄的总的放射性物质占静脉给药量的6.3%，占口服给药量的88.5%，占吸入给药量的69.4%。因此，静脉给药后放射性物质主要经肾排泄。放射性标记的药物相关物质(包括母体药物和所有代谢物)消除半衰期为3.6小时。

30ºC以下保存。
气雾剂的耐压容器不应用力打开，或直接暴露于阳光下，或温度超过50ºC以上，或冷冻。

不锈钢罐装，10毫升/支

36个月

进口药品注册标准JX20180084

进口药品注册证号H20130498；H20130499

公司名称：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
地址：Binger Straβe 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany(德国)
生产厂：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
地址：Binger Straβe 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany(德国)
国内联系单位：
名称:上海勃林格殷格翰药业有限公司
地址：中国(上海)自由贸易试验区龙东大道1010号
邮政编码：201203
电话号码/产品服务热线：400-820-5907,800-820-5907
传真号码：(021)5080 1530
网址：www.boehringer-ingelheim.com.cn

请存放在儿童伸手不及处！
您应该了解的爱全乐定量气雾剂的其他信息
该定量气雾剂不含CFC(氯氟烃，俗称氟利昂)。与CFC不同，新的抛射剂不会导致对地球周围的臭氧层的破坏，因此非常环保。