马拉韦罗片

核准日期：2009年1月4日
修改日期：2010年7月5日
2014年3月21日
2016年5月31日

本品主要成份为马拉韦罗。
化学名称：4,4-二氟-N-{[(1S)-3-(1R,3S,5S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3,2,1]辛烷-8-基]-1-苯丙基}环己酰胺
化学结构式：

分子式：C₂₉H₄₁F₂N₅O
分子量：513.67

本品为薄膜包衣片,除去包衣后显白色或类白色。

联合其它抗逆转录病毒药物，用于治疗经检测仅有CCR5向性HIV-1感染的成人患者，这些患者有病毒复制的证据并且HIV-1病毒株对多种抗逆转录病毒药物发生耐药。
使用马拉韦罗治疗时应注意以下几点：
·应进行HIV向性检测及了解患者的治疗史以指导马拉韦罗的使用；
·不推荐将马拉韦罗用于治疗双重/混合向性或CXCR4向性HIV-1感染者。
·马拉韦罗对未经治疗过的HIV-1感染成人及儿童患者的安全性及有效性尚未得到验证；
·对于当前仅测出CCR5向性HIV-1病毒，但既往曾因CXCR4或双重/混合向性病毒感染而导致马拉韦罗(或其它CCR5拮抗剂)治疗失败的患者，重新使用马拉韦罗，目前尚缺乏数据；尚缺乏在病毒学上达到抑制的患者从其它类别的抗逆转录病毒药物转成马拉韦罗治疗的数据。此时应该考虑其它的治疗方法。

①150mg
②300mg

本品应在有艾滋病治疗经验的医师指导下服用。
使用马拉韦罗之前必须用足够有效和敏感的方法对新采集的血样进行检测，并确认只有CCR5向性的HIV-1检出(即未检出CXCR4或双重/混合向性病毒)。在马拉韦罗的临床研究中，病毒向性分析利用的是Monogram公司的HIV受体向性分析方法(Monogram Trofile assay，见【注意事项】和【药理毒理】)。其它一些表型及基因型分析方法目前尚处于评估之中。治疗史或检测以前储存的标本不能准确地预测病毒向性。
成人：
根据本品与联合应用的其它抗逆转录病毒药物及其它种类药物间的相互作用设定推荐剂量。可为每次150mg，300mg或600mg，每日两次，见表1(详见【药物相互作用】表7)。本品可在餐前或餐后服用。
表1：马拉韦罗推荐用量方案

合用药物	马拉韦罗用量
CYP3A强效抑制剂(合用或不合用CYP3A诱导剂)包括，但不限于： •蛋白酶抑制剂(替拉那韦/利托那韦除外) •地拉韦啶，埃替拉韦/利托那韦 •酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素其他CYP3A强效抑制剂(如奈法唑酮、泰利霉素) •波普瑞韦	150mg,每日2次
其他合用药物,包括替拉那韦/利托那韦、奈韦拉平,、所有NRTIs、恩夫韦肽	300mg，每日2次
CYP3A强效诱导剂(不合用CYP3A强效抑制剂)包括： •依非韦伦 •福平 •卡马西平、苯巴比妥和苯妥英 •依曲伟林	600mg，每日2次

儿童：
尚未确定马拉韦罗在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性，故不推荐用于儿童患者(见【药代动力学】)。
老年患者：
本品用于65岁以上老年患者经验有限，故老年患者应慎用本品(见【药代动力学】)。
肾功能损害：
肾损害患者接受下列CYP3A强效抑制剂给药时，推荐每日给药一次方案：
·蛋白酶抑制剂(替拉那韦/利托那韦除外)(参见表2)
·波普瑞韦、替拉瑞韦
·地拉韦啶、埃替拉韦/利托那韦
·酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、奈法唑酮、替利霉素。
接受CYP3A强效抑制剂用药的重度肾损害患者(肌酐清除率＜30mL/min)，应谨慎使用马拉韦罗(参见【注意事项】以及【药代动力学】)。
接受马拉韦罗与CYP3A强效抑制剂联合治疗的肾损害患者(肌酐清除率＜80mL/min)，包括需要透析的终末期肾病(ESRD)患者，应每24小时给药一次马拉韦罗(参见【注意事项】，【药物相互作用】和【药代动力学】)。这些用药方案建议基于一项肾损害研究的数据(参见【药代动力学】)以及不同程度肾损害受试者的药代动力学数据建模。
未接受马拉韦罗与CYP3A强效抑制剂联合治疗的肾损害患者，包括需要透析的ESRD患者，不需调整剂量。表2为给药间隔调整指南。
表2：肾损害患者给药剂量与间隔调整指南

推荐的马拉韦罗给药间隔	肌酐清除率＜80mL/min*
不与CYP3A强效抑制剂合用或与替拉那韦/利托那韦合用	无需调整给药间隔 (马拉韦罗300mg，每12小时一次给药)
与呋山那韦/利托那韦合用	马拉韦罗150mg，每12小时一次给药
与CYP3A强效抑制剂合用，例如沙奎那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦、阿扎那韦/利托那韦、酮康唑、波普瑞韦、替拉瑞韦	马拉韦罗150mg，每24小时一次给药

*包括需要透析的ESRD受试者
肝功能受损：
本品用于肝功能受损患者的数据有限，故肝功能受损患者应慎用本品(见【注意事项】和【药代动力学】)。

安全性特征总结
马拉韦罗的安全性特征基于1,374例HIV-1感染者的数据，这些患者在Ⅱb/Ⅲ期临床研究期间接受了至少一次马拉韦罗治疗。其中426例曾接受过治疗的患者和360例初治患者接受了推荐剂量，300mg一日二次治疗，另有588例曾接受过治疗的患者和初治患者接受了300mg一日一次治疗。与治疗相关的不良反应评估基于以下研究的合并数据：在曾接受过治疗的成人CCR5向性HIV-1型病毒感染者中开展的2项Ⅱb/Ⅲ期临床研究(MOTIVATE 1(A4001027)和MOTIVATE 2(A4001028))和在感染CCR5向性HIV-1病毒的成人初治患者(MERIT(A4001026))中开展的1项临床研究(参见【注意事项】和【临床试验】)。
在Ⅱb/Ⅲ期临床研究中，报告最频繁的不良反应有恶心、腹泻、疲倦和头痛。这些不良反应都是常见反应(≥1/100～＜1/10)。在Ⅱb/Ⅲ期临床研究中，马拉韦罗治疗组与对照组的上述事件报告率以及因为任何不良反应导致治疗停止的发生率相似。
不良反应列表
按照系统器官分类(SOC)和发生频率报告了不良反应。在每个频率分组中，以严重性降序列出不良反应。频率定义为：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100～＜1/10)；不常见(≥1/1,000～＜1/100)；罕见(≥1/10,000～＜1/1,000)；不详(根据现有数据无法评估)。下文报告的不良反应和实验室异常未按暴露量进行调整。
下表报告了在Ⅱb/Ⅲ期临床研究中，马拉韦罗治疗组患者的发生率高于对照组且严重程度达中度或以上程度的临床重要不良反应。在表3中，研究者将临床试验中的不良反应评估为可能与研究药物相关。
表3：马拉韦罗治疗组患者的发生率高于对照组且严重程度达中度或以上程度的临床重要不良反应

系统器官分类	不良反应	发生频率
感染及侵染	肺炎、食管念珠菌病	不常见
良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状)	胆管癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金病、骨转移、肝转移、腹膜转移、鼻咽癌、食管癌	罕见
血液及淋巴系统疾病	贫血	常见
	各类血细胞减少症、粒细胞减少症	罕见
代谢及营养类疾病	厌食	常见
精神病类	抑郁症、失眠	常见
各类神经系统疾病	癫痫发作和和癫痫症	不常见
心脏器官病症	心绞痛	罕见
胃肠系统疾病	腹痛、肠胃气胀、恶心	常见
肝胆系统疾病*	丙氨酸转氨酶水平升高、天冬氨酸转氨酶水平升高	常见
	高胆红素血症、γ-谷氨酰转移酶水平升高	不常见
	中毒性肝炎、肝功能衰竭、肝硬化、血碱性磷酸酶水平升高	罕见
	肝功能衰竭伴随过敏特征	非常罕见
皮肤及皮下组织类疾病*	皮疹	常见
	斯-约二氏综合征/中毒性表皮坏死溶解	罕见/不详
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病	肌炎、血肌酸磷酸激酶水平升高	不常见
	肌肉萎缩	罕见
肾脏及泌尿系统疾	肾功能衰竭、蛋白尿	不常见
全身性疾病及给药部位各种反应	无力	常见

*皮肤和肝脏反应可能单独出现，有可能一起出现。迟发型过敏反应通常在治疗开始后的2～6周内发生，包括皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多和肝脏反应，也可参见【注意事项】。
特定不良反应的描述
免疫功能严重缺陷的HIV感染者在接受抗逆转录病毒联合治疗(CART)时，可能会因为无症状性或残留的机会性感染而产生炎症反应。自身免疫性疾病(如Graves病)也有报告；然而，报告的发作时间差异较大，并且事件可能在治疗数月之后发生(参见【注意事项】)。
已有骨坏死病例报告，尤其是在具有公认风险因素，晚期HIV病或长期接受抗逆转录病毒联合治疗(CART)的患者中。骨坏死的发生频率不详(参见【注意事项】)。
已有体位性低血压导致晕厥的病例报告。
实验室检查异常
表4列出了发生率≥1%的3～4级实验室检查异常(ACTG标准)，基于实验室检查值的最大变化(不考虑基线值)。
表4：在研究MOTIVATE 1(A4001027)和MOTIVATE 2(A4001028)中(合并分析，截至第48周)，发生率≥1%的3～4级实验室检查异常(ACTG标准)，基于实验室检查值的最大变化(不考虑基线值)

实验室参数	限度	马拉韦罗300mg 一日二次+OBT N=421* (%)	安慰剂+OBT N=207* (%)
肝胆系统疾病
天冬氨酸转氨酶	＞5.0×ULN	4.8	2.9
丙氨酸转氨酶	＞5.0×ULN	2.6	3.4
总胆红素	＞5.0×ULN	5.5	5.3
胃肠系统疾病
淀粉酶	＞2.0×ULN	5.7	5.8
脂肪酶	＞2.0×ULN	4.9	6.3
血管与淋巴管类疾病
绝对中性粒细胞计数	＜750/mm3	4.3	1.9

ULN：正常值上限
OBT：最佳背景治疗
*百分比基于每个实验室参数的患者评价总数。
为了评价马拉韦罗的长期安全性，MOTIVATE研究已经延长至96周以上，观察期延长至5年。长期安全性/选定终点(LTS/SE)包括在马拉韦罗治疗中出现的死亡、AIDS指征性事件、肝功能衰竭、心肌梗死/心脏缺血、恶性疾病、横纹肌溶解和其他严重感染事件。在观察期内，这些选定终点在马拉韦罗组受试者中的发生率与研究更早期时间点的发生率保持一致。
在初治患者中，采用ACTG标准评定的3级和4级实验室异常发生率在马拉韦罗治疗组与依法韦仑治疗组间相似。
可疑不良反应的报告
在药品批准后，对可疑不良反应的报告非常重要。这样可以对药品的效益/风险平衡情况进行持续性监测。

本品禁用于对药物活性成份、花生、大豆或任何辅料成份过敏的患者。

肝脏疾病
尚未专门在有严重基础肝病的患者中对马拉韦罗治疗的安全性及有效性进行研究。
已报告与马拉韦罗相关的肝毒性及肝衰竭，伴过敏表现病例。此外，尽管在曾接受过治疗的HIV感染者研究中，ACTG 3/4级肝功能检查异常的总发生率没有增加，但马拉韦罗治疗后肝脏不良反应增加(参见【不良反应】)。在初治患者中，肝胆系统疾病较少报告，并且在治疗组间分布平衡(参见【不良反应】)。原有肝功能障碍，包括慢性活动性肝炎患者在接受抗逆转录病毒联合治疗期间的肝功能异常发生率增加，应按照标准操作规范进行密切监测。
患者如发生以下情况，必须考虑停止马拉韦罗治疗：出现急性肝炎的体征或症状，尤其是怀疑发生与药物相关的过敏反应；或者出现肝转氨酶升高伴随皮疹或其他潜在过敏反应全身症状(如瘙痒性皮疹、嗜酸性粒细胞增多或IgE升高)。
在合并乙型/丙型肝炎病毒感染患者中的数据非常有限。治疗这些患者时应谨慎。如果同时给予治疗乙型肝炎和/或丙型肝炎的伴随抗病毒治疗，请参阅这些药品的相关产品信息。马拉韦罗用于肝功能减退患者的经验有限，故该人群应慎用本品(参见【用法用量】和【药代动力学】)。
严重皮肤反应和过敏反应
在服用本品的患者中，已有过敏反应报告，包括重度并潜在危及生命的事件，在大多数病例中都有与这些反应相关的其他伴随药物。此类反应包括皮疹、发热，有时还会发生器官功能障碍和肝衰竭。如果发生重度皮肤反应或过敏反应的体征或症状，应该立即停用本品和其他可疑药物。监测患者的临床状态和相关的血液化学指标，并且采取恰当的对症治疗。
心血管安全性
马拉韦罗用于严重心血管疾病患者的数据有限，因此，使用马拉韦罗治疗此类患者应特别谨慎。在曾接受过治疗的患者关键性研究中，马拉韦罗治疗组患者比安慰剂组患者更常发生冠心病事件(在随访期间，两组发生率为11/609 PY对比0/111 PY)。在初治患者中，马拉韦罗组与对照组(依法韦仑)的此类事件发生率相似，均较低。
体位性低血压
在健康志愿者的研究中，以高于推荐剂量给予马拉韦罗，症状性体位性低血压的发生率高于安慰剂组。如果患者伴随使用已知会降低血压的药物，应慎用马拉韦罗。重度肾功能不全患者以及有体位性低血压病史或风险因素的患者也应慎用马拉韦罗。有心血管共存疾病的患者发生体位性低血压引发心血管不良事件的风险增加。
肾功能受损
重度肾功能不全患者同时接受强效CYP3A抑制或强化蛋白酶抑制剂(PIs)和马拉韦罗治疗时，体位性低血压的风险增加。导致该风险的原因是马拉韦罗联合强效CYP3A抑制剂或强化蛋白酶抑制剂治疗时，这些患者的马拉韦罗最大浓度升高。
免疫重建炎性综合征
免疫功能严重缺陷的HIV感染者在接受抗逆转录病毒联合治疗(CART)时，可能会对无症状性或残留的机会性病原体产生炎症反应，并导致严重的临床病症，或症状恶化。此类反应多在开始CART治疗后的前几周或几个月内发生。相关实例包括巨细胞病毒性视网膜炎、全身性和/或局灶性分枝杆菌感染以及耶氏肺孢子菌(旧称卡氏肺孢子虫)引起的肺炎。如果患者出现任何炎症症状，应该予以评价，必要时给予治疗。在免疫系统再激活时，自身免疫性疾病(如Graves病)也有报告；然而，报告的发作时间差异较大，并且事件可能在治疗数月之后发生。
病毒向性
马拉韦罗应该作为抗逆转录病毒联合治疗方案的组成部分。最好将马拉韦罗与患者感染病毒敏感的其他抗逆转录病毒药物联合使用(参见【临床试验】)。
仅在采用经过充分验证且灵敏的检测方法(参见【适应症】，【用法用量】和【临床试验】)确认检出仅具有CCR5向性的HIV-1病毒时(即未检出CXCR4向性或双/混合向性病毒)，才可以使用马拉韦罗。在马拉韦罗的临床研究中，采用的方法为Monogram Trofile分析法。根据治疗史或储存标本评估不能预测病毒向性。
HIV-1感染者的病毒向性会随时间发生改变。因此，在病毒向性检验后必须尽快开始治疗。
既往未检出CXCR4向性病毒的轻型病毒感染人群对其他类别的抗逆转录病毒药物的背景耐药性与CCR5向性病毒感染者相似。
根据该人群的临床研究结果，不建议在初治患者中使用马拉韦罗(参见第5.1节)。
剂量调整
马拉韦罗与CYP3A4抑制剂和/或诱导剂联合使用时，马拉韦罗的浓度及其疗效可能受到影响，医生应该确保对马拉韦罗进行恰当的剂量调整(参见【用法用量】和【药物相互作用】)。请参阅联合治疗方案中其他抗逆转录病毒药物的产品信息。
骨坏死
尽管骨坏死的病因存在多方面的因素(包括使用皮质类固醇、饮酒、重度免疫抑制、身体质量指数高)，但已有骨坏死病例报告，尤其在晚期HIV病患者和/或长期接受抗逆转录病毒联合治疗(CART)的患者中。应建议患者，如果出现关节疼痛、关节僵直或活动困难应及早就诊。
对免疫力的潜在影响
CCR5拮抗剂会潜在削弱人体对某些感染的免疫反应。在治疗诸如活动性肺结核和侵袭性真菌感染之类的感染时，应该考虑到这一点。在关键性研究中，马拉韦罗与安慰剂组的AIDS指征性感染发生率相似。
大豆卵磷脂
本品含有大豆卵磷脂。
对花生或大豆过敏者不可使用本品。
对驾驶和操作机械的能力影响
尚未开展过考察本品对驾驶和操作机械能力影响的研究。马拉韦罗可引起头晕。提醒患者如果发生头晕，应避免进行潜在危险的任务，如驾驶或操作机械。

尚无妊娠妇女的有意义的临床资料。对大鼠和兔子的研究表明在高剂量时显示有生殖毒性。用于这些物种时，马拉韦罗只能发挥其有限的药理活性(CCR5受体结合力)(见【药理毒理】)。只有当本品带给胎儿的潜在益处超过潜在风险时才可用于妊娠妇女。
对哺乳期大鼠进行的研究表明，马拉韦罗可大量分泌至乳汁中。用于这些物种时，马拉韦罗只能发挥其有限的药理活性(CCR5受体结合力)。但是尚不明确马拉韦罗是否从人乳中分泌。为避免HIV传播及哺乳给婴儿带来任何不良影响建议服用马拉韦罗的妇女不要母乳喂养。

尚未确定马拉韦罗在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性，故不推荐用于儿童患者(见【用法用量】和【药代动力学】)。

本品用于65岁以上老年患者经验有限，故老年患者应慎用本品(见【用法用量】和【药代动力学】)。

马拉韦罗是细胞色素P450 CYP3A4的底物。与具有CYP3A4诱导作用的药物合用会引起马拉韦罗的血药浓度降低，疗效下降。与具有CYP3A4抑制作用的药物合用会引起马拉韦罗的血药浓度增加。当马拉韦罗与CYP3A4的强效抑制剂和/或诱导剂合用时应作适当剂量调整。对于联合用药信息详见下述内容(见表5)。
在人肝微粒体及重组酶系统中进行的研究显示，马拉韦罗在治疗浓度范围对主要的P450酶(CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4)无抑制作用。马拉韦罗对咪达唑仑、口服避孕药乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的药代动力学及尿6β-羟基皮质醇/皮质醇比值无显著影响，提示其在体内无CYP3A4抑制或诱导作用。较高浓度的马拉韦罗对CYP2D6可能有潜在的抑制作用。基于体外实验及临床数据资料，马拉韦罗对同服药物的药代动力学影响较小。
不联合CYP3A4抑制剂应用时，马拉韦罗约有23%通过肾脏清除。通过被动和主动过程马拉韦罗与其它由肾清除的活性物质间存在清除竞争的可能。但是，当马拉韦罗与替诺福韦(由肾清除)及复方磺胺甲基异恶唑(包括甲氧苄啶，肾脏阳离子转运系统抑制剂)合用时，马拉韦罗的药代动力学不受影响。此外，马拉韦罗与拉米夫定/齐多夫定合用时也未发现其对拉米夫定(主要由肾脏清除)及齐多夫定(不经细胞色素P450代谢及肾脏清除)的药代动力学产生影响。马拉韦罗在体外抑制P-糖蛋白(IC₅₀为183μM)。然而，马拉韦罗对地高辛的体内药代动力学没有明显影响。马拉韦罗可使P-糖蛋白底物，达比加群酯暴露量升高的可能性不能排除。
表5.药物相互作用及药物推荐剂量

药物，按治疗领域分类 (研究所用的马拉韦罗剂量)	对活性成分水平的影响 除另有规定外，以几何平均值变化表示	关联合用药的建议
抗感染药物
抗逆转录病毒药物
药代动力学增强剂
Cobicistat	未进行相互作用研究。 Cobicistat是一种强效CYP3A抑制剂。	与cobicistat方案合用时，本品剂量应降至150mg一日二次。
核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)
拉米夫定150mg BID (马拉韦罗300mg BID)	拉米夫定AUC12：↔1.13 拉米夫定Cmax：↔1.16 未测定马拉韦罗浓度，估计不受影响。	未见/预期没有明显的相互作用。本品300mg一日二次与NRTI联合使用，无需调整剂量。
替诺福韦300mg QD (马拉韦罗300mg BID)	马拉韦罗AUC12：↔1.03 马拉韦罗Cmax：↔1.03 未测定替诺福韦浓度，估计不受影响。
齐多夫定300mg BID (马拉韦罗300mg BID)	齐多夫定AUC12：↔0.98 齐多夫定Cmax：↔0.92 未测定马拉韦罗浓度，估计不受影响。
整合酶抑制剂
Elvitegravir/利托那韦150/100mg QD (马拉韦罗150mg BID)	马拉韦罗AUC12：↑2.86(2.33～3.51) 马拉韦罗Cmax：↑2.15(1.71～2.69) 马拉韦罗C12：↑4.23(3.47～5.16) Elvitegravir AUC24：↔1.07(0.96～1.18) Elvitegravir Cmax：↔1.01(0.89～1.15) Elvitegravir C24：↔1.09(0.95～1.26)	Elvitegravir单药仅适用于与某些利托那韦强化蛋白酶抑制剂合用。 Elvitegravir本身对马拉韦罗暴露量的影响预计不会达到具有临床相关意义的程度，所观察到的影响可归因于利托那韦。 因此，按照与各种PI/利托那韦复方制剂的联合治疗建议，应对本品剂量进行调整(参见“HIV蛋白酶抑制剂”)。
雷特格韦400mg BID (马拉韦罗300mg BID)	马拉韦罗AUC12：↓0.86 马拉韦罗Cmax：↓0.79 雷特格韦AUC12：↓0.63 雷特格韦Cmax：↓0.67 雷特格韦C12：↓0.72	未见具有临床意义的相互作用。 本品300mg一日二次与雷特格韦合用时无需调整剂量。
非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)
依非韦伦600mg QD (马拉韦罗100mg BID)	马拉韦罗AUC12：↓0.55 马拉韦罗Cmax：↓0.49 未测定依非韦伦浓度，估计不受影响。	如果未同时联合强效CYP3A4抑制剂治疗，在本品联合依非韦伦治疗时，其剂量应提高至600mg一日二次。与依非韦伦+PI联合治疗信息请参见下文单独建议。
依曲韦林200mg BID (马拉韦罗300mg BID)	马拉韦罗AUC12：↓0.47 马拉韦罗Cmax：↓0.40 依曲韦林AUC12：↔1.06 依曲韦林Cmax：↔1.05 依曲韦林C12：↔1.08	依曲韦林仅被批准与强化蛋白酶抑制剂合用。与依曲韦林+PI联合治疗信息请参见下文。
奈韦拉平200mg BID (马拉韦罗300mg单剂量服用)	马拉韦罗AUC12：↔，与历史对照相当 马拉韦罗Cmax：↑，与历史对照相比 未测定奈韦拉平浓度，估计不受影响。	与历史对照暴露量的比较显示，本品300mg一日二次与奈韦拉平合用时无需调整剂量。
HCV蛋白酶抑制剂
Boceprevir 800mg TID (马拉韦罗150mg BID)	马拉韦罗AUC12：↑3.02(2.53，3.59) 马拉韦罗Cmax：↑3.33(2.54，4.36) 马拉韦罗C12：↑2.78(2.40～3.23) Boceprevir不可能受到伴随给药的马拉韦罗的影响(根据历史数据和boceprevir的消除途径确定)。	马拉韦罗与boceprevir合用剂量为150mg一日二次
Telaprevir 750mg TID (马拉韦罗150mg BID)	马拉韦罗AUC12：↑9.49(7.94，11.34) 马拉韦罗Cmax：↑7.81(5.92，10.32) 马拉韦罗C12：↑10.17(8.73～11.85) Telaprevir不可能受到伴随给药的马拉韦罗的影响(根据历史数据和telaprevir的消除途径确定)。	马拉韦罗与telaprevir合用剂量为150mg一日二次
HIV蛋白酶抑制剂(PI)
阿扎那韦400mg QD (马拉韦罗300mg BID)	马拉韦罗AUC12：↑3.57 马拉韦罗Cmax：↑2.09 未测定阿扎那韦浓度，估计不受影响。	与蛋白酶抑制剂合用时，本品剂量应降至150mg一日二次；与替拉那韦/利托那韦合用除外，本品剂量应为300mg一日二次。
阿扎那韦/利托那韦300mg/100mg QD (马拉韦罗300mg BID)	马拉韦罗AUC12：↑4.88 马拉韦罗Cmax：↑2.67 未测定阿扎那韦/利托那韦浓度，估计不受影响。
洛匹那韦/利托那韦400mg/100mg BID (马拉韦罗300mg BID)	马拉韦罗AUC12：↑3.95 马拉韦罗Cmax：↑1.97 未测定洛匹那韦/利托那韦浓度，估计不受影响。
沙奎那韦/利托那韦1000mg/100mg BID (马拉韦罗100mg BID)	马拉韦罗AUC12：↑9.77 马拉韦罗Cmax：↑4.78 未测定沙奎那韦/利托那韦浓度，估计不受影响。
达芦那韦/利托那韦600mg/100mg BID (马拉韦罗150mg BID)	马拉韦罗AUC12：↑4.05 马拉韦罗Cmax：↑2.29 达芦那韦/利托那韦浓度与历史数据保持一致。
奈非那韦	与奈非那韦联合治疗的数据有限。奈非那韦是一种强效CYP3A4抑制剂，预计会使马拉韦罗的血药浓度升高。
茚地那韦	与茚地那韦联合治疗的数据有限。茚地那韦是一种强效CYP3A4抑制剂。Ⅲ期临床研究的群体药代动力学分析表明，马拉韦罗联合茚地那韦治疗时，降低剂量可以获得恰当的马拉韦罗暴露量。
替拉那韦/利托那韦500mg/200mg BID (马拉韦罗150mg BID)	马拉韦罗AUC12：↔1.02 马拉韦罗Cmax：↔0.86 替拉那韦/利托那韦浓度与历史数据保持一致。
福沙那韦/利托那韦700mg/100mg BID (马拉韦罗300mg BID)	马拉韦罗AUC12：↑2.49 马拉韦罗Cmax：↑1.52 马拉韦罗C12：↑4.74 安瑞那韦AUC12：↓0.65 安瑞那韦Cmax：↓0.66 安瑞那韦C12：↓0.64 利托那韦AUC12：↓0.66 利托那韦Cmax：↓0.61 利托那韦C12：↔0.86	不建议合用。安瑞那韦Cmin值显著降低，可能导致患者发生病毒学失败。
NNRTI+PI
依非韦伦600mg QD+洛匹那韦/利托那韦400mg/100mg BID (马拉韦罗300mg BID)	马拉韦罗AUC12：↑2.53 马拉韦罗Cmax：↑1.25 未测定依非韦伦、洛匹那韦/利托那韦浓度，估计不受影响。	与依非韦伦及蛋白酶抑制剂合用时，本品剂量应降至150mg一日二次(与替拉那韦/利托那韦合用除外，本品剂量应为600mg一日二次)。 不建议本品与福沙那韦/利托那韦合用。
依非韦伦600mg QD+沙奎那韦/利托那韦1000mg/100mg BID (马拉韦罗100mg BID)	马拉韦罗AUC12：↑5.00 马拉韦罗Cmax：↑2.26 未测定依非韦伦、沙奎那韦/利托那韦浓度，估计不受影响。
依非韦伦+阿扎那韦/利托那韦或达芦那韦/利托那韦	未进行过研究。根据未联合依非韦伦治疗时，阿扎那韦/利托那韦或达芦那韦/利托那韦对马拉韦罗代谢的抑制程度，马拉韦罗的暴露量预计会升高。
依曲韦林+达芦那韦/利托那韦 (马拉韦罗150mg BID)	马拉韦罗AUC12：↑3.10 马拉韦罗Cmax：↑1.77 依曲韦林AUC12：↔1.00 依曲韦林Cmax：↔1.08 依曲韦林C12：↓0.81 地瑞那韦AUC12：↓0.86 地瑞那韦Cmax：↔0.96 地瑞那韦C12：↓0.77 利托那韦AUC12：↔0.93 利托那韦Cmax：↔1.02 利托那韦C12：↓0.74	与依曲韦林及蛋白酶抑制剂合用时，本品剂量应降至150mg一日二次。 不建议本品与福沙那韦/利托那韦合用。
依曲韦林+洛匹那韦/利托那韦、沙奎那韦/利托那韦或阿扎那韦/利托那韦	未进行过研究。根据未联合依曲韦林治疗时，洛匹那韦/利托那韦、沙奎那韦/利托那韦或阿扎那韦/利托那韦对马拉韦罗代谢的抑制程度，马拉韦罗的暴露量预计会升高。
抗生素
磺胺甲噁唑/甲氧苄啶800mg/160mg BID (马拉韦罗300mg BID)	马拉韦罗AUC12：↔1.11 马拉韦罗Cmax：↔1.19 未测定磺胺甲噁唑/甲氧苄啶浓度，估计不受影响。	本品300mg一日二次与磺胺甲噁唑/甲氧苄啶合用时无需调整剂量。
利福平600mg QD (马拉韦罗100mg BID)	马拉韦罗AUC：↓0.37 马拉韦罗Cmax：↓0.34 未测定利福平浓度，估计不受影响。	如果未同时联合强效CYP3A4抑制剂治疗，本品与利福平合用时，其剂量应提高至600mg一日二次。未在HIV患者中对此剂量调整进行过研究。也可参见第4.4节。
利福平+依非韦伦	尚未对本品与2种CYP3A4诱导剂联合治疗进行研究。联合治疗可能导致马拉韦罗达不到最佳血药浓度，从而引起病毒学应答下降和产生病毒耐药性。	不建议本品与利福平+依非韦伦合用。
利福布汀+PI	未进行过研究。与利福平相比，利福布汀是一种较弱的诱导剂。利福布汀与具有强效CYP3A4抑制作用的蛋白酶抑制剂合用时，预计会对马拉韦罗产生净抑制作用。	与利福布汀及蛋白酶抑制剂合用时，本品剂量应降至150mg一日二次(与替拉那韦/利托那韦合用除外，本品剂量应为300mg一日二次)。也可参见第4.4节。 不建议本品与福沙那韦/利托那韦合用。
克拉霉素、泰利霉素	未进行过研究，二者均为强效CYP3A4抑制剂，预计会使马拉韦罗的浓度升高。	与克拉霉素和泰利霉素合用时，本品剂量应降至150mg一日二次。
抗真菌药
酮康唑400mg QD (马拉韦罗100mg BID)	马拉韦罗AUCtau：↑5.00 马拉韦罗Cmax：↑3.38 未测定酮康唑浓度，估计不受影响。	与酮康唑治疗合用时，本品剂量应降至150mg一日二次。
伊曲康唑	未进行过研究，伊曲康唑是一种强效CYP3A4抑制剂，预计会使马拉韦罗的暴露量升高。	与伊曲康唑合用时，本品剂量应降至150mg一日二次。
氟康唑	氟康唑是一种中效CYP3A4抑制剂。群体药代动力学研究表明，无需调整马拉韦罗的剂量。	本品300mg一日二次应慎与氟康唑合用。
抗病毒药
HCV药物	尚未对本品与聚乙二醇干扰素及利巴韦林联合治疗进行研究，预计无相互作用。	本品300mg一日二次与聚乙二醇干扰素或利巴韦林合用时无需调整剂量。
药物滥用
美沙酮	未进行过研究。预计无相互作用。	本品300mg一日二次与美沙酮合用时无需调整剂量。
丁丙诺啡	未进行过研究。预计无相互作用。	本品300mg一日二次与丁丙诺啡合用时无需调整剂量。
降脂药
他汀类药物	未进行过研究。预计无相互作用。	本品300mg一日二次与他汀类药物合用时无需调整剂量。
抗心律失常药
地高辛0.25mg 单剂量 (马拉韦罗300mg BID)	地高辛AUCt：↔1.00 地高辛Cmax：↔1.04 未测定马拉韦罗浓度，预计无相互作用。	本品300mg一日二次与地高辛合用时无需调整剂量。 马拉韦罗剂量高至600mg一日二次对地高辛的影响尚未进行过研究。
口服避孕药
炔雌醇30mcg QD (马拉韦罗100mg BID)	炔雌醇AUCt：↔1.00 炔雌醇Cmax：↔0.99 未测定马拉韦罗浓度，估计不受影响。	本品300mg一日二次与炔雌醇合用时无需调整剂量。
左炔诺孕酮150mcg QD (马拉韦罗100mg BID)	左炔诺孕酮AUC12：↔0.98 左炔诺孕酮Cmax：↔1.01 未测定马拉韦罗浓度，估计不受影响。	本品300mg一日二次与左炔诺孕酮合用时无需调整剂量。
镇静剂
苯二氮卓类
咪达唑仑7.5mg单剂量 (马拉韦罗30mg BID)	咪达唑仑AUC：↔1.18 咪达唑仑Cmax：↔1.21 未测定马拉韦罗浓度，估计不受影响。	本品300mg一日二次与咪达唑仑合用时无需调整剂量。
草药制品
圣约翰草(贯叶连翘)	马拉韦罗与贯叶连翘合用时可能导致马拉韦罗浓度显著降低，并可能导致达不到最佳治疗浓度，进而导致病毒学应答降低和病毒耐药的可能。	不建议马拉韦罗与贯叶连翘或含有贯叶连翘的药物合用。

QD=每日一次
BID=每日两次

症状和体征
临床研究中本品所用最大剂量为1200mg。此剂量水平下出现的不良反应为直立性低血压。
动物研究显示，接受本品的狗和猴，当药物血浆浓度分别相当于人接受300mg BID最大推荐剂量时的6倍和12倍时发生QT间期延长。然而本品于推荐剂量用药时的3期临床研究以及有关马拉韦罗能否导致QT间期延长的药代动力学研究显示，马拉韦罗治疗组与单用OBT组相比没有发生有临床意义的QT间期延长。
治疗
目前尚无本品过量用药的特效解毒剂。过量用药后应采取一般性的支持治疗，包括使患者取仰卧位、密切监测患者生命体征、血压及心电图。
如有指征可行催吐及洗胃来清除尚未吸收的活性药物。亦可给予活性炭以帮助去除未吸收的活性药物。鉴于本品可与蛋白质呈中等度结合，透析可能有助于清除药物。如果可以，进一步处理应当遵循国家毒物中心的建议。

马拉韦罗的临床疗效和安全性来源于对感染CCR5-向性HIV-1成人受试者的3项试验进行的数据分析：经抗逆转录病毒治疗过的成人受试者试验A4001027和A4001028；及初治受试者试验A4001026。一项经抗逆转录病毒治疗过的感染双重/混合向性HIV-1成人受试者的48周试验(A4001029)为上述三项试验提供支持。
•在CCR5-向性复治受试者中的试验
试验A4001027和A4001028为在CCR5-向性HIV-1感染受试者中进行的双盲、随机化、安慰剂对照、多中心试验。尽管受试者既往至少使用4类抗逆转录病毒药物类别(≥1种NRTI、≥1种NNRT、≥2种PI及/或恩夫韦地)中的3类中的1种药物进行最少6个月的治疗，或受试者有对每类别中至少一种药物耐药的记录，仍要求受试者HIV-1 RNA水平大于5,000拷贝/mL。在受试者既往治疗史与基线基因型和表型病毒耐药测定基础上，所有受试者选择接受由6种抗逆转录病毒药物中的3种组成的最佳背景治疗方案(低剂量利托那韦除外)。除最佳背景治疗方案外，受试者以2:2:1比率随机分配至本品300mg每日一次、本品300mg每日两次或安慰剂组。背景治疗基础上进行剂量调整，表1(参见【用法用量】)。
在试验A4001027和A4001028的汇总分析中，各治疗组之间的人口统计学资料和基线特征均接近(表6)。在筛选期CCR5-向性的1043例受试者中，在基线第4次访视至随后6周内有7.6%的受试者存在双重/混合-向性结果。这就说明在抗逆转录病毒方案更换或给予CCR5共受体拮抗剂前，该复治人群中随着时间的延长有从CCR5-双重/混合-向性转换情况发生。
表6：A4001027和A4001028试验受试者的人口统计学资料和基线特征

	马拉韦罗 每日两次 (n＝426)	安慰剂 (n＝209)
年龄(岁)
平均值(范围)	46.3(21-73)	45.7(29-72)
性别
男性	382(89.7%)	185(88.5%)
女性	44(10.3%)	24(11.5%)
种族
白种人	363(85.2%)	178(85.2%)
黑人	51(12.0%)	26(12.4%)
其它	12(2.8%)	5(2.4%)
区域
美国	276(64.8%)	135(64.6%)
非美国	150(35.2%)	74(35.4%)
使用过恩夫韦地的受试者	142(33.3%)	62(29.7%)
将恩夫韦地作为OBT使用的受试者	182(42.7%)	91(43.5%)
基线血浆HIV-1 RNA(log10拷贝/mL) 平均值(范围)	4.85(2.96-6.88)	4.86(3.46-7.07)
筛选期病毒载量＞100,000拷贝/mL的受试者	179(42.0%)	84(40.2%)
基线CD4+细胞计数(细胞/mm3) 中位值(范围)	167(2-820)	171(1-675)
基线CD4+细胞计数≤200cells/mm3的受试者	250(58.7%)	118(56.5%)
受试者的总敏感性评分(OSS)：a
0	57(13.4%)	35(16.7%)
1	136(31.9%)	44(21.1%)
2	104(24.4%)	59(28.2%)
≥3	125(29.3%)	66(31.6%)
存在恩夫韦地耐药突变的受试者	90(21.2%)	4(21.5%)
耐药相关的中位数目：b
PI突变	10	10
NNRTI突变	1	1
NRTI突变	6	6

^aOSS-在来自基因型和表型试验汇总信息基础上的OBT活性药物总和
^b基于IAS指南的耐药突变。¹
A4001027和A4001028试验的48周结果见下表7。
表7：第48周随机化治疗的结果
试验A4001027和A4001028

结果	马拉韦罗 一日两次 (n＝426)	安慰剂 (n＝209)	平均差
HIV-1 RNA(log10拷贝/mL)从基线至第48周的平均改变	-1.84	-0.78	-1.05
第48周时＜400拷贝/mL	239(56%)	47(22%)	34%
第48周时＜50拷贝/mL	194(46%)	35(17%)	29%
中断
临床应答不足	97(23%)	113(54%)
不良事件	19(4%)	11(5%)
其它	27(6%)	18(9%)
治疗中出现的CDC C类别事件的受试者	22(5%)	16(8%)
死亡(在试验期间或末次给药后的28天内)	9(2%)a	1(0.5%)

^a另有一例受试者因对双盲安慰剂应答不良而停药，在接受开放标签本品治疗中发生死亡。
在48周的治疗后，接受本品和安慰剂组中HIV-1 RNA＜400拷贝/mL的受试者比例分别为56%和22%。在接受本品+OBT和仅接受OBT的受试者中，血浆HIV-1 RNA(从基线至第48周)的平均变化值分别为-1.84 log₁₀拷贝/mL和–0.78 log₁₀拷贝/mL。与安慰剂+OBT组(60个细胞/mm³)相比，接受本品每日两次+OBT组(124个细胞/mm³)的CD4+细胞计数平均增加值更高。
•在双重/混合-向性复治受试者中的试验
A4001029为一项在双重/混合共受体向性HIV-1感染受试者中进行本品安全性和疗效评估的探索性、随机、双盲、多中心试验。其入选/排除标准与上述A4001027和A4001028试验的相类似，且以1:1:1比率将受试者随机分配至本品每日一次、本品每日两次或安慰剂组。在接受本品的受试者中未观察到感染或HIV疾病进展风险有所增高。在这些受试者中，本品的使用与HIV-1 RNA显著降低并不相关(与安慰剂相比)且对CD4+细胞计数并无不良影响。
•初治受试者中的试验
A4001026为一项在根据初始TROFILE向性试验分类的CCR5-向性HIV-1感染受试者中正在进行的随机、双盲多中心试验。要求受试者血浆HIV-1 RNA≥2,000拷贝/mL且不能存在如下情况：1)既往接受任何抗逆转录病毒治疗大于14天；2)一种活动性或近期机会性感染或疑似原发HIV-1感染，或；3)对齐多夫定、拉米夫定或依法韦仑的基因型或表型耐药。以1:1:1比率将受试者随机分配至本品300mg每日一次、本品300mg每日两次或依法韦仑600mg每日一次组；且各组均联用拉米夫定/齐多夫定。本品的疗效和安全性均在本品每日两次与依法韦仑对比的基础上确立。在第16周的一项预设期中分析中，本品300mg每日一次未能达到证实其非劣效性的预设标准而被中断。
马拉韦罗与依法韦仑治疗组之间的人口统计学资料和基线特征可比(表8)。依据筛选期HIV-1 RNA水平和地理区域对受试者进行分层。两治疗组基线期中位CD4+细胞计数和平均HIV-1 RNA水平均相类似。
表8：A4001026试验受试者的人口统计学资料和基线特征

	马拉韦罗300mg每日两次+拉米夫定/齐多夫定 (n＝360)	依法韦仑600mg每日一次+拉米夫定/齐多夫定 (n＝361)
年龄(岁)
平均值	36.7	37.4
范围	20-69	18-77
女性，n%	104(29)	102(28)
种族，n%
白种人	204(57)	198(55)
黑人	123(34)	133(37)
亚裔人	6(2)	5(1)
其它	27(8)	25(7)
中位(范围)CD4+细胞计数(细胞/μL)	241(5-1,422)	254(8-1,053)
中位(范围)HIV-1 RNA(log10拷贝/mL)	4.9(3-7)	4.9(3-7)

A4001026试验第96周治疗结局的情况在表9列出。在运用更为敏感的向性试验(即，高敏感性TROFILE HIV向性试验)对筛选样本进行再分析的基础上得出治疗结局(其在第48周分析后得出)，约15%初始分析为CCR5-向性的受试者存在双重/混合或CXCR4-向性病毒。运用高敏感性TROFILE向性试验进行筛选，可将CXCR4-或双重/混合-向性病毒感染者的马拉韦罗病毒学失败数目降至12，而运用初始TROFILE HIV向性试验可将其数目降至24。
表9：运用高敏感性分析的第96周试验结果(概述)^a

第96周时的结果b	马拉韦罗300mg每日两次+拉米夫定/齐多夫定 (n＝311) n(%)	依法韦仑600mg每日一次+拉米夫定/齐多夫定 (n＝303) n(%)
病毒学缓解者： (HIV-1 RNA＜400拷贝/mL)	199(64)	195(64)
病毒学失败： •HIV-1 RNA抑制不持久 •HIV-1 RNA未被抑制	39(13) 9(3)	22(7) 1(＜1)
病毒学缓解者： (HIV-1 RNA＜50拷贝/mL)	183(59)	190(63)
病毒学失败： •HIV-1 RNA抑制不持久 •HIV-1 RNA未被抑制	43(14) 21(7)	25(8) 3(1)
因如下原因中断： •不良事件 •死亡 •其它c	19(6) 2(1) 43(14)	47(16) 2(1) 36(12)

^a表9中的受试者总数(301，303)代表了运用更为敏感的向性试验对筛选样本进行再分析得出存在CCR5-向性病毒的受试者。该再分析重新分类了表8中显示的存在双重/混合或CXCR4-向性病毒的约15%的受试者。这些人数与表8中列出的人数有差异，这是由于表8中的人数是按初始向性试验而定的CCR5-向性病毒受试者。
^b第48周结果：病毒学应答者(＜400)：马拉韦罗组中为228/311(73%)，依法韦仑组中为219/303(72%)；
病毒学应答者(＜50)：马拉韦罗组中为213/311(69%)，依法韦仑组中为207/303(68%)。
^c试验中断的其他原因包括失访、退出研究、偏离方案和其他。
与基线相比，在第96周马拉韦罗组的受试者的CD4+细胞计数中位增加值为184个细胞/mm³；而依法韦仑组为155个细胞/mm³。
体内耐药性：
曾接受过治疗的患者：
在关键性研究中(MOTIVATE 1和MOTIVATE 2)，从筛选至基线(4～6周)，7.6%的患者由CCR5向性转变为CXCR4向性或双/混合向性。
CXCR4向性病毒治疗失败：
在马拉韦罗治疗失败的患者中，大约60%检出CXCR4向性病毒；而在安慰剂+OBT组的治疗失败患者中，仅有6%检出该病毒。为了调查治疗中CXCR4向性病毒的可能来源，对来自20例代表性患者(16例来自马拉韦罗治疗组，4例来自安慰剂+OBT组)的病毒进行详细的克隆分析，这些患者均在治疗失败时检出CXCR4向性病毒。分析结果表明，CXCR4-病毒来源于基线时存在但未被检出的CXCR4向性病毒株，而不是来源于基线时存在的CCR5向性病毒突变。马拉韦罗治疗失败后，对基线时检出CCR5病毒的CXCR4向性病毒患者进行了病毒向性分析，结果显示，在超过35天的随访中，36例CXCR4向性病毒患者中，有33例重新转变为CCR5向性。
可用数据显示，CXCR4向性病毒治疗失败时，患者对其他抗逆转录病毒治疗的耐药模式与基线CCR5向性人群相似。因此，在选择治疗方法时，应假设在之前未检出CXCR4向性病毒的人群(如轻型病毒感染人群)中，耐药模式与CCR5向性病毒感染人群的耐药模式相似。
CCR5向性病毒治疗失败：
耐药表型：在马拉韦罗治疗失败的58例CCR5向性病毒感染患者中，22例患者携带的病毒对马拉韦罗敏感性降低。在其余36例患者中，对代表性亚组进行了探索性病毒学分析，未检出敏感性降低的病毒。该亚组存在低依从性的相关指征(血药浓度较低且变异性高，计算得出的OBT残留敏感性评分通常较高)。在仅检出R5病毒感染的治疗失败患者中，如果最大抑制百分比(MPI)≥95%(Phenosense Entry分析法)，则认为马拉韦罗仍具有活性。对于MPI＜95%的病毒，尚未测定其体内残留活性。
耐药基因型：由于V3-序列的高变异性以及所分析的样本量较少，目前还无法鉴定出关键突变(V3-环)。

药理作用
作用机制：
马拉韦罗为CCR5拮抗剂，可选择性地与人趋化因子受体CCR5结合，从而阻断CCR5向性HIV-1进入靶细胞。
体外抗病毒活性：
马拉韦罗对能够利用CXCR4作为入胞辅助受体的HIV-1毒株(双重向性或CXCR4向性HIV-1，下面统称为CXCR4利用病毒)无抗病毒活性。马拉韦罗对43个HIV-1临床主要分离株的90%有效浓度(EC90)为0.57(0.06～10.7)ng/mL，对不同病毒株的抑制作用无显著差别。马拉韦罗的抗HIV-2活性尚未进行研究。
细胞培养研究显示，马拉韦罗同其它抗逆转录病毒药物(包括NRTIs，NNRTIs，PIs和HIV融合抑制剂恩夫韦肽)无相互拮抗作用。
耐药性：
HIV-1可通过两种途径产生对马拉韦罗的耐药性：选择出能够利用CXCR4作为入胞辅助受体的病毒株(CXCR4利用病毒)或选择出只以CCR5作为入胞辅助受体的病毒株(CCR5向性病毒)。
细胞培养中的耐药性：细胞培养中，经过对两个CCR5向性临床病毒分离株连续传代后，选择出对马拉韦罗敏感性下降的HIV-1变异体。马拉韦罗耐药病毒保持CCR5向性，没有发生从CCR5向性病毒向CXCR4利用病毒的转变。
表型耐药性：马拉韦罗耐药性病毒浓度应答曲线特点是在测定中，连续稀释马拉韦罗，不能达到100%抑制。传统的EC₅₀倍数改变不是衡量表型耐药性的有效参数，因为有时虽然敏感性出现显著下降，这些值却不发生改变。
基因型耐药性：gp120包膜糖蛋白(与CCR5辅助受体结合的病毒蛋白)出现突变积累。不同分离株的突变位点不同。因此，这些突变位点在其他病毒对马拉韦罗敏感性中的意义并不明确。
交叉耐药性：对核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷类似物逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)和恩夫韦肽耐药的HIV-1临床分离株在细胞培养中均对马拉韦罗敏感。在细胞培养中出现对马拉韦罗耐药的病毒对融合抑制剂恩夫韦肽和蛋白酶抑制剂沙奎那韦敏感。
毒理研究
重复给药毒性：
大鼠连续6个月给予马拉韦罗，剂量为30、100、300和900mg/kg/天，主要靶器官为肝脏，涉及胆管(100mg/kg剂量下空泡变性和300mg/kg剂量下增生和900mg/kg剂量下肝细胞改变(细胞灶性改变和多核细胞)。在300和900mg/kg剂量下雄性大鼠肝脏改变停止给药后3个月仍不可逆。在≥300mg/kg剂量下出现的甲状腺滤泡细胞肥大伴随激素浓度的改变(T4和TSH)。在900mg/kg剂量下，可见有毒理学意义的雄性大鼠体重降低。本试验无毒性反应剂量为100mg/kg。
Beagle犬连续6个月经口给予马拉韦罗，剂量为5、15和40mg/kg/天，15和40mg/kg/天剂量组出现心率改变和QTc间期延长及一系列临床体征。无毒性反应剂量为5mg/kg。
猴连续9个月给予马拉韦罗，剂量为30、120和400mg/kg/天，在400mg/kg/天剂量下出现中重度临床体征、心血管参数改变和临床病理学改变，无毒性反应剂量为120mg/kg/天。
遗传毒性：
马拉韦罗Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验及小鼠体内骨髓微核试验的结果均为阴性。
生殖毒性：
生育力与早期胚胎发育毒性试验结果显示，大鼠给予马拉韦罗1000mg/kg(其暴露量(AUC)相当于人临床300mg每日2次剂量AUC的20倍)，马拉韦罗对雄性或雌性大鼠的交配和生育能力、雄性大鼠的精子质量未见影响。
人体ntigyuvu胚胎-胎仔发育毒性试验结果显示，大鼠和兔给予马拉韦罗剂量分别达1000mg/kg/天和75mg/kg/天(分别相当于其用于人体每日推荐剂量的20倍和5倍)，未见胎仔异常及畸形的发生率增加。
大鼠围产期毒性试验显示，子代的生育力和生殖能力未受到母体用药的影响。
致癌性：
进行了rasH2转基因小鼠6个月和大鼠2年(雌性96周，雄性104周)的致癌性试验。小鼠全身药物暴露量相当于人300mg每日2次的推荐剂量时药物暴露量(按游离药物计算)的7～39倍，结果未见肿瘤发生率升高。大鼠药物暴露量相当于预期的人药物暴露量的21倍时，可见甲状腺腺瘤发生伴适应性肝脏改变。上述改变与人的相关性较低。当大鼠全身药物暴露量至少为预期人暴露量的15倍时，可见胆管癌(900mg/kg组2/60只雄性大鼠发生)及胆管瘤(500mg/kg组1/60只雌性大鼠发生)。
其它：
体外及体内研究显示，高于治疗剂量的马拉韦罗有导致QTc间期延长的潜在可能，但尚无证据表明马拉韦罗有致心律失常作用。

吸收：马拉韦罗的吸收可呈现多个峰值。在健康志愿者中进行的研究表明，本品300mg单剂量口服给药后，血药峰值时间出现在2小时(中位数，范围0.5-4小时)。马拉韦罗口服给药时药代动力学表现为在剂量范围内与给药剂量不成比例。本品100mg口服给药后绝对生物利用度为23%，预计口服300mg后的绝对生物利用度为33%。本品是药物外排转运体P-糖蛋白的底物。
在健康志愿者中进行的研究表明，300mg本品与高脂食物同服时其C_max及AUC下降33%。在证实本品有效性及安全性的研究中，受试对象服药无食物限制(见【临床试验】)。故推荐剂量下，本品可在餐前或餐后服用(见【用法用量】)。
分布：本品约76%与人血浆蛋白结合，与白蛋白和α-1酸性糖蛋白具有中等度亲和力。本品在人体内分布容积约为194L。
代谢：体内研究及用人肝微粒体和表达酶进行的体外研究表明马拉韦罗主要由细胞色素P450系统代谢，代谢产物基本丧失抗HIV-1活性。体外研究显示CYP3A4为参与本品代谢的主要酶，而CYP450同功酶CYP2C9、CYP2D6和CYP2C19对于马拉韦罗的代谢不起主要作用。
本品300mg单剂量口服给药后主要循环中成份为马拉韦罗(约42%放射活性)。本品循环中的主要代谢产物为仲胺(约22%的放射活性)，为马拉韦罗经N-脱烷基后形成，这一极性代谢产物没有明显药理活性。其余代谢物为其单氧化产物，只占血浆放射活性的一小部分。
清除：用放射性¹⁴C标记本品，300mg单剂量给药后进行质量平衡/排泄研究。168小时后观察到约20%放射标记物出现在尿中，76%出现在粪便中。马拉韦罗为尿(平均8%)及粪便中(平均25%)放射性标记物的主要成分，其余为马拉韦罗的代谢产物。本品静脉给药(30mg)时半衰期为13.2小时，22%以原形由尿排出，总清除率和肾清除率分别为44.0L/h和10.17L/h。儿童：本品在儿童患者中的药代动力学特点尚未阐明(见【用法用量】)。
老年患者：1/2a和3期临床研究(16-65岁)的人群分析显示年龄对本品的代谢无影响(见【用法用量】)。
肾损害：
一项研究对比了300mg马拉韦罗单次给药在重度肾损害(肌酐清除率＜30mL/min，n=6)和终末期肾病(ESRD)受试者与健康志愿者(n=6)中的药代动力学。马拉韦罗几何平均AUC_inf(CV%)如下：健康志愿者(正常肾功能)1348.4ng·h/mL(61%)；重度肾功能不全受试者4367.7ng·h/mL(52%)；ESRD(透析后给药)2677.4ng·h/mL(40%)；及ESRD(透析前给药)2805.5ng·h/mL(45%)。C_max(CV%)在健康志愿者(正常肾功能)中为335.6ng/mL(87%)；重度肾功能不全受试者801.2ng/mL(56%)；ESRD(透析后给药)576.7ng/mL(51%)及ESRD(透析前给药)478.5ng/mL(38%)。透析对于ESRD受试者的暴露量仅有极小影响。300mg马拉韦罗给药后，重度肾损害和ESRD受试者的暴露量与肾功能正常的健康志愿者范围相同。因此，在不合用CYP3A强效抑制剂的情况下不需要调整肾损害患者的剂量(见【用法用量】和【注意事项】及【药物相互作用】)。
此外，此研究还在轻度肾损害(50mL/min＜肌酐清除率≤80mL/min，n=6)及中度肾损害(30mL/min≤肌酐清除率≤50mL/min，n=6)与健康志愿者(n=6)中比较了马拉韦罗联合沙奎那韦/利托那韦(CYP3A强效抑制剂)多次给药1000/100mg每日两次连续7天的药代动力学。受试者以不同给药频率接受150mg马拉韦罗(健康志愿者-每12小时；轻度肾损害-每24小时；中度肾损害-每48小时)。24小时内肾功能正常受试者、轻度肾损害和中度肾损害受试者中，马拉韦罗平均浓度(C_avg)分别为445.1ng/mL、338.3ng/mL和223.7ng/mL。从24至48小时，中度肾损害受试者中马拉韦罗C_avg很低(C_avg：32.8ng/mL)。因此，中度肾损害受试者(并且外推至重度肾损害受试者)给药间隔超过24小时，可能导致在24-48小时期间暴露量不足。肾损害患者接受马拉韦罗与CYP3A强效抑制剂联合治疗时，必须进行剂量调整(见【用法用量】，【注意事项】和【药物相互作用】)。
肝损害：马拉韦罗主要由肝脏代谢和清除。一项研究对本品用于健康人(n=8)与轻度(Child-Pugh分级A,n=8)和中度(Child-Pugh分级B,n=8)肝损害患者时的药代动力学特点进行了比较，研究中他们均接受300mg单剂量马拉韦罗，结果显示Cmax和AUC_last几何均值在轻度肝损害患者较肝功能正常者分别增加11%和25%，在中度肝损病人分别增加32%和46%。鉴于马拉韦罗用于药物代谢能力降低及肾清除率增高患者的数据有限，故中度肝损对马拉韦罗的代谢影响可能估计过低，故对此结果解释应予慎重。尚未在严重肝功能不全者进行本品的药代动力学研究(见【用法用量】和【注意事项】)。
种族：本品用于高加索人、亚洲人及黑种人时，未观察到明显药代动力学差异。本品用于其它种族患者尚未进行评估。
性别：本品应用于不同性别患者未观察到明显药代动力学差异。

15℃-30℃保存。

铝塑水泡眼：30片/盒；60片/盒；90片/盒；180片/盒。
高密度聚乙烯瓶：180片/瓶。

24个月

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