注射用伏立康唑

本品禁用于已知对伏立康唑或任何一种赋形剂有过敏史者。
本品禁止与CYP3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特或奎尼丁合用，因为本品可使上述药物的血药浓度增高，从而导致Q-T间期延长，并且偶见尖端扭转型室性心动过速(参见【药物相互作用】)。
本品禁止与利福平，卡马西平和苯巴比妥合用，后者可以显著降低本品的血浓度。
本品不可与麦角生物碱类药物(麦角胺，二氢麦角胺)合用。麦角生物碱类为CYP3A4的底物，二者合用后麦角类药物的血药浓度增高可导致麦角中毒。
西罗莫司与伏立康唑合用时，前者的血浓度可能显著增高，因此这两种药物不可同时应用。
本品禁止与利托那韦(每次400mg，每12小时一次)合用。健康受试者同时应用利托那韦(每次400mg，每12小时一次)与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。利托那韦每次100mg，每12小时一次用于抑制CYP3A，从而使其他抗逆转录病毒药物浓度增高，但这种给药方案对伏立康唑浓度的影响尚无研究。
本品禁止与依非韦伦同时应用。二者同时应用时，伏立康唑血药浓度显著降低，依非韦伦的血药浓度则显著增高。
本品禁止与利福布丁同时应用。二者合用，伏立康唑血药浓度显著降低，利福布丁的血浓度则显著增高。

本品应在有经验的医生的指导下严格按照【适应症】范围应用。
警告
视觉障碍：疗程超过28天时伏立康唑对视觉功能的影响尚不清楚。如果连续治疗超过28天，需监测视觉功能，包括视敏度、视力范围以及色觉。
肝毒性：在临床试验中，伏立康唑治疗组中严重的肝脏不良反应并不常见(包括肝炎，胆汁淤积和致死性的暴发性肝衰竭)。有报道肝毒性反应主要发生在伴有严重基础疾病(主要为恶性血液病)的患者中。肝脏反应，包括肝炎和黄疸，可以发生在无其它确定危险因素的患者中。通常停药后肝功能异常即能好转。
监测肝功能：在伏立康唑治疗初及治疗中均需检查肝功能。患者在治疗初以及在治疗中发生肝功能异常时均必须常规监测肝功能，以防发生更严重的肝脏损害。监测应包括肝功能的实验室检查(特别是肝功能试验和胆红素)。如果临床症状体征与肝病发展相一致，应考虑停药。
孕妇：伏立康唑应用于孕妇时可导致胎儿损害。
生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m²计算，相当于0.3倍的推荐维持剂量)的剂量下,伏立康唑对大鼠有致畸作用(腭裂、肾积水/输尿管积水)。在100mg/kg(6倍推荐维持剂量)的剂量下，伏立康唑对兔子具有胚胎毒性。对大鼠的其他影响包括骶尾骨、颅骨、耻骨、舌骨和多数肋骨的骨化减弱、胸骨节异常和输尿管/肾盂扩张。任何剂量的伏立康唑都可使怀孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg剂量下，伏立康唑还可使大鼠妊娠时间延长，难产，导致围产期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔体重降低，骨骼变异率增高、颈肋和胸骨体外的骨化点增多。
如在孕期使用伏立康唑，或在用药期间怀孕，应告知患者本品对胎儿的潜在危险。
半乳糖不耐受：伏立康唑片剂中含有乳糖成分，罕见的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障碍者不宜应用本品。
一般注意事项
一些吡咯类类药物，包括伏立康唑，可引起心电图QT间期的延长。在伏立康唑临床研究及上市后的监测中，罕有发生尖端扭转性室速的报道。在伴有多种混合危险因素的重症患者中，例如伴有心肌病、低钾血症、曾进行具有心脏毒性的化疗以及同时应用其他可能引起尖端扭转性室速的药物，有发生尖端扭转性室速的报道。
在上述有潜在心律失常危险的患者中需慎用伏立康唑。
在应用伏立康唑治疗前必须严格纠正钾、镁和钙的异常。
与静脉滴注有关的反应
健康受试者在静脉滴注过程中发生的与滴注相关的类过敏反应主要为脸红、发热、出汗、心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒以及皮疹，上述反应并不常见且多为即刻反应。一旦出现上述反应考虑停药。
患者须知
应当告知患者：
·伏立康唑片剂应在餐后或餐前至少1小时服用。
·伏立康唑可能引起视觉改变，包括视力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期间不能在夜间驾驶。
·如果在用药过程中出现视觉改变，应避免从事有潜在危险性的工作，例如驾驶或操纵机器。
·用药期间应避免强烈的、直接的阳光照射。
实验室检查
使用伏立康唑前应纠正电解质紊乱，包括低钾血症、低镁血症和低钙血症。
用药期间必须监测肾功能(主要为血肌酐)和肝功能(主要为肝功能检查和胆红素)。
肝功能损害的患者
建议继续监测肝功能以观察是否有进一步的升高。
建议轻度到中度肝硬化者(Child-Pugh A 和B)伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。
目前尚无伏立康唑应用于重度肝硬化者(Child-Pugh C)的研究。有报道伏立康唑与肝功能试验异常和肝损害临床体征，如黄疸有关。因此严重肝功能不全的患者应用本品时必须权衡利弊，并密切监测药物的毒性反应。
肾功能损害的患者
中度到严重肾功能减退(肌酐清除率＜50ml/min)的患者应用本品时，可能发生助溶剂SBECD蓄积。除非应用静脉制剂的利大于弊，否则应选用口服给药。肾功能障碍者静脉给药时必须密切监测血肌酐水平，如有升高应考虑改为口服给药。
伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时的血液透析仅能清除少许药物,无需调整剂量。
助溶剂SBECD在血液透析中的清除率为55ml/min。
肾脏不良事件，肾功能监测
有报道重症患者应用本品时可发生急性肾衰竭。本品与具有肾毒性的药物合用以及当患者合并其他基础疾病时，可能会发生肾功能减退。应用本品时需要监测肾功能，其中包括实验室检查，特别是血肌酐值。
皮肤反应
在治疗中罕有发生表皮脱落者，如Stevens-Johnson综合征。如果患者出现皮疹需严密观察，如皮损进一步加重则需停药。另外本品可导致光过敏，特别是在长期治疗时。建议告知患者在应用本品治疗时避免阳光直射。
致癌作用、致突变作用和生殖损害
在大鼠和小鼠中进行了为期2年的伏立康唑致癌性研究。分别给大鼠口服6，18或50mg/kg的伏立康唑，或按mg/m²计算，分别给予0.2，0.6或1.6倍常用维持剂量的伏立康唑。在给予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中检测到肝细胞腺瘤，在给予6mg/kg和50mg/kg剂量的雄鼠中检测到肝细胞癌。分别给小鼠口服10，30或100mg/kg的伏立康唑，或按mg/m²计算，分别给予0.1，0.4或1.4倍常用维持剂量的伏立康唑，在两种性别的小鼠中均检测到肝细胞腺瘤，在给予1.4倍常用维持量伏立康唑的雄小鼠中还检测到了肝细胞癌。
在体外人淋巴细胞培养过程中加入伏立康唑，可观察到伏立康唑的致畸变作用(主要为染色体断裂)。在Ames试验、CHO试验，小鼠微核试验或DNA修复试验(非常规DNA合成试验)中均未发现伏立康唑有基因毒性。
初步研究结果显示50mg/kg,或1.6倍推荐维持量的伏立康唑可使大鼠怀孕率显著下降，但大规模的生殖研究未发现上述显著差异。
致畸性
孕妇见【警告】。
对驾驶和操作机器能力的影响
本品可能引起一过性的、可逆性的视觉改变，包括视力模糊、视觉改变、视觉增强和/或畏光。患者出现上述症状时必须避免从事有危险的工作，例如驾驶或操作机器。

孕妇
目前伏立康唑在孕妇中的应用尚无足够资料。
动物实验显示本品有生殖毒性(参见临床前安全性资料)，但对人体的潜在危险性尚未确定。
伏立康唑不宜用于孕妇，除非对母亲的益处显著大于对胎儿的潜在毒性。
育龄期妇女
育龄期妇女应用伏立康唑期间需采取有效的避孕措施。
哺乳期妇女
尚无伏立康唑在乳汁中分泌的资料。除非明显的利大于弊，否则哺乳期妇女不宜使用伏立康唑。

具体详见【用法用量】项下"儿童用药"。

在多剂量给药的治疗研究中，≥65岁的患者占9.2%，≥75岁的患者占1.8%。在一项健康志愿者中进行的研究显示，老年男性的总暴露量(AUC)和血药峰浓度(C_max)较年轻男性为高。对10项伏立康唑治疗研究中552例患者的药代动力学资料进行分析，结果显示静脉滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血药浓度较年轻患者大约高80%-90%。但是，总的安全性老年人与年轻人相仿，因此无需调整剂量。

除非特别注明，药物相互作用的研究系在健康男性志愿者中进行。采用多剂量的给药方法，每次口服200mg,每日二次，直至达到稳态浓度。这些研究结果对于其他人群和其他给药途径亦有参考意义。
本节阐述了其他药物对于伏立康唑的影响，伏立康唑对其他药物的影响以及两药间的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列顺序阐述：禁止合用；合用时需要调整剂量并进行密切的临床和/或生物学监测；最后是无明显药代动力学相互作用，但可能对临床治疗有益。
其它药物对伏立康唑的影响
伏立康唑通过细胞色素P450同工酶代谢，包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可以分别增高或降低伏立康唑的血药浓度。
利福平(CYP450诱导剂)：与利福平(每日一次，每次600mg)合用，伏立康唑的C_max(血药峰浓度)和AUC，(给药间期的药时曲线下面积)分别降低93%和96%。因此禁止本品与利福平合用(参见【禁忌】)。
卡马西平和苯巴比妥(潜在的CYP450强效诱导剂)：尽管未经研究，卡马西平和苯巴比妥可能会显著降低伏立康唑的血药浓度，因此禁止本品与这两种药物合用(参见【禁忌】)。
西咪替丁(非特异性的CYP450抑制剂，并可增高胃酸的PH值)：与西咪替丁(每日2次，每次400mg)合用时，伏立康唑的C_max和AUC_τ分别增高18%和23%。两者合用无需调整本品剂量。
雷尼替丁(增高胃酸PH值)：雷尼替丁(每日二次，每次150mg)对伏立康唑的C_max和AUC_τ无显著影响。
大环内酯类抗生素：红霉素(CYP3A4抑制剂，每日二次，每次1g)和阿奇霉素(每日一次，每次500mg)对伏立康唑的C_max和AUC_τ无显著影响。
伏立康唑对其他药物的影响
伏立康唑抑制细胞色素P450同工酶的活性，包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。因此本品可能会使那些通过CYP45O同工酶代谢的药物血药浓度增高。
特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁(CYP3A4底物)：尽管未经研究，伏立康唑禁止与特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特或奎尼丁合用。因为本品可使上述药物的血药浓度增高，从而导致Q-T间期延长，并且偶可发生尖端扭转性室性心动过速(参见【禁忌】)。
西罗莫司(CYP3A4底物)：与伏立康唑合用时西罗莫司(单剂2g)的C_max和AUC_τ分别增高556%和1014%。因此禁止这两种药物合用(参见【禁忌】)。
麦角生物碱(CYP3A4底物)：虽然未经研究，麦角生物碱(麦角胺和二氢麦角胺)与伏立康唑合用时血药浓度可能增高，从而发生麦角中毒。因此禁止伏立康唑与麦角生物碱合用(参见【禁忌】)。
环孢素(CYP3A4底物)：在病情稳定的肾移植患者中，伏立康唑可使环孢素的C_max和AUC_τ至少分别增高13%和70%。当已经接受环孢素治疗的患者开始应用本品时，建议其环孢素的剂量减半，并严密监测环孢素的血药浓度。环孢素浓度的增高可引起肾毒性。停用本品后仍需严密监测环孢素的浓度，如有需要可增大环孢素的剂量。
他克莫司(CYP3A4底物)：与伏立康唑合用时他克莫司(单剂0.1mg/kg)的C_max和AUC_τ分别增高117%和221%。当已经接受他克莫司治疗的患者开始使用本品治疗时，建议他克莫司的剂量减至原来剂量的1/3，并严密监测血浓度。他克莫司浓度增高可引起肾毒性。停用本品后仍需严密监测他克莫司的浓度，如有需要可增大他克莫司剂量。
口服抗凝剂
华法林(CYP2C9底物)：伏立康唑(每日2次，每次300mg)与华法林(单剂30mg)合用,凝血酶原时间最多可延长93%。因此当二者合用时，建议严密监测凝血酶原时间。
其他口服抗凝剂，如苯丙羟基香豆素和醋硝香豆素(CYP2C9和CYP3A4底物)：虽然未经研究，香豆素类与伏立康唑合用时香豆素血药浓度可能增高，从而延长凝血酶原时间。如果患者同时应用伏立康唑和香豆素制剂，需要密切监测凝血酶原时间，并据此调整抗凝剂的剂量。
磺脲类(CYP2C9的底物)：虽然未进行研究，同时应用时伏立康唑仍可能增高磺脲类药物的血药浓度(如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲)，从而引起低血糖症。因此两者合用时建议密切监测血糖。
他汀类(CYP3A4的底物)：虽然未经临床研究，体外试验(人肝微粒体)已证明伏立康唑对洛伐他汀的代谢有抑制作用。因此，伏立康唑与他汀类合用可能会使通过CYP3A4代谢的他汀类药物血药浓度增高。他汀类药物的血药浓度增高可能引起横纹肌溶解，建议两者合用时他汀类的剂量应予调整。
苯二氮卓类(CYP3A4底物)：尽管未经临床研究，伏立康唑在体外(肝微粒体)已显示对咪达唑仑的代谢有抑制作用。因此，伏立康唑可能使经CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物(如咪哒唑仑和三唑仑)血药浓度增高，镇静作用时间延长。建议两药合用时调整苯二氮卓类药物的剂量。
长春花生物碱(CYP3A4底物)：虽然未经研究，与伏立康唑合用，长春花生物碱(长春新碱和长春花碱)的血药浓度仍有增高可能，从而产生神经毒性。
强的松(CYP3A4底物)：与伏立康唑合用时强的松(单剂60mg)的C_max和AUC_τ分别增高11%和34%。两者合用时均无需调整剂量。
地高辛(P-糖蛋白介导转运)：伏立康唑对地高辛(每日1次，每次0.25mg)的C_max和AUC_τ无显著影响。
麦考酚酸(UDP-葡萄糖醛酰基转移酶底物)：伏立康唑对麦考酚酸(1g单剂)的C_max和AUC_τ无显著影响。
两药相互作用
苯妥英(CYP2C9底物和CYP450的强诱导剂)：应尽量避免同时应用苯妥英和伏立康唑，除非经权衡后利大于弊。
苯妥英每日1次，每次300mg,可使伏立康唑的C_max和AUC_τ分别降低49%和69%；伏立康唑每日2次，每次400mg(参见【用法用量】)，可使苯妥英(每日1次，每次300mg)的C_max和AUC_τ分别增高67%和81%。因此两者合用时，建议密切监测苯妥英的血药浓度。
与苯妥英合用时，需要适当调整伏立康唑的维持剂量。如为口服给药，伏立康唑的剂量从每日2次，每次200mg，调整为每日2次，每次400mg；如患者体重小于40kg,则剂量从每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如为静脉滴注，剂量增加为每日2次，每次5mg/kg。参见【用法用量】。
利福布丁(CYP450诱导剂)：应尽量避免利福布丁和伏立康唑合用，除非经权衡后利大于弊。
同时应用利福布丁(每日1次，每次300mg)和伏立康唑(每日2次，每次200mg)，伏立康唑的C_max和AUC_τ分别降低69%和78%。伏立康唑每日给药2次，每次350mg,与利福布丁合用，其C_max和AUC_τ分别为单独用药(每日2次，每次200mg)时的96%和68%。伏立康唑每日给药2次，每次400mg,与利福布丁合用，其C_max和AUC_τ分别较单独用药(每日2次，每次200mg)时高104%和87%；同时利福布丁的C_max和AUC_τ分别增高了195%和331%。
利福布丁与伏立康唑同时应用时，建议增加伏立康唑的维持剂量。如为口服给药，剂量从每日2次，每次200mg，调整为每日2次，每次350mg；如患者体重小于40kg,则剂量从每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如为静脉滴注，剂量调整为每日2次，每次5mg/kg。并建议严密监测全血细胞计数和利福布丁的不良事件(如葡萄膜炎)。
奥美拉唑(CYP2C19抑制剂，CYP2C19和CYP3A4底物)：与奥美拉唑(每日单剂40mg)同时应用时，伏立康唑的C_max和AUC_τ分别增高15%和41%。无需调整伏立康唑的剂量。
与伏立康唑合用时奥美拉唑的C_max和AUC_τ分别增高116%和280%。因此当正在服用奥美拉唑者开始服用伏立康唑时，建议将奥美拉唑的剂量减半。
伏立康唑对于其他作为CYP2C19底物的质子泵抑制剂类药物的代谢也有抑制作用。
茚地那韦：(CYP3A4底物和抑制剂)：同时应用茚地那韦(每日3次,每次800mg)和伏立康唑，伏立康唑的C_max、C_max(血药谷浓度)和AUC_τ以及茚地那韦的C_max和AUC_τ均未受到显著影响。
其他HIV蛋白酶抑制剂(CYP3A4抑制剂)：体外研究提示伏立康唑对HIV蛋白酶抑制剂(如沙奎那韦、安泼那韦和奈非那韦)的代谢有抑制作用，同时蛋白酶抑制剂也可抑制伏立康唑的代谢。但仅通过体外研究的结果无法预测两者合用后在人体内的情况。因此同时应用这两种药物时须监测药物的疗效和/或毒性。
非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)(CYP3A4底物，CYP3A4抑制剂或CYP450诱导剂)：体外研究显示地拉韦啶(delavird)和依非韦伦可抑制伏立康唑代谢。虽然未经研究，依非韦伦和奈韦拉平可能诱导伏立康唑代谢，同时伏立康唑也可能抑制NNRTI的代谢。由于缺乏体内研究，两者合用时应严密监测药物的疗效和/或毒性。

在临床试验中有3例儿科患者意外发生药物过量。这些患者接受了5倍于静脉推荐剂量的伏立康唑，其中有1例为持续10分钟的畏光不良事件。
目前尚无伏立康唑的解毒剂。
伏立康唑可通过血液透析清除，清除率为121ml/min，所以当药物过量时血液透析有助于将伏立康唑从体内清除。

作用机制
伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐药株)具有抗菌作用，对所有检测的曲霉属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌亦有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。
动物实验发现，伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关。但是在临床研究中，最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性，并且药物的血药浓度和临床疗效之间似乎也无相关性。这是吡咯类抗真菌药的特点。
微生物学
临床试验表明伏立康唑对曲霉属，包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉；念珠菌属，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放线病菌属，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效(好转或治愈，参见后面的临床经验部分)。
其他伏立康唑治疗有效(通常为治愈或好转)的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。
体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用，包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、Cladophialophora spp.、荚膜组织胞浆菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多数的菌株。
体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用，但其临床意义尚不清楚。
治疗前应采集标本进行真菌培养，并进行其他相关的实验室检查(血清学检查和组织病理检查)，以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗，但是一旦获得结果，应据此调整用药方案。
已发现对伏立康唑敏感性减低的临床菌株。但是，最低抑菌浓度值的增高并不一定导致临床治疗失败，在对其他吡咯类药物耐药菌株所致的感染中，亦有临床治疗有效者。由于临床试验中入选患者的复杂性，很难确定体外抗菌活性和临床治疗结果之间的关系。药敏试验中伏立康唑的临界浓度尚未确立。
耐药性
关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌属和镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。
对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在这些吡咯类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药，则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。
临床前安全性资料
重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似，实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。其它对安全性药理学、生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害。
生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时，对大鼠具有致畸作用，对家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，给予大鼠低于人用治疗剂量所达到的暴露量后，大鼠妊娠时间延长，分娩时间延长，引起难产导致母鼠死亡，围产期幼鼠存活率降低。与其他吡咯类抗真菌药相仿，伏立康唑影响分娩的机制很可能有种特异性，其中包括降低雌二醇的水平。
在赋形剂硫代丁基醚-β-环糊精钠(SBECD)的临床前资料中，重复给药的毒性研究表明，SBECD主要影响尿道上皮细胞空泡形成以及激活肝脏和肺内巨噬细胞。既然在豚鼠最大化实验(GMPT)中得到阳性结果，处方者应当了解静脉制剂有引起过敏的可能性。基因毒性和生殖毒性研究表明赋形剂SBECD对人类无特殊的危害。尚未进行SBECD致癌性的研究。SBECD中有一种杂质为烷基化诱变剂，有证据表明其对啮齿类动物有致癌性，所以应当认为这种杂质对人体也有致癌的可能性。根据上述研究结果，静脉制剂的疗程不应超过6个月。
临床经验
文献资料介绍：
在本节中，临床疗效评定为治愈和好转者均统计为有效。
曲霉菌感染——伏立康唑在预后差的曲霉菌病患者中的疗效
体外伏立康唑对曲霉菌属具有杀菌作用。一项开放、随机、多中心的研究中，比较了伏立康唑和两性霉素B在277例免疫功能减退的急性侵袭性曲霉病患者中的疗效和生存受益，疗程为12周。治疗组和对照组的全球总有效率分别为53%和31%(基线时异常的症状体征以及影像学/支气管镜检查完全或部分恢复正常)。治疗组较对照组84日生存率显著为高。此外，伏立康唑在死亡时间和因毒性停药的时间方面均有显著优势，这种优势具有显著的临床意义和统计学意义。
这项研究证实了早些时候的一项前瞻性研究结果。后者的研究对象为伴有预后不良危险因素的患者，包括移植物抗宿主病，特别是颅内感染(通常死亡率为100%)患者，经本品治疗后获得了良好效果。
本项研究包括伴有骨髓移植、实体器官移植、血液系统恶性肿瘤、癌症或者艾滋病等基础疾病患者的脑部、窦、肺部曲霉病和播散性曲霉病。
严重的难治性念珠菌感染
本项研究包括有55例严重的难治性念珠菌感染患者(包括念珠菌血症、播散性和其它侵袭性念珠菌病)，这些患者以前已经过抗真菌治疗，特别是氟康唑，但均无效。经伏立康唑治疗后有效者24例(15例治愈，9例好转)。对氟康唑耐药的非白色念珠菌菌株感染者中，3/3的克柔念珠菌(治愈)和6/8的光滑念珠菌(5例治愈和1例好转)感染治疗有效。有限的药敏资料也支持了临床疗效。
足放线病菌属和镰刀菌属感染
伏立康唑对以下罕见的真菌感染有效：
足放线病菌属：伏立康唑治疗组中，28例尖端足分支霉菌感染患者中治疗有效者为16例(6例治愈，10例好转)；7例多育足分支霉感染患者中2例治疗有效(均为好转)。此外，3例混合(1种以上病原菌，其中包括足放线病菌属)感染者中1例治疗有效。
镰刀菌属：伏立康唑治疗组17例患者，7例有效(3例治愈，4例好转)。这7例患者中，3例为眼感染，1例为窦感染，3例为播散性感染。另有4例患者为包括珠镰孢菌属在内的混合感染，其中2例治疗有效。
上述罕见病原菌感染中，大多数患者对原有的抗真菌治疗无效或不能耐受。
疗程
临床试验中，561例患者伏立康唑的疗程超过12周，136例超过6个月。
儿科用药经验
用伏立康唑治疗61例确诊或高度怀疑为侵袭性真菌感染的儿科患者，年龄为9个月到15岁，其中2-12岁者34例，12-15岁者20例。
大多数(57/61)患者曾应用过其他抗真菌药物，但均失败。在治疗性研究中包括了5例12-15岁的患儿，其余患儿则在安慰性用药中接受了伏立康唑治疗。这些患儿的基础疾病包括血液系统恶性肿瘤、再生障碍性贫血(27例)和慢性肉芽肿病(14例)。真菌感染中以曲霉病最为常见(43/61；70%)。

一般药代动力学特点
分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。对伴有曲霉病危险因素(主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤)的患者研究发现，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其药代动力学特点(包括吸收快，吸收稳定，体内蓄积和非线性药代动力学)与健康受试者一致。
由于伏立康唑的代谢具有可饱和性，所以其药代动力学呈非线性，暴露药量增加的比例远大于剂量增加的比例。因此如果口服剂量从每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg时，估计暴露量(AUC_τ)平均增加2.5倍。当给予受试者推荐的负荷剂量(静脉滴注或口服)后，24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量，仅为每日2次，多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。
吸收
口服本品吸收迅速而完全，给药后1-2小时达血药峰浓度。口服后绝对生物利用度约为96%。当多剂量给药，且与高脂肪餐同时服用时，伏立康唑的血药峰浓度和给药间期的药时曲线下面积分别减少34%和24%。胃液pH值改变对本品吸收无影响。
分布
稳态浓度下伏立康唑的分布容积为4.6L/kg，提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为58%。一项研究中，对8名患者的脑脊液进行了检测，所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑。
代谢
体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代谢。
伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。
体内研究表明CYP2C19在本品的代谢中有重要作用，这种酶具有基因多态性，例如：15-20%的亚洲人属于弱代谢者，而白人和黑人中的弱代谢者仅占3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代谢者的药物暴露量(AUC_τ)平均比纯合子强代谢者的暴露量高4倍，杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高2倍。
伏立康唑的主要代谢产物为N-氧化物，在血浆中约占72%。该代谢产物抗菌活性微弱，对伏立康唑的药理作用无显著影响。
排泄
伏立康唑主要通过肝脏代谢，仅有少于2%的药物以原形经尿排出。
给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后，多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有80%和83%的放射活性在尿中回收。绝大多数的放射活性(＞94%)在给药(静脉滴注和口服)后96小时内经尿排出。
伏立康唑的终末半衰期与剂量有关。口服200mg后终末半衰期约为6小时。由于其非线性药代动力学特点，终末半衰期值不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除。
药代动力学—药效动力学的关系
在10项治疗研究中，受试者的平均血浆浓度和最大血浆浓度的中位数分别为2425ng/ml(四分位区间1193-4380ng/ml)和3742ng/ml(四分位区间2027-6302ng/ml)。在研究中未发现平均、最大和最低血药浓度与治疗结果有关。
对临床试验资料中药代动力学—药效动力学的分析发现，伏立康唑的血药浓度与肝功能试验异常和视觉障碍有关。
特殊人群中的药代动力学
性别
在一项多剂量口服给药的试验中，健康年轻女性的C_max和AUC_τ较健康年轻男性(18-45岁)分别高83%和113%。在同一试验中，健康老年女性的C_max和AUC_τ与健康老年男性(≥65岁)无显著差异。
在临床应用中，不同性别的患者无需调整剂量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血药浓度相仿，因此，无需按照性别调整剂量。
老年人
在一项多剂量口服给药的研究中，健康老年男性(≥65岁)的C_max和AUC_τ较健康年轻男性(18-45岁)分别高61%和86%。但健康老年女性(≥65岁)的C_max和AUC_τ与健康年轻女性(18-45岁)无显著差异。
治疗研究中未按照年龄调整用药剂量。试验中观察了血药浓度与年龄之间的关系。伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者应用本品无需调整剂量。
儿童
在35名免疫功能减退的儿童中进行一项群体药代动力学研究，年龄为2到12岁，分别予以单剂或多剂静脉给药，其中24人为多剂量给药。接受维持剂量为每12小时静脉滴注4mg/kg的儿童，其平均稳态血药浓度的中位数与每12小时给药3mg/kg的成人相仿，分别为1186ng/ml和1155ng/ml。因此，推荐伏立康唑在2到12岁儿童中的维持剂量为：每12小时给药4mg/kg。
肾功能损害者
中度到重度肾功能损害者(血肌酐值＞2.5mg/dl)应用本品时，可发生赋形剂硫代丁基醚-β-环糊精钠(SBECD)的蓄积。推荐剂量和肾功能监测可参见【用法用量】和【注意事项】。
肝功能损害者
单剂口服伏立康唑200mg后，轻度到中度肝硬化患者(Child-pugh A和B)的AUC_τ较肝功能正常者高233%。蛋白结合率不受肝功能损害影响。
在一项多剂量口服给药的研究中，中度肝硬化患者(Child-pugh B)的维持剂量为每日2次，每次100mg；肝功能正常者每日2次，每次200mg,结果两者AUC_τ相仿。尚无严重肝硬化患者(Child-pugh C)的药代动力学资料。肝功能损害时的推荐剂量和监测见【用法用量】和【注意事项】。

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