注射用盐酸曲马多

本品的主要成分为盐酸曲马多，其化学名为（±）-E-2-[（二甲氨基）甲基]-1-（3-甲氧基苯基）-环己醇盐酸盐。

C₁₆H₂₅NO₂·HCl

299.84

本品为白色块状物或粉末。

中度至重度疼痛。

0.1g

本品适用于成人及1岁以上儿童，用量视疼痛程度而定。除另有医嘱外，本品的用法和用量如下：
单次剂量：成人及12岁以上者；
静脉注射：50～100mg，缓慢注射或稀释于输液中滴注；
每日剂量：一般情况下每日曲马多总量400mg已足够，但在治疗癌性疼痛和重度术后疼痛时可使用更高的日剂量。
肝功能不全者：肝肾功能受损的病人，曲马多的作用时间可能延长，应延长给药时间。
疗程：本品的疗程不应超过治疗所需。如因疾病性质和严重程度需长期应用本品，应定期作仔细检查（必要时中断治疗）以决定进一步用药程度及是否继续用药。

最常见的药物不良反应是恶心和眩晕，两者都出现在超过10%的患者身上。
心血管不良反应
不常见（＜1%）：心血管调节方面（心悸，心率不齐，体位性低血压或心源性虚脱），尤其在患者精神紧张或静脉给药时可能出现。
罕见（＜0.1%）：心动过缓，血压升高。
中枢和外周神经系统异常：
很常见（＞10%）：眩晕。
常见（1-10%）：头疼，精神不振。
罕见（＜0.1%）：食欲改变，感觉异常，寒战，呼吸抑制，癫痫样惊厥。
如果明显超过推荐剂量或同时服用其他中枢抑制药物，可能发生呼吸抑制。
癫痫样惊厥主要发生在曲马多大剂量用药或其他能降低惊厥阈值的药物一起使用时。
精神异常
罕见（＜0.1%）：幻觉，睡眠紊乱和梦魇。
曲马多用药后发生精神副作用在强度和性质上有很大的个体差异（依个体和用药时间而定）。这些包括情绪改变（通常是兴奋，偶见焦虑），活动改变（通常是抑制，偶见增强）以及认知及感觉能力改变（如决策，感觉障碍）。
视觉异常
罕见（＜0.1%）：视力模糊。
呼吸系统异常
有报道与哮喘加重相关，但未找到因果关系。
胃肠道异常
很常见（＞10%）：恶心。
常见（1-10%）：呕吐，便秘，口干。
不常见（＜1%）：干呕，胃肠道刺激（胃部压迫感，胃胀气）。
皮肤及其附件异常
常见（1-10%）：出汗。
不常见（＜1%）：皮肤反应（如瘙痒，皮疹，风疹）。
肌肉-骨骼系统异常
罕见（＜0.1%）：运动无力。
肝胆系统异常
有个别散发病例报道肝酶升高，与使用曲马多有一过性关联。
泌尿系统异常
罕见（＜0.1%）：排尿异常（排尿困难和尿潴留）。
全身
罕见（＜0.1%）：过敏反应（如呼吸困难，气管痉挛，哮鸣音，血管神经性水肿）；戒断症状，和阿片撤药过程中相同，可能出现易激动，焦虑，神经过敏，失眠，运动机能亢进，寒战和胃肠道症状。

1、对本品中任何成份过敏者禁用。
2、酒精、安眠药、镇痛药或其他作用于中枢神经系统药物引起的急性中毒患者禁用。
3、本品不宜用于正在接受单胺氧化酶抑制剂治疗或在过去14天内已服用过上述药物的患者。
4、严重脑损伤、意识模糊、呼吸抑制患者禁用。

1、用于脑损伤，代谢性疾病，酒精或药物戒断，中枢神经系统感染患者使用应考虑可能增加癫痫发作的危险性。
2、肝、肾功能不全者、心脏疾患酌情减量或慎用。
3、当使用超过推荐的日使用剂量的上限（400mg）时有出现惊厥的危险，合并应用能降低痉挛阈值或其本身可诱发惊厥的药物（如抗抑郁剂，神经阻滞剂等）时出现惊厥出现的危险性增加。
4、与中枢神经系统抑制剂（如酒精，麻醉药品，酚噻嗪类药，镇静催眠药物等）合用时需减量。
5、长期使用不能排除产生耐药性或药物依赖性的可能。禁止作为对阿片类有依赖性病人的代替品，因不能抑制吗啡的戒断症状。
6、有药物滥用或依赖性倾向的病人不宜使用。
7、本品有可能影响病人的驾驶和机械操作能力，尤其是与酒精同时服用时更为严重。
8、本品有缩瞳作用，用于颅高压患者时可能掩盖部分体征。
9、突然撤药可能导致戒断症状（如焦虑，出汗，失眠，寒战，疼痛，恶心，震颤，腹泻，上呼吸道症状，立毛，幻觉等），建议缓慢减药。

曲马多的动物实验说明极高剂量才影响器官发育，骨化和新生儿死亡率。没有观测到致畸作用。曲马多可通过胎盘。曲马多用于妊娠人体的安全性尚无充分证据，不建议妊娠妇女使用。本品可能引起新生儿呼吸频率的改变，但通常无需临床处理。哺乳期间使用，约有0.1%的剂量进入乳汁，单次应用无需中断哺乳。

尚缺乏儿童应用本品的安全性资料。

老年患者（年龄超过75岁）的药物清除时间可能延长，因此应根据个体需要延长给药间隔时间，可参考其他项下内容或遵医嘱。

1、本品与选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),三环类抗抑郁剂(TCA),单胺氧化酶抑制剂(MAO),抗精神病药物合用时能增加癫痫发作的危险性.
2、与乙醇、镇静剂、镇痛药或其他精神药物合用会引起急性中毒。
3、本品与中枢神经系统抑制剂（如地西泮）合用时应适当减量。
4、与巴比妥类药合用时可延长本品的作用时间。
5、已证明本品不能与下列注射剂配伍使用：双氯芬酸、消炎痛、保泰松、安定、氟硝基安定和硝酸甘油。
6、同时使用或用药前使用酰胺咪嗪会导致镇痛效果及药物有效作用时间的降低。
7、不建议与曲马多激动剂/拮抗剂（如丁丙诺啡、纳布啡、喷他佐辛）同时使用，因为这种情况下理论上会削弱激动剂的镇痛作用。
8、有报道5-羟色胺综合症的散发病例与曲马多和其他5-羟色胺能药物比如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂一起使用有关。停用5-羟色胺能通常迅速改善。药物治疗依症状的性质和严重程度而定。
9、曲马多与香豆素衍生物（如华法林）一起使用要小心，因为有报道有些患者INR和淤斑会增多。

症状：曲马多与其他中枢作用镇痛药（阿片类）引起的中毒症状相似，尤其是缩瞳、呕吐、虚脱、神经模糊至昏迷、惊厥、呼吸抑制直至呼吸停止。
治疗：常规的急救措施为保持呼吸道通畅，维持呼吸和循环的稳定。纳络酮可缓解部分症状，但可能使惊厥发生的危险性增高。动物实验发现，使用中毒剂量的曲马多后，巴比妥类和苯二氮卓可降低惊厥的发生率，而纳洛酮增高惊厥的发生率。曲马多过量时使用血液透析的效果不佳，因为4小时透析仅能移除进入体内7%的药物。

药理作用
盐酸曲马多为中枢性止痛药，其作用机制目前尚不十分明确。动物试验结果提示，至少存在两种互补的作用机制，即曲马多及其代谢产物M1与μ-阿片受体结合，微弱地阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。曲马多本身与阿片受体亲和力较低，其去甲基代谢产物M1则与阿片受体有较高的亲和力。在动物模型中，M1的镇痛作用为曲马多的6倍，M1与μ-阿片受体的结合比曲马多的强200倍。在多个动物试验中，曲马多的镇痛作用仅部分被阿片受体拮抗剂纳洛酮所阻断。曲马多和M1的镇痛作用与其在人体内的血浆浓度呈正比。与其他一些阿片类镇痛药相同的是，曲马多在体外还可以抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。上述两种机制也可能单独发挥出镇痛作用。
除镇痛作用外，本品与阿片相似，还可以使病人出现眩晕、嗜睡、恶心、便秘、出汗及瘙痒等症状。与吗啡相比，曲马多不引起组胺的释放。
毒理研究
遗传毒性：Ames试验、CHO/HPRT哺乳动物细胞试验、小鼠淋巴瘤试验（无代谢活化剂）、小鼠显性致死试验、中国仓鼠染色体畸变试验，以及小鼠和中国仓鼠骨髓微核试验结果均为阴性。存在代谢活化剂的小鼠淋巴瘤试验和大鼠微核试验结果均为弱阳性。对上述试验的总体评价结果提示，曲马多对人体无明显的遗传毒性。
生殖毒性：
雄性和雌性大鼠分别经口给予曲马多50mg/kg和75mg/kg，动物的生育力未出现明显异常。妊娠小鼠、大鼠和家兔分别给予曲马多（剂量为人用最高剂量的3-15倍或更高），动物出现毒性反应，同时也出现胚胎毒性和胎仔毒性，但在上述剂量下，未产生致畸作用。在妊娠动物无毒性反应的剂量下，未出现胚胎毒性。妊娠小鼠、大鼠和家兔多种给药途径给予曲马多（小鼠140mg/kg、大鼠80mg/kg、家兔300mg/kg），均未见与药物相关的致畸作用。妊娠动物出现毒性反应时，动物胚胎和胎仔毒性主要表现为胎仔重量和骨骼骨化程度下降、肋骨数量增加，大鼠仔鼠出现短暂的发育延迟或行为学相关参数异常。仅有一项研究报道，给予家兔曲马多300mg/kg（此剂量下妊娠动物可出现严重的毒性反应）可导致胚胎和胎仔死亡。围产期试验中，雌性亲代大鼠经口给予曲马多50mg/kg或更高剂量时，其子代体重下降。80mg/kg（人用最大剂量的6-10倍）剂量下，子代幼鼠哺乳期初期的存活率下降。雌性亲代大鼠给予曲马多8、10、20、25和40mg/kg时，其子代无毒性反应出现，但在上述剂量下，亲代动物均出现毒性反应。只有在更高剂量时，子代动物会才出现毒性反应，此时亲代动物的毒性反应更加严重。
致癌性：小鼠致癌试验中观察到鼠类常见的肺癌和肝癌的发生率略微升高，有统计学意义，尤其是出现在老龄小鼠（连续约2年经口给予曲马多30mg/kg），但此结果并不能提示曲马多对人体具有致癌危害性。大鼠致癌性试验中未出现上述结果。

据文献报道，口服后有90%的盐酸曲马多被吸收。无论是否与食物同时吸收，盐酸曲马多的绝对生物利用度为70%。盐酸曲马多的吸收值与可测到的非代谢原药量的差异是由低首过效应引起的。口服后首过效应的最大值为30%。
以液体形式口服100mg盐酸曲马多后1.2小时达到血浆药物峰值。Cmax为309±90ng/ml，同样剂量以固体形式口服后2小时达到血浆药物峰值。Cmax为280±49ng/ml，盐酸曲马多的组织亲和性高（Vd=203±40L）。血浆蛋白结合率为20%。
盐酸曲马多可穿过血脑屏障和胎盘屏障。
无论以何种方式给药，其清除半衰期t_1/2，β约为6小时。在大于75岁的老年人中，清除半衰期延长，延长因子约为1.4。
盐酸曲马多及其代谢物几乎完全经肾排出。给药剂量的总放射活性的90%由尿排出。在肝肾功能受损的病例中其半衰期稍微延长。
在治疗剂量范围内，其药代动力学为线性。其血浆浓度与止痛效果间的关系是剂量依赖性的，但这种关系在个体间变化较大。血浆浓度为100-300ng/ml通常是有效的。
抑制曲马多生物转化中涉及到的一种或两种同工酶CYP3A4和CYP2D6,可影响曲马多或其代谢产物的血浆浓度，至今，尚无有临床意义的相互作用的报道。

密闭保存。

管制抗生素玻璃瓶，药用丁基胶塞，10瓶／盒。

暂定二年。

国药准字H20051229

企业名称：成都天台山制药有限公司
地    址：四川省邛崃市天兴大道88号
邮政编码：611531
电    话：（028）85185992  88700316
传    真：（028）85157070 
网    址：http://www.cdtxpharm.cn

为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对曲马多注射剂和单方口服剂说明书进行修订。现将有关事项公告如下：
一、本品的上市许可持有人应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照曲马多注射剂和单方口服剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2021年5月24日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
三、临床医师、药师应当仔细阅读曲马多注射剂和单方口服剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读说明书，应严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内本品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。
特此公告。
附件：1.曲马多注射剂说明书修订要求
2.曲马多单方口服剂说明书修订要求 附件1
曲马多注射剂说明书修订要求
一、增加警示语：
1.使用曲马多的患者，可能发生成瘾、滥用和误用的风险，严重者可致用药过量和死亡。医师在开具本品前应仔细评估，并定期监测上述情况。
2.使用曲马多可能发生严重的、威胁生命的或致死性的呼吸抑制。在服用本品初期或剂量增高时，应密切监测呼吸抑制等不良反应。
3.本品可引起过敏性休克。应在有抢救条件的医疗机构使用，用药过程中要密切监测，如果出现皮疹、瘙痒、呼吸困难、血压下降等症状和体征，应立即停药并及时救治。
二、【不良反应】项，应包含且不限于以下内容：
上市后监测中发现本品有以下不良反应/事件报告：
消化系统损害：恶心、呕吐、胃不适、腹痛、腹泻、腹胀、腹部不适、口干、呃逆、便秘、肝功能异常。
神经和精神障碍：头晕、眩晕、头痛、抽搐、震颤、麻木、嗜睡、失眠、食欲异常（如食欲不振等）、幻觉、谵妄、烦躁、惊厥、癫痫发作、药物依赖、意识障碍，严重者可致昏迷。
皮肤及其附件损害：瘙痒、皮疹（如红斑疹、荨麻疹、斑丘疹等）、多汗。
全身性损害：乏力、寒战、发热（高热）、血管神经性水肿，严重者可致晕厥。
泌尿系统损害：排尿困难、尿潴留、尿频。
心血管系统损害：心悸、心动过速、心动过缓、血压降低（如体位性低血压）、血压升高、紫绀、潮红、静脉炎。
免疫功能紊乱和感染：过敏样反应、过敏反应、过敏性休克。
呼吸系统损害：胸闷、呼吸急促、呼吸困难、呼吸抑制。
其他：视力异常、注射部位疼痛、低血糖、肌无力、耳鸣。
三、【禁忌】项，应包含且不限于以下内容：
1.对曲马多或本品中其它成分或阿片类物质过敏者。
2.有严重呼吸抑制、严重脑损伤、意识模糊、急性或严重支气管哮喘者（无复苏设备或未进行监测）。
3.已知或疑为胃肠道梗阻者，包括麻痹性肠梗阻。
4.酒精、安眠药、麻醉剂、中枢镇痛药、阿片类或精神药物急性中毒者，本品可加重这些患者的中枢、呼吸系统抑制。
5.与单胺氧化酶抑制药（MAOIs）合用或过去14日内曾使用过MAOIs的患者。
四、【注意事项】应包含且不限于以下内容：
1.本品可引起过敏性休克。应在有抢救条件的医疗机构使用，用药过程中要密切监测，如果出现皮疹、瘙痒、呼吸困难、血压下降等症状和体征，应立即停药并及时救治。
2.肝肾功能不全者酌情减量使用或延长给药时间间隔。
3.长期使用不能排除产生耐药性或药物依赖性的可能。禁止作为对阿片类有依赖性患者的代用品，因不能抑制吗啡的戒断症状。
4.突然撤药可能导致戒断症状（如：焦虑，出汗，失眠，寒战，疼痛，恶心，震颤，腹泻，上呼吸道症状，立毛，幻觉等），建议缓慢减药。
5.同时服用中枢神经系统抑制剂（如：酒精、阿片类物质、麻醉剂、吩噻嗪类、镇定剂或镇静催眠药物）时，治疗必须谨慎，因为在这些情况下，不能排除发生呼吸抑制及呼吸抑制加重的可能。
6.18岁以下行扁桃腺切除术和/或腺样体切除术的儿童和12—18岁有其他可能增加曲马多呼吸抑制作用敏感性因素（肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或严重肺部疾病）的青少年：应在有抢救条件的医疗机构使用，密切监测呼吸缓慢或表浅、呼吸困难或嘈杂、嗜睡或疲软等有关呼吸问题的症状，加强监护，发现不良反应应及时停药。
7.本品有可能影响患者的驾驶和机械操作能力，尤其是与酒精同时服用时更为严重。
五、【孕妇及哺乳期妇女用药】项，应包含且不限于以下内容：
曲马多用于妊娠人体的安全性尚无充分证据，有报道显示在妊娠期间长期使用本品可能引起新生儿戒断综合征、新生儿癫痫发作等。不推荐妊娠妇女使用本品。
哺乳期使用本品，可能导致母乳喂养的婴儿发生严重不良反应的风险，包括过度嗜睡、哺乳困难或可能导致严重呼吸问题甚至引起死亡。不推荐哺乳期妇女使用本品。
六、【儿童用药】项，应包含且不限于以下内容：
18岁以下行扁桃腺切除术和/或腺样体切除术的儿童和12—18岁有其他可能增加曲马多呼吸抑制作用敏感性因素（肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或严重肺部疾病）的青少年：应在有抢救条件的医疗机构使用，密切监测呼吸缓慢或表浅、呼吸困难或嘈杂、嗜睡或疲软等有关呼吸问题的症状，加强监护，发现不良反应应及时停药。
七、【老年用药】项，应包含且不限于以下内容：
老年患者（年龄超过75岁）的药物清除时间可能延长，因此应根据个体需要延长给药间隔时间。
八、【药物相互作用】项应包含且不限于以下内容：
1.本品与乙醇，镇静剂，镇痛药或其他精神药物合用会引起急性中毒，本品与中枢神经系统抑制剂（如安定）合用时有强化镇静作用和镇痛作用，特别是增强呼吸抑制作用，应适当减量，与巴比妥类药物合用可延长麻醉时间。与神经阻滞剂合用，个别病例有发生惊厥的报道。
2.卡马西平为CYP3A4诱导剂，可导致本品镇痛效果及药物有效作用时间的降低，增加本品相关癫痫发作风险，故不建议卡马西平与本品联合使用。
3.不建议部分激动剂或混合激动剂/拮抗剂（如丁丙诺啡、纳布啡、喷他佐辛、布托啡诺）与本品联用，可能会降低本品的镇痛作用，和/或触发戒断症状。
4.与选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），三环类抗抑郁药（TCAs），抗精神病药和其它降低癫痫发作阈值的药物合用：极罕见癫痫发作。
5.与选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）同服，可导致血清素激活作用的增加（血清素综合征）。
6.有个别报道：与香豆素抗凝剂相互作用导致国际标准化比值（INR）增加。所以当患者开始服用曲马多治疗时，应慎用抗凝剂。
7.已证明曲马多注射液与下列注射液不能配伍使用：双氯芬酸、消炎痛、保泰松、安定、氟硝基安定和硝酸甘油。
（注：说明书原则上不得删减，如原批准说明书的安全性内容较本修订建议内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）