盐酸曲马多缓释片

核准日期：2007年01月31日
修改日期：2011年03月23日
2015年06月08日
2015年06月10日
2015年12月18日
2016年7月14日

精神药品

本品活性成份为盐酸曲马多。
化学名称：(1RS；2RS)-2-(二甲氨甲基)-1-(间-甲氧苯基)-环己醇盐酸盐
化学结构式：

分子式：C₁₆H₂₅NO₂·HCl
分子量：299.84

本品为白色包衣片。

中度至重度疼痛。

0.1g

本品用量视疼痛程度及患者个体的敏感性而定。除非有其他规定，本品应按下述剂量要求用药：
成人和大于12岁的青少年：
通常初始剂量为100mg每日早晚各一次。如果止痛不满意，剂量可增加至每次150mg或200mg，每日两次。
药片应用足量水整片吞服，不要掰开或咀嚼，与进食无关。
通常使用能达到止痛效果的最低剂量。一般情况下每日本品总量400mg已足够，但在治疗癌性疼痛和重度术后疼痛时，可使用更高的日剂量。
肝肾功能不全者：患有严重肾和/或肝功能不全的患者不宜使用本品。在不太严重的情况下，应考虑延长给药间隔时间。
疗程：本品的疗程不应超过治疗所需。如因疾病性质和严重程度需长期应用本品，应定期作仔细检查(必要时中断治疗)以便决定进一步用药程度及是否继续用药。

使用以下术语评价不良反应的发生率：
很常见(≥1/10)
常见(≥1/100,＜1/10)
不常见(≥1/1000,＜1/100)
罕见(≥1/10000,＜1/1000)
很罕见(＜1/10000)
未知(现有数据不能估计其发生率)
最常见的不良反应是恶心和眩晕，发生在超过10%的患者中。
精神异常：
罕见：幻觉、精神错乱、睡眠紊乱、焦虑、谵妄和梦魇。曲马多缓释片用药后发生精神副作用在强度和性质上有很大的个体差异(依个体和用药时间而定)。这些差异包括情绪改变(通常是欣快感，偶见心境恶劣)、活动改变(通常为抑制，偶见增强)以及认知和感知觉改变(比如决策行为，知觉异常)。可能产生依赖性。戒断反应和阿片戒断过程症状相同，可能出现：激越、焦虑、神经过敏、失眠、运动机能亢进、震颤和胃肠道症状。停止使用曲马多时出现其他罕见症状，包括：惊恐发作、严重焦虑、幻觉、感觉异常、耳鸣和其他不常见的中枢神经系统症状(例如，意识错乱、错觉、人格解体、现实解体、偏执)。
神经系统异常：
很常见：眩晕；
常见：头痛、困倦；
罕见：语言障碍、感觉异常、震颤、癫痫样惊厥、无意识肌肉挛缩、协调性异常、昏厥。
癫痫样惊厥主要发生在曲马多大剂量用药或与其他降低发作阈值的药物一起使用后。
眼部异常：
罕见：缩瞳、散瞳、视力模糊。
心血管系统异常：
不常见：心血管调节(心悸、心动过速)，尤其在静脉给药和精神紧张的患者用药时可能会出现这些副作用；
罕见：心动过缓。
各类检查：
罕见：血压升高
血管与淋巴管类异常：
不常见：心血管调节(体位性低血压或心血管虚脱)。尤其在静脉给药和精神紧张的患者用药时可能会出现这些副作用。
代谢及营养类异常：
罕见：食欲改变
呼吸系统、胸及纵膈异常：
罕见：呼吸抑制，呼吸困难。
如果明显超过了推荐剂量并且同时服用其他中枢抑制药物，就有可能发生呼吸抑制。
有哮喘加重的报道，但因果关系尚未确定。
胃肠道异常：
很常见：恶心；
常见：呕吐、便秘、口干；
不常见：干呕、胃肠道不适(胃部压迫感、胃胀)、腹泻。
肝胆系统异常：
有一些散在病例报道肝酶升高，与使用曲马多有暂时性关联。
皮肤及皮下组织异常：
常见：多汗。
不常见：皮肤反应(比如瘙痒，皮疹，风疹)。
肌肉骨骼系统和结缔组织异常：
罕见：运动乏力。
肾脏和泌尿系统异常：
罕见：排尿异常(排尿困难和尿潴留)。
免疫系统异常：
罕见：变态反应(例如，呼吸困难、支气管痉挛、哮鸣音、血管神经性水肿)和严重过敏反应。
全身异常：
常见：疲乏。
驾驶员应注意：即使按照指导的用法使用本品，也有可能产生困倦和眩晕等作用，从而改变对道路安全程度或机械操作等的应变能力。在与酒精和其他精神药物合并使用时应特别小心。

本品禁用于已知对盐酸曲马多或任何一种赋形剂过敏；对酒精、镇静剂、镇痛剂、阿片类药物以及抗抑郁药的急性中毒以及正在接受MAO抑制剂治疗或在过去的14天内已服用过上述药物的患者。
本品不能用于经治疗未能充分控制的癫痫患者。
本品不能用于麻醉药物戒断治疗。

对阿片类药物依赖、有头部损伤、休克、不明原因的神志模糊、呼吸中枢及呼吸功能异常、颅内压增高的患者，应用本品应特别小心。
对阿片类药物敏感的患者慎用本品。
当用于呼吸抑制的患者，或同时服用中枢神经系统抑制剂，或显著超过最大日推荐剂量时，必须小心，因为在这些情况下不能排除发生呼吸抑制的可能。
使用推荐剂量的盐酸曲马多时，曾有过发生惊厥的报道。当使用超过推荐日剂量上限(400mg)的盐酸曲马多时，此风险将会增加。另外，在同时服用能使癫痫发作阈值下降的药物时，使用盐酸曲马多可使患者癫痫发作的危险增加(见"药物相互作用")。癫痫患者或发作易感者只能在迫不得已的情况下使用盐酸曲马多。
本品的致依赖性低。长期应用本品可能引起耐受及精神和身体依赖。因此，对有药物滥用和依赖倾向的患者，应在医生严格指导下短期使用。
本品不适于用作阿片类药物依赖患者的替代品。虽然盐酸曲马多是阿片受体激动剂，但其并不能抑制吗啡戒断症状。
本品每片含乳糖2.5mg。患有罕见遗传病的病人，如患有不耐受半乳糖症，Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍症的病人在使用本品前应咨询医生。

妊娠
动物试验表明，在使用很高剂量的盐酸曲马多时可对器官的发育、骨化和新生儿死亡率产生影响。未观察到有致畸作用。盐酸曲马多可通过胎盘。目前有关孕期使用盐酸曲马多的安全性的证据尚不充分。因此本品不能用于妊娠妇女。
分娩前及分娩期间应用本品，不会影响子宫收缩。本品可能引起新生儿呼吸频率的改变，但通常无临床意义。在妊娠期间长期使用可能引起新生儿戒断症状。
哺乳
哺乳期使用，约有0.1%的剂量进入乳汁，因此哺乳期妇女不应使用本品。单次应用通常无需中断哺乳。
生育力
上市后监测并未表明本品对生育力有影响。动物研究内容详见【药理毒理】。

由于剂量原因，不推荐12岁以下儿童使用本品。

对无临床确证的肝和肾功能不全的老年患者(最大年龄至75岁)的治疗一般不需要进行剂量调整。年龄大于75岁的患者，药物的清除时间延长。因此，若必要，应根据病人的需要延长给药间隔时间。

本品不能与单胺氧化酶(MAO)抑制剂联合使用。
将本品与包括酒精在内的中枢抑制剂同时使用可引发CNS效应。
在使用阿片类哌替啶前14天接受MAO抑制剂治疗的患者中，曾观察到中枢神经系统、呼吸和心血管功能方面的威胁生命的药物相互作用。在曲马多缓释片的治疗中，不能被排除与MAO抑制剂有相同的药物相互作用。
目前的药代动力学研究结果显示同时使用或用药前使用西咪替丁(酶抑制剂)不太可能临床相关的相互作用。同时使用或用药前使用卡马西平(酶诱导剂)会导致镇痛效果及药物有效作用时间的降低。
本品可能诱导惊厥的发生，并可使选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、三环类抗抑郁药、精神安定药及其它降低发作阈值的药物(如安非他酮、米氮平、四氢大麻酚)引发惊厥的可能性增加。
其他已知可抑制CYP3A4的药物，如酮康唑和红霉素，可能抑制盐酸曲马多的代谢(N-去甲基化)，也可能抑制其活性O-去甲基代谢物的代谢。此药物相互作用的临床意义尚未研究。
曲马多与5-羟色胺类药物，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、MAO抑制剂、三环类抗抑郁药及米氮平同时使用可能引起5-羟色胺毒性。如出现以下任何一种症状，可能发生5-羟色胺综合征：
·自发性阵挛
·诱发性阵挛或眼阵挛，易激动或出汗
·震颤和反射亢进
·张力亢进且体温＞38℃，诱发性阵挛或眼阵挛。
停用5-羟色胺药物通常迅速改善。药物治疗依症状的性质和严重程度而定。
曲马多与香豆素衍生物(比如华法林)一起使用要小心，因为有报道某些患者的INR值增高伴随广泛出血和瘀斑症状。
在有限的研究中，术前或术后应用5-HT3拮抗止呕剂恩丹西酮增加了术后疼痛患者对曲马多的需求。
主要配伍禁忌：无。

症状：原则上，盐酸曲马多与其他中枢作用镇痛药(阿片类)引起的中毒症状相似，尤其是缩瞳、呕吐、心血管虚脱、神志模糊至昏迷、惊厥、呼吸抑制直至呼吸停止。
治疗：常规的急救措施为保持呼吸道通畅(误吸)，维持呼吸和循环。神志清醒的患者可给予呕吐剂、或进行洗胃以使药物排出。呼吸抑制的解毒剂为纳洛酮。动物实验发现纳洛酮对惊厥无作用，此时需静注安定。
如果口服给药后中毒，仅推荐在曲马多用药后2小时内进行活性炭胃肠道灌洗或洗胃。如果在使用异常高的剂量或使用缓释剂后中毒，稍晚进行活性炭胃肠道灌洗可能有益。
只有少量盐酸曲马多从血浆中经血液透析或血液过滤排出。因此单独用血液透析或血液过滤法治疗急性盐酸曲马多中毒是不合适的解毒措施。

药理作用
盐酸曲马多为中枢作用的阿片类镇痛药。该品为非选择性的μ、δ和κ阿片受体完全激动剂，与μ受体的亲和力最高。其镇痛效应的其他机制还包括，抑制神经元对去甲肾上腺素的再摄取，以及促进5-羟色胺的释放。盐酸曲马多具镇咳作用。与吗啡相比，镇痛剂量的盐酸曲马多在较宽的范围内无呼吸抑制作用。胃肠动力亦不受盐酸曲马多的影响。盐酸曲马多对心血管系统的影响轻微。
有报告指出盐酸曲马多的镇痛作用为吗啡的1/10-1/6。
毒理研究
遗传毒性：
曲马多在下述试验中未表现出诱变性：Ames试验、CHO/HPRT哺乳动物细胞试验、小鼠淋巴瘤试验(无代谢活化条件)、小鼠显性致死突变试验、中国仓鼠染色体畸变试验和小鼠及中国仓鼠骨髓微核试验。小鼠淋巴瘤试验和大鼠微核试验中，在代谢活化条件下得到了弱诱变结果。总之，从这些试验得到的证据权重提示，曲马多不会对人体造成遗传毒性风险。
生殖毒性：
雄性大鼠最高达50mg/kg(300mg/m²)和雌性大鼠最高达75mg/kg(450mg/m²)经口给药剂量下，未见曲马多对生育力产生影响。这些剂量分别是人体每日最大剂量即246mg/m²的1.2倍和1.8倍。
研究显示，在母体毒性剂量下，曲马多对小鼠(120mg/kg或360mg/m²)、大鼠(≥25mg/kg或150mg/m²)和家兔(≥75mg/kg或900mg/m²)具有胚胎毒性和胎仔毒性，但在这些剂量下未见致畸作用。以mg/m²计，小鼠、大鼠和家兔的这些剂量分别是人体每日最大剂量(246mg/m²)的1.4倍、≥60%和≥3.6倍。
通过各种给药途径给予曲马多的小鼠(最高140mg/kg或420mg/m²)、大鼠(最高80mg/kg或480mg/m²)或家兔(最高300mg/kg或3600mg/m²)子代未见药物相关致畸作用。母体毒性剂量水平下，胚胎和胎仔毒性主要包括胎仔重量下降、骨骼骨化和多余肋增加。自然分娩的大鼠所产幼仔中还可见发育或行为参数一过性延迟。仅有一项兔研究在300mg/kg(3600mg/m²)剂量下报告胚胎和胎仔死亡，此剂量对兔造成极为严重的母体毒性。小鼠、大鼠和家兔剂量分别是人体每日最大剂量(246mg/m²)的1.7、1.9和14.6倍。
在大鼠围产期和出生后研究中经口给予≥50mg/kg(300mg/m²或人体每日最大剂量的1.2倍)剂量曲马多的母鼠子代体重下降，且哺乳期早期以80mg/kg(480mg/m²或人体每日最大剂量的1.9倍)剂量给药时，幼仔存活率下降。
致癌性：
一项小鼠致癌性研究中观测到两种常见的小鼠肿瘤(肺肿瘤和肝肿瘤)发生率出现轻微的、但具有统计学意义的增加，老年小鼠尤其如此。尽管此研究未给予最大耐受剂量，但小鼠经口给予最高达30mg/kg(90mg/m²或人体每日最大剂量即246mg/m²的36%)剂量，时间约为2年。不认为此发现意味着人体存在风险。大鼠致癌性研究未见此发现(经口给予最高30mg/kg剂量，即180mg/m²，或人体每日最大剂量的0.73倍)
重复给药毒性：
大鼠和犬重复经口给予和肠道外给药曲马多6到26周，犬经口给药12个月，血液学、血液生化和组织学检查未见任何与药物有关的改变。仅在远超过治疗范围的剂量下才出现中枢神经表现：坐立不安、流涎、惊厥和体重增长缓慢。大鼠和犬分别能耐受20mg/kg和10mg/kg的经口给药剂量，犬能耐受20mg/kg的直肠给药剂量而未见任何反应。

口服后有90%的盐酸曲马多被吸收。无论是否于进餐时服药，盐酸曲马多的绝对生物利用度大约为70%。盐酸曲马多的吸收值与可测到的非代谢原药量的差异是由低首过效应引起的。口服后首过效应的最大值为30%。
盐酸曲马多的组织亲和性高(V_d，β=203±40L)。血浆蛋白结合率为20%。服用盐酸曲马多缓释片100mg后4.9小时达到血浆峰浓度C_max=141±40ng/ml；服用盐酸曲马多缓释片200mg后4.8小时达到血浆峰浓度C_max=260±62ng/ml。
盐酸曲马多可穿过血脑屏障和胎盘屏障。
无论以何种方式给药，其清除半衰期t_1/2β约为6小时。在大于75岁的老年人中，清除半衰期延长，延长因子约为1.4。
盐酸曲马多及其代谢物几乎完全经肾排出。给药剂量的总放射活性的90%由尿排出。在肝肾功能受损的病例中其半衰期稍微延长。
在治疗剂量范围内，其药代动力学为线性。
其血浆浓度与止痛效果间的关系是剂量依赖性的，但这种关系在个体间变化较大。血浆浓度为100-300ng/ml通常是有效的。
抑制曲马多生物转化中涉及到的一种或两种同工酶CYP3A4和CYP2D6，可以影响曲马多或其活性代谢产物的血浆浓度。至今，尚无有临床意义的相互作用的报道。

储存勿超过30℃。

铝箔水泡眼包装。10片，30片/盒。

60个月。

执行进口药品注册标准JX20090008，且符合2015年版《中国药典》要求。

进口药品注册证号：H20140977
特殊药品进口准许批件号：TPI20150601

公司名称：德国格兰泰有限公司(Grunenthal GmbH)
公司地址：Zieglerstraβe 6,52078 Aachen，Germany
生产厂名称：Farmaceutici Formenti S.p.A.
生产厂地址：Via di Vittorio 2,21040 Origgio (VA), Italy
包装厂名称：德国格兰泰有限公司(Grunenthal GmbH)
包装厂地址：Zieglerstraβe 6,52078 Aachen，Germany
电话号码：0049 241 5690
传真号码：0049 241 5691498

为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对曲马多注射剂和单方口服剂说明书进行修订。现将有关事项公告如下：
一、本品的上市许可持有人应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照曲马多注射剂和单方口服剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2021年5月24日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
三、临床医师、药师应当仔细阅读曲马多注射剂和单方口服剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读说明书，应严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内本品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。
特此公告。
附件：1.曲马多注射剂说明书修订要求
2.曲马多单方口服剂说明书修订要求 附件2
曲马多单方口服剂说明书修订要求
一、增加警示语：
1.使用曲马多的患者，可能发生成瘾、滥用和误用的风险，严重者可致用药过量和死亡。医师在开具本品前应仔细评估，并定期监测上述情况。
2.使用曲马多可能发生严重的、威胁生命的或致死性的呼吸抑制。在服用本品初期或剂量增高时，应密切监测呼吸抑制等不良反应。
二、【不良反应】项，应包含且不限于以下内容：
上市后监测中发现本品有以下不良反应/事件报告：
消化系统损害：恶心、呕吐、胃不适、腹痛、腹泻、腹胀、腹部不适、口干、呃逆、便秘、肝功能异常。
神经和精神障碍：头晕、眩晕、头痛、抽搐、震颤、麻木、嗜睡、失眠、食欲异常（如食欲不振等）、幻觉、谵妄、烦躁、惊厥、癫痫发作、药物依赖、意识障碍，严重者可致昏迷。
皮肤及其附件损害：瘙痒、皮疹（如红斑疹、荨麻疹、斑丘疹等）、多汗。
全身性损害：乏力、寒战、发热（高热）、血管神经性水肿，严重者可致晕厥。
泌尿系统损害：排尿困难、尿潴留、尿频。
心血管系统损害：心悸、心动过速、心动过缓、血压降低（如体位性低血压）、血压升高、紫绀、潮红。
免疫功能紊乱和感染：过敏样反应、过敏反应、过敏性休克。
呼吸系统损害：胸闷、呼吸急促、呼吸困难、呼吸抑制。
其他：视力异常、肌无力、耳鸣、低血糖。
三、【禁忌】项，应包含且不限于以下内容：
1.对曲马多或本品中其它成分或阿片类物质过敏者。
2.12岁以下儿童。
3.有严重呼吸抑制、严重脑损伤、意识模糊、急性或严重支气管哮喘者（无复苏设备或未进行监测）。
4.已知或疑为胃肠道梗阻者，包括麻痹性肠梗阻。
5.酒精、安眠药、麻醉剂、中枢镇痛药、阿片类或精神药物急性中毒者，本品可加重这些患者的中枢、呼吸系统抑制。
6.与单胺氧化酶抑制药（MAOIs）合用或过去14日内曾使用过MAOIs的患者。
四、【注意事项】应包含且不限于以下内容：
1.肝肾功能不全者酌情减量使用或延长给药时间间隔。
2.长期使用不能排除产生耐药性或药物依赖性的可能。禁止作为对阿片类有依赖性患者的代用品，因不能抑制吗啡的戒断症状。
3.突然撤药可能导致戒断症状（如：焦虑，出汗，失眠，寒战，疼痛，恶心，震颤，腹泻，上呼吸道症状，立毛，幻觉等），建议缓慢减药。
4.同时服用中枢神经系统抑制剂（如：酒精、阿片类物质、麻醉剂、吩噻嗪类、镇定剂或镇静催眠药物）时，治疗必须谨慎，因为在这些情况下，不能排除发生呼吸抑制及呼吸抑制加重的可能。
5.18岁以下行扁桃腺切除术和/或腺样体切除术的儿童和12—18岁有其他可能增加曲马多呼吸抑制作用敏感性因素（肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或严重肺部疾病）的青少年：应在有抢救条件的医疗机构使用，密切监测呼吸缓慢或表浅、呼吸困难或嘈杂、嗜睡或疲软等有关呼吸问题的症状，加强监护，发现不良反应应及时停药。
6.本品有可能影响患者的驾驶和机械操作能力，尤其是与酒精同时服用时更为严重。
五、【孕妇及哺乳期妇女用药】项，应包含且不限于以下内容：
曲马多用于妊娠人体的安全性尚无充分证据，有报道显示在妊娠期间长期使用本品可能引起新生儿戒断综合征、新生儿癫痫发作等。不推荐妊娠妇女使用本品。
哺乳期使用本品，可能导致母乳喂养的婴儿发生严重不良反应的风险，包括过度嗜睡、哺乳困难或可能导致严重呼吸问题甚至引起死亡。不推荐哺乳期妇女使用本品。
六、【儿童用药】项，应包含且不限于以下内容：
1.本品禁用于12岁以下儿童。
2.18岁以下行扁桃腺切除术和/或腺样体切除术的儿童和12—18岁有其他可能增加曲马多呼吸抑制作用敏感性因素（肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或严重肺部疾病）的青少年：应在有抢救条件的医疗机构使用，密切监测呼吸缓慢或表浅、呼吸困难或嘈杂、嗜睡或疲软等有关呼吸问题的症状，加强监护，发现不良反应应及时停药。
七、【老年用药】项，应包含且不限于以下内容：
老年患者（年龄超过75岁）的药物清除时间可能延长，因此应根据个体需要延长给药间隔时间。
八、【药物相互作用】项应包含且不限于以下内容：
1.本品与乙醇，镇静剂，镇痛药或其他精神药物合用会引起急性中毒，本品与中枢神经系统抑制剂（如安定）合用时有强化镇静作用和镇痛作用，特别是增强呼吸抑制作用，应适当减量，与巴比妥类药物合用可延长麻醉时间。与神经阻滞剂合用，个别病例有发生惊厥的报道。
2.卡马西平为CYP3A4诱导剂，可导致本品镇痛效果及药物有效作用时间的降低，增加本品相关癫痫发作风险，故不建议卡马西平与本品联合使用。
3.不建议部分激动剂或混合激动剂/拮抗剂（如丁丙诺啡、纳布啡、喷他佐辛、布托啡诺）与本品联用，可能会降低本品的镇痛作用，和/或触发戒断症状。
4.与选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），三环类抗抑郁药（TCAs），抗精神病药和其它降低癫痫发作阈值的药物合用：极罕见癫痫发作。
5.与选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）同服，可导致血清素激活作用的增加（血清素综合征）。
6.有个别报道：与香豆素抗凝剂相互作用导致国际标准化比值（INR）增加。所以当患者开始服用曲马多治疗时，应慎用抗凝剂。
（注：说明书原则上不得删减，如原批准说明书的安全性内容较本修订建议内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）