盐酸曲马多胶囊

核准日期：2006年12月31日
修改日期：2011年03月23日；2013年03月29日；2016年07月14日；2016年09月18日；2016年12月01日；2017年11月06日；2018年10月31日

精神药品

本品活性成份为盐酸曲马多。
化学名称：(1RS；2RS)-2-(二甲氨甲基)-1-(间-甲氧苯基)-环己醇盐酸盐
化学结构式：

分子式：C₁₆H₂₅NO₂·HCl
分子量：299.84

本品内容物为白色至淡黄色粉末。

中度至重度疼痛。

50mg

本品用量视疼痛程度和患者个体的敏感性而定。通常应使用能达到止痛效果的最低剂量。除另有医嘱外，本品的用法和用量如下(与用餐无关)：
成人和大于12岁的青少年：
单次剂量：1-2个胶囊用少量水送服(50-100mg盐酸曲马多)。
如果镇痛不满意，30-60分钟以后可再给予1个胶囊。如果疼痛较剧烈，镇痛要求较高，应给予较高的初始剂量(2个胶囊)。
每日剂量：一般情况下每日本品总量400mg(8个胶囊)已足够，但在治疗癌性疼痛和重度术后疼痛时，可使用更高的日剂量。
肝、肾功能不全者：
急性疼痛时，仅单次或数次使用本品，因此无需调整剂量。在不太严重的情况下，应考虑延长给药间隔时间。
疗程：本品的疗程不应超过治疗所需。如因疾病性质和严重程度需长期应用本品，应定期仔细检查(必要时中断治疗)，以便决定进一步用药方式及是否继续用药。

以下术语用于评估不良反应的发生率：
很常见(≥1/10)
常见(≥1/100-＜1/10)
不常见(≥1/1000-＜1/100)
罕见(≥1/10000-＜1/1000)
很罕见(＜1/10000)
未知(从现有数据不能评估其发生率)
最常见的不良反应是恶心和眩晕，发生于超过10%的患者中。
精神异常：
罕见：幻觉、精神错乱、睡眠紊乱、焦虑、谵妄和梦魇。
使用曲马多后发生精神副作用在强度和性质上有很大的个体差异(依个体和用药时间而定)。这些精神副作用包括情绪改变(通常是欣快感，偶见心境恶劣)，活动改变(通常为抑制，偶为增强)以及认知和感知觉改变(例如决策行为，知觉异常)。可能产生依赖性。戒断反应和阿片戒断过程症状相同，可能出现：激越、焦虑、神经过敏、失眠、运动机能亢进、震颤和胃肠道症状。停止使用曲马多时出现其他罕见症状，包括：惊恐发作、严重焦虑、幻觉、感觉异常、耳鸣和其他不常见的中枢神经系统症状(例如，意识错乱、错觉、人格解体、现实解体、偏执)。
神经系统异常：
很常见：眩晕；
常见：头疼、困倦；
罕见：语言障碍、感觉异常、震颤、癫痫样惊厥、无意识的肌肉挛缩、协调性异常、昏厥。
癫痫样惊厥主要发生在曲马多大剂量用药或与其他降低发作阈值的药物一起使用后(见药物相互作用部分)。
眼部异常：
罕见：缩瞳、散瞳、视力模糊。
心血管系统异常：
不常见：对心血管调节有影响(心悸、心动过速)。尤其在静脉给药和精神紧张的患者用药时可能会出现这些副作用。
罕见：心动过缓。
各类检查：
罕见：血压升高
血管异常：
不常见：心血管调节(体位性低血压或心血管虚脱)。尤其在静脉给药和精神紧张的患者用药时可能会出现这些副作用。
代谢及营养类异常：
罕见：食欲改变
呼吸系统、胸及纵隔异常：
罕见：呼吸抑制，呼吸困难。
如果明显超过了推荐剂量并且同时服用其他中枢抑制药物，就有可能发生呼吸抑制。有哮喘加重的报道，但因果关系尚未确定。
胃肠道异常：
很常见：恶心；
常见：呕吐、便秘、口干；
不常见：干呕、胃肠道不适(如胃部压迫感和胃胀)、腹泻。
肝胆系统异常：
有一些散在病例报道肝酶一过性升高。
皮肤及皮下组织异常：
常见：出汗；
不常见：皮肤反应(例如瘙痒，皮疹，风疹)。
肌肉骨骼系统和结缔组织异常：
罕见：运动乏力。
肾脏及泌尿系统异常：
罕见：排尿异常(排尿困难、尿潴留)
免疫系统异常：
罕见：变态反应(例如，呼吸困难、支气管痉挛、哮鸣音、血管神经性水肿)和严重过敏反应。
全身异常：
常见：疲乏；

对盐酸曲马多或其赋形剂过敏，酒精、镇静剂、镇痛剂、阿片类药物或其他精神类药物急性中毒的患者禁用。
本品不宜用于正在接受单胺氧化酶(MAO)抑制剂治疗或在过去的14天内已服用过上述药物的患者。
本品不能用于经治疗未能充分控制的癫痫患者。
本品不能用于麻醉药物戒断治疗。

对阿片类药物依赖、有头部损伤、休克、不明原因的神志模糊、呼吸中枢及呼吸功能异常、颅内压增高的患者，应用本品应特别小心。
对阿片类药物敏感的患者慎用本品。
当用于呼吸抑制的患者，或同时服用中枢神经系统抑制剂，或者显著超过每日最大推荐剂量时，治疗必须谨慎，因为在这些情况下，不能排除发生呼吸抑制的可能。
使用推荐剂量的盐酸曲马多时，曾有过发生惊厥的报道。当使用超过推荐日剂量上限(400mg)时，此风险将会增加。另外，在同时服用能使癫痫发作阈值下降的药物时，使用盐酸曲马多可使患者癫痫发作的危险增加(见“药物相互作用”)。癫痫患者或发作易感者只能在迫不得已的情况下使用曲马多。
本品的致依赖性低。长期应用本品可能引起耐受及精神和身体依赖。因此，对有药物滥用和依赖倾向的患者，应在医生严格指导下短期使用。
本品不适于用作阿片类药物依赖患者的替代品。虽然盐酸曲马多是阿片受体激动剂，但其并不能抑制吗啡戒断症状。
驾驶员应注意：即使按照指导的用法使用本品，有可能产生困倦和眩晕等作用，从而改变对道路安全程度或机械操作等的应变能力。在与酒精和其他精神药物合并使用时应特别小心。

妊娠
曲马多的动物实验说明极高的剂量才能影响器官的发育、骨化和新生儿死亡率。没有观察到致畸作用。曲马多可以通过胎盘。曲马多用于妊娠人体的安全性尚无充分证据，因此本品不能用于妊娠妇女。
分娩前及分娩期间应用本品，不会影响子宫收缩。本品可能引起新生儿呼吸频率的改变，但通常无临床意义。在妊娠期间长期使用可能引起新生儿戒断症状。
哺乳
哺乳期使用，约有0.1%的剂量进入乳汁，因此哺乳期妇女不应使用曲马多。单次应用无需中断哺乳。
生育力
上市后监测并未表明本品对生育力有影响。动物研究并未表明本品对生育力有影响。

由于剂量原因，不推荐12岁以下儿童服用本品。

急性疼痛时，仅单次或数次使用本品，因此无需调整剂量。对无临床确证的肝和肾功能不全的老年患者(最大年龄至75岁)的治疗一般不需进行剂量调整。老年病人(年龄超过75岁)的药物清除时间可能延长，因此应根据个体需要延长给药间隔时间。

本品不能与MAO抑制剂联合使用。
在使用阿片类哌替啶前的14天内服用MAO抑制剂的患者中，曾观察到中枢神经系统、呼吸和心血管功能方面出现致命的相互作用。在使用本品治疗时，不能排除与MAO抑制剂发生同样的相互作用。
将本品与包括酒精在内的中枢抑制剂同时使用可引发中枢神经系统(CNS)效应。
目前的药代动力学研究结果显示同时使用或用药前使用西咪替丁(酶抑制剂)不太可能临床相关的相互作用。同时使用或者用药前使用卡马西平(酶诱导剂)，可导致镇痛效果及药物有效作用时间的降低。
本品可能诱导惊厥的发生，并可使选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、三环类抗抑郁药、精神安定药及其他降低发作阈值的药物(如安非他酮、米氮平、四氢大麻酚)引发惊厥的可能性增加。
曲马多与5-羟色胺类药物，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、MAO抑制剂、三环类抗抑郁药及米氮平同时使用可能引起5-羟色胺毒性。如出现以下任何一种症状，可能发生5-羟色胺综合征：
·自发性阵挛
·诱发性阵挛或眼阵挛，易激动或出汗
·震颤和反射亢进
·张力亢进且体温＞38℃，诱发性阵挛或眼阵挛。
停用5-羟色胺药物通常迅速改善。药物治疗依症状的性质和严重程度而定。
曲马多与香豆素衍生物(如华法林)一起使用要小心，因为有报道某些患者的国际标准化比值(INR)增高伴随广泛出血和瘀斑症状。
其它已知可抑制CYP3A4的药物，如酮康唑和红霉素，可抑制曲马多的代谢(N-去甲基化)，也可抑制其活性O-去甲基化代谢物的代谢。这一药物相互作用的临床意义尚未研究。
在有限的研究中，术前和术后使用5-HT3拮抗止呕剂恩丹西酮增加了术后疼痛患者对曲马多的需求。
主要配伍禁忌：无。

症状
原则上，盐酸曲马多与其他中枢作用镇痛药(阿片类)引起的中毒症状相似，尤其是缩瞳、呕吐、心血管虚脱、神志模糊至昏迷、惊厥、呼吸抑制直至呼吸停止。
治疗
常规的急救措施为保持呼吸道通畅(误吸)，维持呼吸和循环。呼吸抑制的解毒剂为纳洛酮。动物实验发现纳洛酮对惊厥无作用，此时需静注安定。
如果口服给药后中毒，仅推荐在曲马多用药后2小时内进行活性炭胃肠道灌洗或洗胃。如果在使用异常高的剂量或使用缓释剂后中毒，稍晚进行活性炭胃肠道灌洗可能有益。
只有少量盐酸曲马多从血浆中经血液透析或血液过滤排出。因此单独用血液透析或血液过滤法治疗急性盐酸曲马多中毒是不合适的解毒措施。

药理作用
本品为中枢作用的阿片类镇痛药。该品为非选择性的μ、δ和κ阿片受体完全激动剂，与μ受体的亲和力最高。其镇痛效应的其他机制还包括，抑制神经元对去甲肾上腺素的再摄取，以及促进5-羟色胺的释放。本品还具有镇咳作用。与吗啡相比，镇痛剂量的盐酸曲马多在较宽的范围内无呼吸抑制作用。胃肠动力也不受本品的影响。对心血管系统的影响轻微。有报告指出本品的镇痛作用为吗啡的1/10至1/6。
毒理研究
在某些体外实验系统中发现了盐酸曲马多致突变作用的证据。体内实验未见这种作用。据目前所知，盐酸曲马多可被归入非致突变剂中。
在大鼠和小鼠体内进行了盐酸曲马多致癌研究。对大鼠的研究证明，不存在药物相关的肿瘤发生增加。对小鼠的研究发现，在剂量大于15mg/kg时，雄性动物肝细胞腺癌的发生会出现剂量依赖的、非显著性的增加，在雌性动物中肺肿瘤的发生增加。
给大鼠用的盐酸曲马多的剂量达到50mg/kg/天以上时，可在母鼠体内产生毒性效应并使新生大鼠的死亡率增加，其后代生长迟滞，表现为骨化迟缓、阴道开口及眼睛张开时间延迟。大雄鼠的生殖能力未受影响。大于125mg/kg/天的剂量可在雌性家兔中产生毒性效应，并使子代兔的骨骼异常。
给大鼠和狗重复口服曲马多和肠道外给药6-26周，给狗口服给药12个月，血液学、临床化学和组织学研究没有发现任何与药物有关的改变。只是在明显超过治疗范围的剂量下才出现中枢神经表现：坐立不安、流涎、惊厥和体重增长减慢。大鼠和狗分别能耐受20mg/kg和10mg/kg体重的口服剂量，狗能耐受20mg/kg体重的直肠剂量而没有任何反应。

口服后有90%的盐酸曲马多被吸收。无论是否与食物同时吸收，盐酸曲马多的绝对生物利用度为70%。盐酸曲马多的吸收值与可测到的非代谢原药量的差异是由低首过效应引起的。口服后首过效应的最大值为30%。
以液体形式口服100mg盐酸曲马多后1.2小时达到血浆药物峰值，C_max为309±90ng/ml。同样的剂量以固体形式口服后2小时达到血浆药物浓度高峰，C_max为280±49ng/ml。盐酸曲马多的组织亲和性高(V_d，β=203±401)。血浆蛋白结合率为20%。
盐酸曲马多可穿过血脑屏障和胎盘屏障。
无论以何种方式给药，其清除半衰期t_1/2β约为6小时。在大于75岁的老年人中，清除半衰期延长，延长因子约为1.4。
盐酸曲马多及其代谢物几乎完全经肾排出。给药剂量的总放射活性的90%由尿排出。在肝、肾功能受损的病例中其半衰期稍微延长。
在治疗剂量范围内，其药代动力学为线性。
其血浆浓度与止痛效果间的关系是剂量依赖性的，但这种关系在个体间变化较大。血浆浓度为100-300ng/ml通常是有效的。
抑制曲马多生物转化中涉及到的一种或两种同功酶CYP3A4和CYP2D6，可以影响曲马多或其活性代谢产物的血浆浓度。至今，尚无有临床意义的相互作用的报道。

30℃以下保存。

铝箔水泡眼包装。10粒，30粒/盒。

36个月。

执行进口药品注册标准JX20180202，且符合2015年版《中国药典》要求。

进口药品注册证号：H20160417
精神药品进口准许证号：TPI20161201

公司名称：德国格兰泰有限公司(Grunenthal GmbH)
公司地址：Zieglerstraβe 6,52078 Aachen，Germany
生产厂名称：Farmaceutici Formenti S.p.A.
生产厂地址：Via di Vittorio 2,21040 Origgio(Varese),Italy
包装厂名称：德国格兰泰有限公司(Grunenthal GmbH)
包装厂地址：Zieglerstraβe 6,52078 Aachen,Germany
电话号码：0049 241 5690
传真号码：0049 241 5691498

为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对曲马多注射剂和单方口服剂说明书进行修订。现将有关事项公告如下：
一、本品的上市许可持有人应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照曲马多注射剂和单方口服剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2021年5月24日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
三、临床医师、药师应当仔细阅读曲马多注射剂和单方口服剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读说明书，应严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内本品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。
特此公告。
附件：1.曲马多注射剂说明书修订要求
2.曲马多单方口服剂说明书修订要求 附件2
曲马多单方口服剂说明书修订要求
一、增加警示语：
1.使用曲马多的患者，可能发生成瘾、滥用和误用的风险，严重者可致用药过量和死亡。医师在开具本品前应仔细评估，并定期监测上述情况。
2.使用曲马多可能发生严重的、威胁生命的或致死性的呼吸抑制。在服用本品初期或剂量增高时，应密切监测呼吸抑制等不良反应。
二、【不良反应】项，应包含且不限于以下内容：
上市后监测中发现本品有以下不良反应/事件报告：
消化系统损害：恶心、呕吐、胃不适、腹痛、腹泻、腹胀、腹部不适、口干、呃逆、便秘、肝功能异常。
神经和精神障碍：头晕、眩晕、头痛、抽搐、震颤、麻木、嗜睡、失眠、食欲异常（如食欲不振等）、幻觉、谵妄、烦躁、惊厥、癫痫发作、药物依赖、意识障碍，严重者可致昏迷。
皮肤及其附件损害：瘙痒、皮疹（如红斑疹、荨麻疹、斑丘疹等）、多汗。
全身性损害：乏力、寒战、发热（高热）、血管神经性水肿，严重者可致晕厥。
泌尿系统损害：排尿困难、尿潴留、尿频。
心血管系统损害：心悸、心动过速、心动过缓、血压降低（如体位性低血压）、血压升高、紫绀、潮红。
免疫功能紊乱和感染：过敏样反应、过敏反应、过敏性休克。
呼吸系统损害：胸闷、呼吸急促、呼吸困难、呼吸抑制。
其他：视力异常、肌无力、耳鸣、低血糖。
三、【禁忌】项，应包含且不限于以下内容：
1.对曲马多或本品中其它成分或阿片类物质过敏者。
2.12岁以下儿童。
3.有严重呼吸抑制、严重脑损伤、意识模糊、急性或严重支气管哮喘者（无复苏设备或未进行监测）。
4.已知或疑为胃肠道梗阻者，包括麻痹性肠梗阻。
5.酒精、安眠药、麻醉剂、中枢镇痛药、阿片类或精神药物急性中毒者，本品可加重这些患者的中枢、呼吸系统抑制。
6.与单胺氧化酶抑制药（MAOIs）合用或过去14日内曾使用过MAOIs的患者。
四、【注意事项】应包含且不限于以下内容：
1.肝肾功能不全者酌情减量使用或延长给药时间间隔。
2.长期使用不能排除产生耐药性或药物依赖性的可能。禁止作为对阿片类有依赖性患者的代用品，因不能抑制吗啡的戒断症状。
3.突然撤药可能导致戒断症状（如：焦虑，出汗，失眠，寒战，疼痛，恶心，震颤，腹泻，上呼吸道症状，立毛，幻觉等），建议缓慢减药。
4.同时服用中枢神经系统抑制剂（如：酒精、阿片类物质、麻醉剂、吩噻嗪类、镇定剂或镇静催眠药物）时，治疗必须谨慎，因为在这些情况下，不能排除发生呼吸抑制及呼吸抑制加重的可能。
5.18岁以下行扁桃腺切除术和/或腺样体切除术的儿童和12—18岁有其他可能增加曲马多呼吸抑制作用敏感性因素（肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或严重肺部疾病）的青少年：应在有抢救条件的医疗机构使用，密切监测呼吸缓慢或表浅、呼吸困难或嘈杂、嗜睡或疲软等有关呼吸问题的症状，加强监护，发现不良反应应及时停药。
6.本品有可能影响患者的驾驶和机械操作能力，尤其是与酒精同时服用时更为严重。
五、【孕妇及哺乳期妇女用药】项，应包含且不限于以下内容：
曲马多用于妊娠人体的安全性尚无充分证据，有报道显示在妊娠期间长期使用本品可能引起新生儿戒断综合征、新生儿癫痫发作等。不推荐妊娠妇女使用本品。
哺乳期使用本品，可能导致母乳喂养的婴儿发生严重不良反应的风险，包括过度嗜睡、哺乳困难或可能导致严重呼吸问题甚至引起死亡。不推荐哺乳期妇女使用本品。
六、【儿童用药】项，应包含且不限于以下内容：
1.本品禁用于12岁以下儿童。
2.18岁以下行扁桃腺切除术和/或腺样体切除术的儿童和12—18岁有其他可能增加曲马多呼吸抑制作用敏感性因素（肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或严重肺部疾病）的青少年：应在有抢救条件的医疗机构使用，密切监测呼吸缓慢或表浅、呼吸困难或嘈杂、嗜睡或疲软等有关呼吸问题的症状，加强监护，发现不良反应应及时停药。
七、【老年用药】项，应包含且不限于以下内容：
老年患者（年龄超过75岁）的药物清除时间可能延长，因此应根据个体需要延长给药间隔时间。
八、【药物相互作用】项应包含且不限于以下内容：
1.本品与乙醇，镇静剂，镇痛药或其他精神药物合用会引起急性中毒，本品与中枢神经系统抑制剂（如安定）合用时有强化镇静作用和镇痛作用，特别是增强呼吸抑制作用，应适当减量，与巴比妥类药物合用可延长麻醉时间。与神经阻滞剂合用，个别病例有发生惊厥的报道。
2.卡马西平为CYP3A4诱导剂，可导致本品镇痛效果及药物有效作用时间的降低，增加本品相关癫痫发作风险，故不建议卡马西平与本品联合使用。
3.不建议部分激动剂或混合激动剂/拮抗剂（如丁丙诺啡、纳布啡、喷他佐辛、布托啡诺）与本品联用，可能会降低本品的镇痛作用，和/或触发戒断症状。
4.与选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），三环类抗抑郁药（TCAs），抗精神病药和其它降低癫痫发作阈值的药物合用：极罕见癫痫发作。
5.与选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）同服，可导致血清素激活作用的增加（血清素综合征）。
6.有个别报道：与香豆素抗凝剂相互作用导致国际标准化比值（INR）增加。所以当患者开始服用曲马多治疗时，应慎用抗凝剂。
（注：说明书原则上不得删减，如原批准说明书的安全性内容较本修订建议内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）