盐酸曲马多泡腾颗粒

本品主要成份为盐酸曲马多。
化学名称:(±)-E-2-[(二甲氨基)-甲基]-1(3-甲氧基苯基)--环己醇盐酸盐。

C₁₆H₂₅NO₂·HCl

299.84

本品为白色或类白色颗粒，味香甜，加温开水后有二氧化碳气泡发生。

中度至重度疼痛。

50mg

用法:本品采用温开水溶解后服用。
本品用量视疼痛程度而定。除另有医嘱外，本品的用法和用量如下(与用餐无关):
单次剂量:50-100mg，必要时4～6小时后可重复使用。每日最高用量不超过400mg。
每日剂量:一般情况下每日本品总量400mg已足够，但在治疗癌性疼痛和重度术后疼痛时，可使用更高的日剂量。
肝肾功能不全者:肝肾功能受损的病人，本品作用持续时间可能延长，应延长给药间隔时间。
疗程:本品的疗程不应超过治疗所需。如因疾病性质和严重程度需长期应用本品，应定期作仔细检查(必要时中断治疗)以便决定进一步用药程度及是否继续用药。

最常见的药物不良反应是恶心和眩晕。
偶见呕吐、便秘、口干、出汗、头痛及精神不振等不良反应发生。
在少数病例中，可能出现对人心血管调节有影响(如心悸、心动过速、体位性低血压或心源性虚脱)，尤其在静脉给药或病人精神紧张时更易发生。在极个别病例中可能出现心动过缓及血压升高。另外亦可能出现干呕、胃肠道刺激症状(如胃受压感、胃胀)和皮肤反应(如瘙痒、皮疹、荨麻疹)。
在极少数病例中，出现食欲改变、感觉异常、震颤。当本品用量大大超过推荐剂量或合并应用其他中枢抑制药物时，则呼吸抑制的可能性不能排除。在极个别病例中可能出现癫痫性惊厥，主要发生在大剂量使用曲马多或与其他能够降低癫痫发作阈值的药物一起使用以后出现。
在极少数病例中可能出现运动乏力、视力模糊和排尿异常(排尿困难及尿潴留)。在极个别病例中可能出现幻觉、错乱、睡眠紊乱和梦魇。应用后在极少数病例中可出现不同的精神症状，其强度和性质因个体而异(取决于个体差异和用药持续时间)，这些包括情绪改变(通常为情绪高涨，偶为抑郁)、活动改变(通常为抑制，偶为增强)以及认知和感觉能力改变(如决策行为和感觉障碍)。
在极个别病例中，可能有变态反应(如呼吸困难、支气管痉挛、喘鸣、血管神经性水肿)和过敏反应发生。与阿片类药物撤药时相似的戒断症状可能发生:比如激动、焦虑、神经质、失眠、运动机能亢进、震颤及胃肠部症状。
在极个别病例中发现哮喘症状加重，但这是否由盐酸曲马多引起还尚未确定。
在极个别的患者中发现肝药酶水平升高，可能与使用盐酸曲马多有暂时性的关联。

对盐酸曲马多及其成分过敏者禁用，酒精、镇静剂、镇痛剂或其他中枢神经系统作用药物急性中毒的患者禁用。本品不宜用于正在接受单胺氧化酶(MAO)抑制剂治疗或在过去的14天内已服用过上述药物的患者。
本品不能用于戒毒治疗。

对阿片类药物依赖、有头部损伤、休克、不明原因的神志模糊、呼吸中枢及呼吸功能异常、颅内压增高的患者，应用本品应特别小心。
对阿片类药物敏感的患者慎用本品。
当使用超过推荐日剂量上限(400mg)的盐酸曲马多时,有产生惊厥的危险性。另外，在服用其它药物使癫痫发作的阈值下降时，使用盐酸曲马多可使患者发生癫痫的危险增加(见“药物相互作用”)。癫痫患者或易感者在强制性条件下应只使用盐酸曲马多。
本品有产生依赖性可能，长期应用本品可能引起耐药及心身依赖。因此，对有药物滥用和依赖倾向的患者，应在医生严格指导下短期使用。
将本品用作阿片类药物依赖患者的替代品是不合适的。虽然盐酸曲马多是阿片受体激动剂，但其并不能抑制吗啡戒断症状。
驾驶员应注意:即使按照指导的用法使用本品，也有可能影响病人的驾驶和机械操作能力。治疗初期、从其它药物改用本品、与其它中枢作用药物、特别是与酒精合用时应特别小心。

曲马多的动物实验说明极高的剂量才能影响器官的发育、骨化和新生儿死亡率。没有观察到致畸作用。曲马多可以通过胎盘。曲马多用于妊娠人体的安全性尚无充分证据，因此本品不能用于妊娠妇女。分娩前及分娩期间应用本品，不会影响子宫收缩。本品可能引起新生儿呼吸频率的改变，但通常无需临床处理。哺乳期使用，约有0.1%的剂量进入乳汁，单次应用无需中断喂奶。

由于剂量原因，不推荐12岁以下儿童服用本品。

老年病人(年龄超过75岁)的药物清除时间可能延长，因此应根据个体需要延长给药间隔时间。

本品不能与单胺氧化酶(MAO)抑制剂联合使用。
将本品与包括酒精在内的中枢抑制剂同时使用可引发CNS效应，因此在使用本品治疗期间最好不要饮酒。
同时使用或用药前使用酰胺咪嗪(酶诱导剂)会导致镇痛效果及药物有效作用时间的降低。
激动剂/拮抗剂混合物(如丁丙诺啡、纳布啡、镇痛新)与本品联合用药是不可取的，因为从理论上讲在这种情况下纯激动剂的止痛效果下降。
本品与三环类抗抑郁药及精神抑制药等合并使用时，有可能诱导惊厥的发生。
其它已知可抑制CYP3A4的药物，如酮康唑和红霉素，可抑制曲马多的代谢(O-去甲基化)，也可抑制其活性O-去甲基化代谢物的代谢。这一药物相互作用的临床价值尚未研究。
与报道5-羟色胺综合征的散发病例与曲马多和其他5-羟色胺能药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSIR_S)一起使用有关。5-羟色胺综合征的症状可能是错乱、不安、发热、出汗、共济失调、反射亢进、肌阵挛和腹泻。停用5-羟色胺能药物通常迅速改善。药物治疗依症状的性质和严重程度而定。
曲马多与香豆素衍生物(比如华法林)一起使用要小心，因为有报道有些患者INR和瘀斑会增多。

症状:原则上，盐酸曲马多与其他中枢作用镇痛药(阿片类)引起的中毒症状相似，尤其是缩瞳、呕吐、心血管虚脱、神志模糊至昏迷、惊厥、呼吸抑制直至呼吸停止。
治疗:常规的急救措施为保持呼吸道通畅(吸入术)，维持呼吸和循环。呼吸抑制的解毒剂为纳洛酮。动物实验发现纳洛酮对惊厥无作用，此时需静注安定。

药理作用
盐酸曲马多为中枢性止痛药，其作用机制目前尚不十分明确。动物试验结果提示，至少存在两种互补的作用机制，即曲马多及其代谢产物M1与μ-阿片受体结合，微弱地阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。曲马多本身与阿片受体亲和力较低，其去甲基代谢产物M1则与阿片受体有较高的亲和力。在动物模型中，M1的镇痛作用为曲马多的6倍，M1与μ-阿片受体的结合比曲马多的强200倍。在多个动物试验中，曲马多的镇痛作用仅部分被阿片受体拮抗剂纳洛酮所阻断。曲马多和M1的镇痛作用与其在人体血浆内的浓度呈正比。与其他一些阿片类镇痛药相同的是，曲马多在体外还可以抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。上述两种机制也可能单独发挥出镇痛作用。本品给药后约1小时内开始出现镇痛作用，2～3小时左右作用最强。
除镇痛作用外，本品与阿片相似，还可以使患者出现眩晕、嗜睡、恶心、便秘、出汗及瘙痒等症状，但在治疗剂量下，曲马多的呼吸抑制作用小于吗啡。与吗啡相比，曲马多不引起组胺的释放。在治疗剂量下，本品对患者的心率、左心室功能和心脏指数无影响，也未见引起患者的体位性低血压。
毒理研究
遗传毒性:Ames试验、CHO/HPRT哺乳动物细胞试验、小鼠淋巴瘤试验(无代谢活化剂)、小鼠显性致死试验、中国仓鼠染色体畸变试验，以及小鼠和中国仓鼠骨髓微核试验结果均为阴性。存在代谢活化剂的小鼠淋巴瘤试验和大鼠微核试验结果均为弱阳性。对上述试验的总体评价结果提示，曲马多对人体无明显的遗传毒性。
生殖毒性:雄性和雌性大鼠分别经口给予曲马多50mg/kg和75mg/kg，动物的生育力未出现明显异常。
妊娠小鼠、大鼠和家兔分别给予曲马多(剂量为人用最高剂量的3～15倍或更高)，动物出现毒性反应，同时也出现胚胎毒性和胎仔毒性，但在上述剂量下，未产生致畸作用。在妊娠动物无毒性反应的剂量下，未出现胚胎毒性。妊娠小鼠、大鼠和家兔多种给药途径给予曲马多(小鼠140mg/kg、大鼠80mg/kg、家兔300mg/kg)，均未见与药物相关的致畸作用。妊娠动物出现毒性反应时，动物胚胎和胎仔毒性主要表现为胎仔重量和骨骼骨化程度下降、肋骨数量增加、大鼠仔鼠出现短暂的发育延迟或行为学相关参数异常。仅有一项研究报道，给予家兔曲马多300mg/kg(此剂量下妊娠动物可出现严重的毒性反应)可导致胚胎和胎仔死亡。
围产期试验中，雌性亲代大鼠经口给予曲马多50mg/kg或更高剂量时，其子代体重下降。80mg/kg(人用最大剂量的6～10倍)剂量下，子代幼鼠哺乳期初期的存活率下降。雌性亲代大鼠给予曲马多8、10、20、25和40mg/kg时，其子代无毒性反应出现。但在上述剂量下，亲代动物均出现毒性反应。只有在更高剂量时，子代动物才会出现毒性反应，此时亲代动物的毒性反应更加严重。
致癌性:小鼠致癌试验中观察到鼠类常见的肺癌和肝癌的发生率略微升高，有统计学意义，尤其是出现在老龄小鼠(连续约2年经口给予曲马多30mg/kg)，但此结果并不能提示曲马多对人体具有致癌危险性。大鼠致癌性试验中未出现上述结果。

口服后有90％的盐酸曲马多被吸收。无论是否与食物同时吸收，盐酸曲马多的绝对生物利用度为70％。盐酸曲马多的吸收值与可测到的非代谢原药量的差异是由低首过效应引起的。口服后首过效应的最大值为30％。
以液体形式口服100mg盐酸曲马多后1.2小时达到血浆药物峰值，Cmax为309±90ng/ml。同样的剂量以固体形式口服后2小时达到血浆药物浓度高峰，Cmax为280±49ng/ml。盐酸曲马多的组织亲和性高(Vd，β＝203±40l)。血浆蛋白结合率为20％。
盐酸曲马多可穿过血脑屏障和胎盘屏障。
无论以何种方式给药，其清除半衰期t_1／2，β约为6小时。在大于75岁的老年人中，清除半衰期延长，延长因子约为1.4。
盐酸曲马多及其代谢物几乎完全经肾排出。给药剂量的总放射活性的90％由尿排出。在肝肾功能受损的病例中其半衰期稍微延长。
在治疗剂量范围内，其药代动力学为线性。
其血浆浓度与止痛效果间的关系是剂量依赖性的，但这种关系在个体间变化较大。血浆浓度为100－300ng/ml通常是有效的。
抑制曲马多生物转化中涉及到的一种或两种同功酶CYP3A4和CYP2D6，可以影响曲马多或其活性代谢产物的血浆浓度。至今，尚无有临床意义的相互作用的报道。

遮光、密封、阴凉(不超过20℃)干燥处保存

药品包装用复合膜装，每盒装10袋。

暂定24个月

国药准字H20070128

扬州市三药制药有限公司

江苏省江都市宜陵镇国泰路51号

225231

0514-6561339

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请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对曲马多注射剂和单方口服剂说明书进行修订。现将有关事项公告如下：
一、本品的上市许可持有人应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照曲马多注射剂和单方口服剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2021年5月24日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
三、临床医师、药师应当仔细阅读曲马多注射剂和单方口服剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读说明书，应严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内本品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。
特此公告。
附件：1.曲马多注射剂说明书修订要求
2.曲马多单方口服剂说明书修订要求 附件2
曲马多单方口服剂说明书修订要求
一、增加警示语：
1.使用曲马多的患者，可能发生成瘾、滥用和误用的风险，严重者可致用药过量和死亡。医师在开具本品前应仔细评估，并定期监测上述情况。
2.使用曲马多可能发生严重的、威胁生命的或致死性的呼吸抑制。在服用本品初期或剂量增高时，应密切监测呼吸抑制等不良反应。
二、【不良反应】项，应包含且不限于以下内容：
上市后监测中发现本品有以下不良反应/事件报告：
消化系统损害：恶心、呕吐、胃不适、腹痛、腹泻、腹胀、腹部不适、口干、呃逆、便秘、肝功能异常。
神经和精神障碍：头晕、眩晕、头痛、抽搐、震颤、麻木、嗜睡、失眠、食欲异常（如食欲不振等）、幻觉、谵妄、烦躁、惊厥、癫痫发作、药物依赖、意识障碍，严重者可致昏迷。
皮肤及其附件损害：瘙痒、皮疹（如红斑疹、荨麻疹、斑丘疹等）、多汗。
全身性损害：乏力、寒战、发热（高热）、血管神经性水肿，严重者可致晕厥。
泌尿系统损害：排尿困难、尿潴留、尿频。
心血管系统损害：心悸、心动过速、心动过缓、血压降低（如体位性低血压）、血压升高、紫绀、潮红。
免疫功能紊乱和感染：过敏样反应、过敏反应、过敏性休克。
呼吸系统损害：胸闷、呼吸急促、呼吸困难、呼吸抑制。
其他：视力异常、肌无力、耳鸣、低血糖。
三、【禁忌】项，应包含且不限于以下内容：
1.对曲马多或本品中其它成分或阿片类物质过敏者。
2.12岁以下儿童。
3.有严重呼吸抑制、严重脑损伤、意识模糊、急性或严重支气管哮喘者（无复苏设备或未进行监测）。
4.已知或疑为胃肠道梗阻者，包括麻痹性肠梗阻。
5.酒精、安眠药、麻醉剂、中枢镇痛药、阿片类或精神药物急性中毒者，本品可加重这些患者的中枢、呼吸系统抑制。
6.与单胺氧化酶抑制药（MAOIs）合用或过去14日内曾使用过MAOIs的患者。
四、【注意事项】应包含且不限于以下内容：
1.肝肾功能不全者酌情减量使用或延长给药时间间隔。
2.长期使用不能排除产生耐药性或药物依赖性的可能。禁止作为对阿片类有依赖性患者的代用品，因不能抑制吗啡的戒断症状。
3.突然撤药可能导致戒断症状（如：焦虑，出汗，失眠，寒战，疼痛，恶心，震颤，腹泻，上呼吸道症状，立毛，幻觉等），建议缓慢减药。
4.同时服用中枢神经系统抑制剂（如：酒精、阿片类物质、麻醉剂、吩噻嗪类、镇定剂或镇静催眠药物）时，治疗必须谨慎，因为在这些情况下，不能排除发生呼吸抑制及呼吸抑制加重的可能。
5.18岁以下行扁桃腺切除术和/或腺样体切除术的儿童和12—18岁有其他可能增加曲马多呼吸抑制作用敏感性因素（肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或严重肺部疾病）的青少年：应在有抢救条件的医疗机构使用，密切监测呼吸缓慢或表浅、呼吸困难或嘈杂、嗜睡或疲软等有关呼吸问题的症状，加强监护，发现不良反应应及时停药。
6.本品有可能影响患者的驾驶和机械操作能力，尤其是与酒精同时服用时更为严重。
五、【孕妇及哺乳期妇女用药】项，应包含且不限于以下内容：
曲马多用于妊娠人体的安全性尚无充分证据，有报道显示在妊娠期间长期使用本品可能引起新生儿戒断综合征、新生儿癫痫发作等。不推荐妊娠妇女使用本品。
哺乳期使用本品，可能导致母乳喂养的婴儿发生严重不良反应的风险，包括过度嗜睡、哺乳困难或可能导致严重呼吸问题甚至引起死亡。不推荐哺乳期妇女使用本品。
六、【儿童用药】项，应包含且不限于以下内容：
1.本品禁用于12岁以下儿童。
2.18岁以下行扁桃腺切除术和/或腺样体切除术的儿童和12—18岁有其他可能增加曲马多呼吸抑制作用敏感性因素（肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或严重肺部疾病）的青少年：应在有抢救条件的医疗机构使用，密切监测呼吸缓慢或表浅、呼吸困难或嘈杂、嗜睡或疲软等有关呼吸问题的症状，加强监护，发现不良反应应及时停药。
七、【老年用药】项，应包含且不限于以下内容：
老年患者（年龄超过75岁）的药物清除时间可能延长，因此应根据个体需要延长给药间隔时间。
八、【药物相互作用】项应包含且不限于以下内容：
1.本品与乙醇，镇静剂，镇痛药或其他精神药物合用会引起急性中毒，本品与中枢神经系统抑制剂（如安定）合用时有强化镇静作用和镇痛作用，特别是增强呼吸抑制作用，应适当减量，与巴比妥类药物合用可延长麻醉时间。与神经阻滞剂合用，个别病例有发生惊厥的报道。
2.卡马西平为CYP3A4诱导剂，可导致本品镇痛效果及药物有效作用时间的降低，增加本品相关癫痫发作风险，故不建议卡马西平与本品联合使用。
3.不建议部分激动剂或混合激动剂/拮抗剂（如丁丙诺啡、纳布啡、喷他佐辛、布托啡诺）与本品联用，可能会降低本品的镇痛作用，和/或触发戒断症状。
4.与选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），三环类抗抑郁药（TCAs），抗精神病药和其它降低癫痫发作阈值的药物合用：极罕见癫痫发作。
5.与选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）同服，可导致血清素激活作用的增加（血清素综合征）。
6.有个别报道：与香豆素抗凝剂相互作用导致国际标准化比值（INR）增加。所以当患者开始服用曲马多治疗时，应慎用抗凝剂。
（注：说明书原则上不得删减，如原批准说明书的安全性内容较本修订建议内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）