奈韦拉平口服混悬液

核准日期：2007年06月27日
修改日期：2010年10月19日
          2012年12月28日
          2013年11月18日

警告
肝毒性：用本品治疗的患者，已经有重度、危及生命、在某些情况下致死性的肝毒性的报道，特别是在治疗的前18周。在某些情况下，病人出现肝炎的非特异性前驱体征或症状并发展为肝功能衰竭。这些事件往往伴随皮疹发生。女性和CD4⁺细胞计数增加的初次治疗患者，发生肝脏不良反应的风险增加；CD4⁺细胞计数大于250个/mm³的女性风险最高，包括服用本品联合其他抗逆转录病毒药物治疗HIV-1感染的妊娠女性。但是，无论何种性别、多少CD4⁺细胞计数、治疗过程中任意时间，均可发生与服用本品相关的肝毒性。肝功能衰竭在服用本品作为接触后预防措施(PEP)的无人类免疫缺陷病毒(HIV)患者中也有报道。禁止使用本品作为职业性和非职业性接触后预防措施(参见【禁忌】)。有肝炎体征或症状患者或转氨酶升高伴皮疹或其他全身症状的患者必须停用本品，并立即就医(参见【注意事项】)。
皮肤反应：用本品治疗的患者，已经报告重度、危及生命的皮肤反应，包括致死性皮肤反应。这些病例包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解症、以皮疹为特征的超敏反应、体质问题和器官功能障碍。出现重度皮肤反应或超敏反应体征或症状的患者必须停用本品，并立即就医。在前18周治疗过程中出现皮疹的所有患者，应立即检查转氨酶水平。必须遵守每天服用200mg本品的2周导入期，以降低皮疹的发生率(参见【注意事项】)。
监测：用本品治疗的前18周必须严密监护患者，以发现潜在危及生命的肝毒性或皮肤反应。前6周的治疗期是这些事件的高发期，应特别警惕。临床上出现肝炎、转氨酶升高伴皮疹或其他全身症状、或重度皮肤皮疹或超敏反应后不得再次服用本品。某些病例中，尽管治疗停止，但肝损伤仍在进展。

奈韦拉平。
化学名称：11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3,2-b:2',3'-e][1,4]二氮杂卓-6-酮。
化学结构式：

分子式：C₁₅H₁₄N₄O
分子量：266.3

本品为白色至类白色均一悬浊液。

本品(奈韦拉平)适用于和其他抗逆转录病毒药物一起用于治疗HIV-1感染。本适应症基于证明了HIV-RNA长期被抑制的一项主要的临床试验，以及两项较小规模的支持性研究，其中一项研究描述参见【临床试验】。

240ml:2.4g

成年人：
本品推荐的剂量为：初始2周，每天一次，每次200mg(应该使用该导入阶段，因为试验已经发现可以减少皮疹发生率)，随后每天两次，每次200mg，和其他抗逆转录病毒药物联合使用。本品可以与或不与食物同服。对于同时服用抗逆转录病毒药物治疗，应该遵守其说明书的推荐剂量和监测要求。
儿科患者：
从2个月到小于8岁的患儿，在初始2周，推荐剂量是每天一次4mg/kg，随后是7mg/kg每天两次。8岁和8岁以上的患儿，在初始2周推荐的剂量是4mg/kg每天一次，随后是4mg/kg每天两次。对任何患者，每天总剂量都不得超过400mg。在两周的导入期后，儿科患者所需要的本品剂量体积的计算，在表1中给出。
表1：根据体重计算儿科患者所需本品的剂量体积

在体重基础上给药7mg/kg的＜8岁的患者的体重范围(kg)	在体重基础上给药4mg/kg的≥8岁的患者的体重范围(kg)	体积(mL)
1.79-5.36	3.13-9.38	2.5
5.36-8.93	9.38-15.63	5
8.93-12.50	15.63-21.88	7.5
12.50-16.07	21.88-28.12	10
16.07-19.64	28.12-34.37	12.5
19.64-23.21	34.37-40.62	15
23.21-26.79	40.62-46.88	17.5
26.79+	46.88+	20

根据体表面积，使用Mosteller公式，所有年龄段的儿科患者的推荐口服剂量是每天一次150mg/m²，服药两周后，每天两次，每次150mg/m²。
儿科患者需要的本品剂量体积，根据体表面积150mg/m²计算，在表2中给出。
表2：根据体表面积计算儿科患者所需本品的剂量体积

体表面积范围(m2)	体积(ml)
0.08-0.25	2.5
0.25-0.42	5
0.42-0.58	7.5
0.58-0.75	10
0.75-0.92	12.5
0.92-1.08	15
1.08-1.25	17.5
1.25+	20

Mosteller公式：体表面积(m²)=
在一组年龄小于三个月的儿科患者中(n=17)，观察到的奈韦拉平血浆浓度，在成人及其它的儿科患者的血浆浓度范围之内，但是患者之间的血药浓度差别很大，尤其是两个月大的患儿。
在服药之前，应该轻轻摇动本品。使用经口计量注射器或计量杯服用全部混悬液剂量，这非常重要。推荐使用口服计量注射器，特别是体积为5ml或更小的体积。如果使用了计量杯，应该用水彻底清洗，冲洗液应该也给患者服用。
患者监测：
在基线和本品治疗的前18周，包括肝功能检查在内的严密的临床或实验室监测是必不可少的。在此阶段最理想的监测频率尚未确立。有些专家建议每月进行一次以上的临床和实验室监测，特别要包括基线、剂量增加之前以及剂量增加之后两周的肝功能监测。治疗18周之后，在本品的整个治疗阶段，应该继续进行经常性的临床和实验室监测(参见【注意事项】)。
剂量调整：
如果患者出现严重皮疹，或者出现伴随全身症状的皮疹，那么，应该停止使用本品(参见【注意事项】)。在200mg/天(儿科患者为4mg/kg/天)2周的导入期，出现皮疹的患者在皮疹消退之前不得增加本品剂量(参见【注意事项】)。超过28天后，不可继续采取导入期服用本品(200mg，每日一次)的用法，此时应寻求替代方案(参见【注意事项】)。
如果发生临床肝炎，那么，应该永久性的停止本品，肝功恢复之后不得重新使用。
患者需要根据处方每天服用本品。如果忘记服药，患者不能在下一次服药时加倍剂量，但是应该尽快服药。
中断本品服药1周以上的患者，应该从推荐的剂量重新开始，在初始2周的导入期，每天一次，每次200mg(儿科患者4mg/kg/天)，随后每天两次，每次200mg(4或7mg/kg每天两次，儿科患者根据年龄决定)。
需要透析的患者，每次透析治疗之后，应该另外服用本品200mg。接受透析的患者，奈韦拉平代谢物可能蓄积；不过，这种蓄积的临床意义尚属未知(参见【药代动力学】)。肌酐清除率(CrCL)大于等于20ml/min的患者不需要调整本品剂量。

成人临床试验：
因为临床试验是在各种条件下进行的，所以某药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率相比，可能也不会反映出临床实践中观察到的发生率。
临床已经表明：大多数与本品相关的严重不良反应是临床肝炎/肝衰竭、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解症和超敏反应。临床肝炎/肝衰竭可以被分离或/和超敏体征相关，包括如下各项：严重皮疹或伴随有发热的皮疹、全身不适、疲劳、肌肉或关节痛、水泡、口腔病变、结膜炎、颜面浮肿、嗜酸性粒细胞增多症、粒细胞减少、淋巴结病以及肾功能障碍。
肝脏反应
在对照临床试验中，服用本品的患者中有4%(范围：0%-11%)出现症状性肝脏事件(不考虑严重程度)，而对照组中为1%。女性和高CD4⁺细胞计数(女性：大于250个/mm³，男性：大于400个/mm³)这两项因素增加了患者出现这些事件的风险(参见【注意事项】)。
服用本品的患者中有6%(范围：0%-9%)观察到无症状性转氨酶升高(AST或ALT大于5倍正常值上限)，而对照组中也为6%。本品治疗开始时，乙型肝炎或丙型肝炎合并感染和/或转氨酶升高程度增加会引起后期症状性事件的风险增加(开始服用本品6周或以上)和无症状性AST或ALT升高。
与对照组相比，服用本品的患者中观察到更多的肝酶异常(AST、ALT、GGT)(见表4)。
皮肤反应
最常见的本品临床毒性是重度或危及生命的皮疹(参见【注意事项】)。皮疹最常出现在前6周治疗期中。皮疹通常为躯干、面部和四肢部位的轻度至中度瘙痒或不瘙痒红色斑丘疹。在对照临床试验(试验1037、1038、1046、1090)中，前6周治疗期中，服用本品的患者中有13%报告了1级和2级皮疹，而对照组中为6%。服用本品的患者中有2%报告了3级和4级皮疹，而对照组中小于1%。女性出现本品相关性皮疹的风险较高(参见【注意事项】)。
表3显示安慰剂对照试验中，服用本品的患者中有超过2%观察到了中度或重度治疗相关性不良事件。
表3：成人安慰剂对照试验中出现中度或重度药物相关性事件的患者比例

	试验10901		试验1037、1038、10462
	维乐命	安慰剂	维乐命	安慰剂
	(n=1121)	(n=1128)	(n=253)	(n=203)
暴露时间的中位值(周)	58	52	28	28
任何不良事件	15%	11%	32%	13%
皮疹	5	2	7	2
恶心	1	1	9	4
粒细胞减少	2	3	＜1	0
头痛	1	＜1	4	1
疲劳	＜1	＜1	5	4
腹泻	＜1	1	2	1
腹痛	＜1	＜1	2	0
肌痛	＜1	0	1	2

¹：基础治疗，包括对所有患者应用拉米夫定，以及核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的联合用药。患者CD4⁺细胞计数＜200个/mm³。
²：基础治疗包括齐多夫定和齐多夫定＋去羟肌苷；给某些患者使用本品进行单药治疗。患者CD4⁺细胞计数≥200个/mm³。
实验室检查异常
接受本品的患者比对照组观察到更多的肝功能检查异常(AST、ALT)(表4)。在使用本品的患者中，无症状的GGT升高发生频繁，但是，若无其他肝功能指标升高，单一的GGT升高并不是继续使用本品的禁忌症。在对比本品与对照方案的临床试验中，观察到相似频率的其他实验室异常(胆红素、贫血、中性白细胞减少、血小板减少症)(见表4)。
表4：成人患者实验室检查异常的比例

	试验10901		试验1037、1038、10462
	维乐命	安慰剂	维乐命	安慰剂
实验室异常	(n=1121)	(n=1128)	(n=253)	(n=203)
血生化
SGPT(ALT)＞250U/L	5	4	14	4
SGOT(AST)＞250U/L	4	3	8	2
胆红素＞2.5mg/dL	2	2	2	2
血液学
血红蛋白＜8.0g/dL	3	4	0	0
血小板＜50,000/mm3	1	1	＜1	2
中性粒细胞＜750/mm3	13	14	4	1

¹：基础治疗，包括对所有患者应用拉米夫定，以及核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的联合用药。患者CD4⁺细胞计数＜200个/mm³。
²：基础治疗包括齐多夫定和齐多夫定＋去羟肌苷；给某些患者使用本品进行单药治疗。患者CD4⁺细胞计数≥200个/mm³。
儿科患者临床试验
试验BI 1100.1032(ACTG 245)评价了不良事件，这是一项双盲、安慰剂对照的本品试验(n=305)，儿科患者接受了本品的联合治疗。在这项试验中，两名患者报告出现Stevens-Johnson综合征或Stevens-Johnson/中毒性表皮坏死溶解症过渡综合征。试验BI 1100.882(ACTG 180)中也评价了安全性，这是一项开放性本品试验(n=37)，患者随访的平均时间为33.9个月(范围：6.8个月至5.3年，包括试验BI 1100.892中对29名患者的长期随访)。儿科患者中最常报道的本品相关性不良事件与成人中观察到的不良事件相似，除粒细胞减少以外，这在同时服用齐多夫定和本品的儿童中较多见。变态反应病例也有报道，包括一例过敏性反应。
试验BI 1100.1368中也检测了本品的安全性，这是在南非进行的一项开放性随机临床试验，123名3个月至16岁的初治HIV-1感染患者接受了48周的本品口服混悬液、拉米夫定和齐多夫定联合治疗。21%的患者中报告了皮疹(所有因果关系)，其中4名(3%)患者因皮疹停药。所有4名患者在治疗初期(少于4周)出现皮疹，停用奈韦拉平后消失。其他临床上重要的不良事件(所有因果关系)包括嗜中性白细胞减少(9%)、贫血(7%)和肝毒性(2%)(参见【临床试验】)。
在试验BI 1100.1222(PACTG 356)中的36名儿科患者(年龄：2周至小于3个月)中，评价了联合治疗中本品的安全性信息。虽然与大年龄儿童组和成人相比，该年龄组报告了较多的粒细胞减少，但未观察到非预期的安全性问题。
上市后监测
除了临床试验过程中发现的不良事件以外，本品批准后使用过程中也发现了下列不良反应。由于这些反应来自不确定规模人群的自愿报告，所以无法可靠地估计其发生频率或确定与药物暴露之间的因果关系。
全身：发热、嗜睡、停药(参见【药物相互作用】)、体内脂肪重新分布/蓄积(参见【注意事项】)。
胃肠道：呕吐。
肝胆：黄疸、暴发性肝炎和胆汁郁积性肝炎、肝坏死、肝功能衰竭。
血液：贫血、嗜酸性细胞数增多、中性粒细胞减少。
调查：血清磷水平降低。
肌肉骨骼系统：关节痛、与皮肤和/或肝脏反应相关的横纹肌溶解症。
神经系统：感觉异常。
皮肤及附属器官：变态反应，包括超敏反应、血管神经性水肿、大疱疹、溃疡性口炎和荨麻疹在内的都有报道。此外，已报道了过敏综合征和超敏反应，与下列体质问题相关的皮疹，例如发热、水泡、口腔溃疡、结膜炎、颜面浮肿、肌肉或关节痛、全身不适、疲劳或严重肝功能异常，嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)(参见【注意事项】)，以及下列一项或多项：肝炎、嗜酸性细胞数增多、粒细胞减少、淋巴结肿大和/或肾功能障碍。
上市后监测中，较常在儿童中观察到贫血，尽管不能排除因联合用药而出现的贫血。

肝损伤
本品禁止用于中度或重度(分别为Child-Pugh B级或C级)肝损伤患者(参见【注意事项】)。
接触后预防措施
本品禁止用于职业性和非职业性接触后预防措施(PEP)方案的一部分(参见【注意事项】)。

与本品相关的最严重的不良反应是肝炎/肝功能衰竭、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解症和超敏反应。肝炎/肝功能衰竭可能与过敏体征相关，包括重度皮疹或伴有发热、全身不适、疲劳、肌肉或关节疼痛、水泡、口腔溃疡、结膜炎、颜面浮肿、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞减少、淋巴结肿大或肾功能障碍的皮疹。
本品治疗的前18周是一个关键时期，在此期间，需要对患者进行密切临床和实验室监测，以发现潜在危及生命的肝脏事件和皮肤反应。在此期间进行监测的最理想的频率尚未建立。有些专家建议每月进行一次以上的临床和实验室监测，特别要包括基线、剂量增加之前以及剂量增加之后两周的肝功能监测。最初的18周之后，贯穿整个本品治疗阶段，应该继续进行经常性的临床和实验室监控。此外，为期2周的导入阶段，每天服用本品200mg，已经证明可以减少皮疹的发生率(参见【用法用量】)。
肝毒性和肝损伤
重度、危及生命的、在某些情况下致死性的肝毒性，包括暴发性和胆汁郁积性肝炎、肝坏死和肝功能衰竭，在服用本品治疗的患者中已有报道。在对照临床试验中，服用本品的患者中有4%(范围：0%-11%)出现症状性肝脏事件(不考虑严重程度)，而对照组中为1%。
不考虑严重程度，在治疗前6周中症状性肝脏事件的风险最大。在18周的治疗期内，本品组仍然比对照组的风险大。然而，肝脏事件可能会出现在治疗过程中的任何时间。在一些病例中，患者出现疲劳、不适、食欲不振、恶心、黄疸、肝区压痛或肝肿大的非特异性的前驱体征或症状，伴有或不伴有初始血清转氨酶水平异常。出现症状性肝脏不良事件的患者中，大约一半观察到皮疹。发热和流感样症状伴随着一些肝脏事件出现。一些事件，特别是那些有皮疹及其它症状的事件，已发展为伴有转氨酶升高的肝功能衰竭，伴有或不伴有高胆红素血症、肝性脑病、部分凝血活酶时间延长或嗜酸性粒细胞增多。在一些出现与服用本品相关的皮肤和/或肝脏反应的患者中，已观察到横纹肌溶解症。必须建议出现肝炎体征或症状的患者停用本品，并立即寻求医学检查，其中应包括肝酶试验。
如果患者出现提示肝炎和/或超敏反应的体征或症状，应立即进行转氨酶检查。对于前18周治疗期内出现皮疹的所有患者，也应立即进行转氨酶检查。医生和患者应警惕肝炎体征或症状的出现，如疲劳、不适、食欲不振、恶心、黄疸、胆红素尿、白陶土样大便、肝区压痛或肝肿大。在这种情况下，即使开始转氨酶正常或可以做出其他诊断，应考虑诊断为肝毒性(参见警告，【用法用量】)。
如果临床上出现伴有皮疹或其他全身症状的肝炎或转氨酶升高，应永久性停用本品。恢复后也不要再次服用本品。某些病例中，虽然治疗已停止，但肝损伤仍在进展。
处于肝脏事件的患者，包括潜在致死性事件，最大风险的患者是高CD4⁺细胞计数的女性。总体而言，前6周治疗期间，女性出现常与皮疹相关的症状性肝脏事件的风险是男性的3倍(6%比2%)，本品治疗开始时，CD4⁺细胞计数高的患者出现症状性肝脏事件的风险也高。在一项回顾性研究中，CD4⁺细胞计数大于250个/mm³的女性出现症状性肝脏不良事件的风险是CD4⁺细胞计数小于250个/mm³的女性的12倍(11%比1%)。在CD4⁺细胞计数大于400个/mm³的男性中，观察到风险增加(与CD4⁺细胞计数小于400个/mm³的男性相比为6%比1%)。然而，由于所有CD4⁺细胞计数水平都报道了症状性肝脏不良事件，因此所有的患者，不论性别、CD4⁺细胞计数或抗逆转录病毒治疗史如何，都应监测肝毒性。本品治疗开始时，乙型肝炎或丙型肝炎合并感染和/或转氨酶升高程度增加会引起后期症状性事件的风险增加(开始服用本品后6周或以上)和无症状性AST或ALT升高。
此外，已有报道在未感染HIV-1个体中服用多剂量本品作为接触后预防措施(PEP)，已经有严重肝毒性(包括一例需要移植的肝功能衰竭)，这是未经批准的用法。禁止使用本品作为职业性和非职业性接触后预防措施(参见【禁忌】)。
在一些肝纤维化或肝硬化患者中，已观察到奈韦拉平谷浓度升高。因此，应仔细监视肝纤维化或肝硬化的患者是否出现药物引起的中毒迹象。奈韦拉平禁止用于中度或重度(分别为Child-Pugh肝功能B级或C级)肝损伤患者(参见【禁忌】，【药理毒理】)。
皮肤反应
接受本品治疗，已经有严重、威胁生命的皮肤反应的报告，包括致命病例，大多数发生在治疗的前6周。这些皮肤反应包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解症、以皮疹为特征的超敏反应、体质问题和器官功能障碍(包括肝功能衰竭)。在一些与服用本品有关的出现皮肤和/或肝脏反应的患者中，已观察到横纹肌溶解症。在对照临床试验中，2%服用本品的患者在治疗前6周报告了3级和4级皮疹，而安慰剂组患者中少于1%。
出现重度皮肤反应或超敏反应体征或症状(包括但不限于：重度皮疹或伴有发热、全身不适、疲劳、肌肉或关节疼痛、水泡、口腔溃疡、结膜炎、颜面浮肿、和/或肝炎、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞减少、淋巴结肿大或肾功能障碍的皮疹)的患者必须永久性停用本品，并立即寻求医学检查(参见警告)。如果出现重度皮肤皮疹、伴有转氨酶升高或其他症状的皮肤皮疹、超敏反应后，不得再次服用本品。
如果患者出现可疑的与本品相关的皮疹，应立即检测转氨酶。伴有转氨酶升高相关性皮疹的患者应永久性停用本品(参见警告，【注意事项】)。
本品治疗必须以200mg/天(儿科患者150mg/m²/天)为期两周的导入期开始，试验证明可以降低皮疹的发生频率。如果患者出现重度皮疹或伴有体质问题的任何皮疹，停用本品。如果患者以200mg/天(儿科患者150mg/m²/天)为期两周的导入期内出现不伴有体质症状的轻度至中度皮疹，不得增加本品剂量，直到皮疹消除。每天一次给药导入期的总持续时间不应超过28天，否则应寻求替代方案(参见【用法用量】)。如果单独出现任何严重程度的皮疹，必须密切监测该患者。皮疹发作后，推迟停用本品可能会导致更严重的反应。
女性使用本品比男性发生皮疹的风险更高。
在一项临床试验中，同时使用强的松(在使用本品的前2周，40mg/天)，在本品治疗的前6周，皮疹发生率和严重程度都有所增加。因此，建议不要使用强的松来预防本品造成的皮疹。
耐药性
本品不得作为单药用于治疗HIV-1或作为唯一药物添加至一个失败的方案。奈韦拉平作为单药治疗服用时，耐药性病毒迅速出现。选择新的抗逆转录病毒药物与奈韦拉平合并用药应考虑到潜在的交叉耐药性。停用包含本品的抗逆转录病毒治疗方案时，应考虑奈韦拉平的长半衰期；如果同时停用比本品半衰期短的抗逆转录病毒药物，低奈韦拉平血浆浓度可能会持续一个星期或更长时间，可能随后会出现抗病毒活性(参见【药理毒理】)。
药物相互作用
已确定和潜在药物相互作用见表5(参见【药物相互作用】)。
不建议本品与圣约翰草(贯叶连翘)或含有圣约翰草的产品同时使用。圣约翰草与非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)(包括本品)联合用药，预期会实质性降低NNRTI的浓度，可能导致本品的亚最佳水平，导致病毒学应答丧失，导致对本品或NNRTI药物的产生耐药性。不建议同时服用本品和依法韦仑，因为这种联合用药会增加相关不良反应，且不会改善疗效。
免疫重建炎性综合征
在用抗逆转录病毒联合疗法(包括本品)治疗的患者中已报道了免疫重建炎性综合征。在抗逆转录病毒联合治疗初期，具有免疫系统应答的患者可能会出现对无症状的或残余机会性感染(如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒、耶氏肺孢子菌肺炎或肺结核)的炎症反应，这可能需要进一步评估和治疗。
在免疫重建开始时，也有报道发生自身免疫性疾病(例如格雷夫斯氏病，多肌炎和格林-巴利综合征)，但是，发病时间容易多变，可以发生在治疗开始后的几个月。
脂肪重新分布
接受抗逆转录病毒药物治疗的患者，已经观察到包括向心性肥胖、颈背部脂肪增多(水牛背)、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大和“类库兴氏综合征”在内的脂肪重新分布/蓄积。目前，这些事件的机制和长期后果尚属未知。因果关系尚未建立。
驾驶和操作机器能力的影响
对于驾驶和操作机器能力的影响，没有进行具体的研究。但是，需要提醒患者，在服用本品时，可能会出现例如疲劳之类的不良反应。因此，在驾车或者操作机器时，需要引起注意。如果患者出现疲劳现象，应该避免具有潜在风险的工作，例如驾驶或操作机器。

妊娠
妊娠分级B
本品未在妊娠女性中进行充分且良好对照的临床试验。抗逆转录病毒妊娠登记处自1989年01月开始调查妊娠结果，并没有发现早期妊娠暴露于奈韦拉平后有出生缺陷风险的增加。任何孕期暴露于奈韦拉平后，出生缺陷的发病率与一般人群中观察到的发病率具有可比性。
长期接受本品治疗作为HIV-1感染联合治疗一部分的妊娠女性中，严重肝脏事件(包括死亡)已有报道。无论妊娠状况如何，CD4⁺细胞计数大于250个/mm³的女性不应开始服用本品，除非受益大于风险。在未妊娠女性中，尚不清楚是否妊娠能增加风险(参见警告)。
只有潜在受益大于对胎儿的潜在风险，妊娠期间才可以服用本品。
动物数据
在妊娠大鼠和兔子的生殖研究中未观察到致畸作用。大鼠和兔子母体和发育无致畸作用剂量产生的全身暴露量分别与人类推荐日剂量所产生的暴露量大约相当或高出约50%(根据AUC)。在大鼠体内，由于服用了母体中毒剂量，观察到胎仔重量下降(暴露量比人类推荐日剂量所产生的暴露量高出约50%)。
哺乳期妇女
美国疾病预防控制中心建议感染HIV-1的母亲不能哺乳自己的婴儿，以避免产后HIV-1传播的风险。奈韦拉平从乳汁中排泄。由于哺乳时存在潜在的HIV-1传播和潜在的严重不良反应，应告知服用本品的母亲不要进行母乳喂养。

在感染HIV-1的年龄3个月至18岁儿科患者中，已评估本品的安全性、药代动力学特征、病毒学和免疫应答(参见【不良反应】，【临床试验】)。在感染HIV-1的年龄15天至小于3个月儿科患者中，已评估本品的安全性和药代动力学特征(参见【不良反应】，【临床试验】)。
儿科患者使用本品相关的最常报告不良事件，和成人中观察到的不良事件类似，唯一例外是粒细胞减少，这在同时服用齐多夫定和本品的儿童中较多见(参见【不良反应】，【临床试验】)。

本品的临床研究，没有包括足够数量的65岁或65岁以上的患者数目来确定老年患者的响应是否不同于年轻患者。总体上，老年人的剂量选择应慎重，因老年人肝、肾或心功能下降的频率更大，以及可能有并发疾病或合并其他药物治疗。

奈韦拉平主要在肝脏通过细胞色素P450同工酶3A和2B6代谢。奈韦拉平是这些酶的诱导物。因此，当与奈韦拉平联合用药时，可能导致由这些酶系统代谢药物的血浆浓度比预期低。
虽然奈韦拉平是主要的细胞色素P450 3A和2B6酶的诱导物，奈韦拉平也可能会抑制该酶系统。在人肝细胞色素P450中，奈韦拉平能够在体外抑制(R)-华法林(CYP3A)的10-羟基化。CYP3A抑制的K_i估计值为270微摩尔，由于患者治疗浓度范围小于25微摩尔，所以患者体内不可能达到该浓度。因此，奈韦拉平可能对CYP3A的其他底物有最小抑制作用。
奈韦拉平不影响其他CYP450酶系统(例如：1A2、2D6、2A6、2E1、2C9或2C19)底物药物的血浆浓度。
表6列出奈韦拉平和其它药物联合用药时出现的具体药代动力学改变。表5列出关于根据已确定的药物相互作用进行可能的剂量调整的临床建议。除非有其它说明，表5和表6中的数据是基于在HIV-1血清阳性的患者中进行药物相互作用的试验结果。除了已确定的药物相互作用以外，奈韦拉平与由细胞色素P450系统代谢的其他药物类别之间可能存在潜在的药代动力学相互作用。表5中也列出了这些潜在的药物相互作用。虽然对于表5中列出的一些药物类别，在HIV-1血清阳性患者中未进行特定药物相互作用试验，但同时服用这些药物时，有必要进行其他临床监测。
奈韦拉平与抗血栓药物华法林之间的体外相互作用是复杂的。因此，同时给予这些药物时，华法林血浆浓度可能会随着凝血时间增加而改变。当华法林与奈韦拉平联合用药时，需经常监测抗凝水平。
表5：已确定的和潜在的药物相互作用：
请谨慎使用，由于药物相互作用可能需要改变剂量或方案。

药物名称	对奈韦拉平或合并药物浓度的影响	临床意见
艾滋病抗病毒药物：蛋白酶抑制剂(PIs)
阿扎那韦/利托那韦*	↓阿扎那韦	不要同时给予奈韦拉平与阿扎那韦，因为奈韦拉平会显著降低阿扎那韦的暴露量，以及由于增加奈韦拉平暴露量，引起奈韦拉平关联毒性的潜在风险。
	↑奈韦拉平
夫沙那韦* 夫沙那韦/利托那韦*	↓安普那韦 ↑奈韦拉平 ↓安普那韦 ↑奈韦拉平	不建议奈韦拉平与夫沙那韦在没有利托那韦的情况下合并用药。 当奈韦拉平与700/100mg夫沙那韦/利托那韦每天两次联合用药时，不需要调整剂量。没有研究过奈韦拉平与夫沙那韦/利托那韦每天一次合并用药。
茚地那韦*	↓茚地那韦	尚未根据安全性和有效性确定茚地那韦与奈韦拉平联合用药时的适当剂量。
洛匹那韦/利托那韦*	↓洛匹那韦	成人患者剂量： 与奈韦拉平联合用药时，建议将洛匹那韦/利托那韦片的剂量调整到500/125mg每天两次或者洛匹那韦/利托那韦口服溶液的剂量调整到533/133mg(6.5mL)每天两次。不建议奈韦拉平与洛匹那韦/利托那韦片或者口服溶液每天一次合并用药。 儿科患者剂量： 请参考Kaletra说明书，根据体表面积和体重计算推荐用药剂量。不建议奈韦拉平与洛匹那韦/利托那韦片或者口服溶液每天一次合并用药。
奈非那韦*	↓奈非那韦M8代谢产物 ↓奈非那韦Cmin	尚未根据安全性和有效性确定奈非那韦与奈韦拉平合并用药时的适当剂量。
沙奎那韦/利托那韦	尚未评估奈韦拉平与沙奎那韦/利托那韦之间的相互作用。	尚未根据安全性和有效性确定奈韦拉平与沙奎那韦/利托那韦合并用药的适当剂量。
艾滋病抗病毒药物：非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)
依法韦仑* 地拉夫定 依曲韦林 利匹韦林	↓依法韦仑	尚未根据安全性和有效性确定这种合并用药的适当剂量。 血浆浓度可以改变。因为奈韦拉平与其它非核苷类逆转录酶抑制剂联合显示无益，不建议这种合并用药。
丙型肝炎抗病毒药物
波西普韦	由于奈韦拉平诱导CYP3A4/5，波西普韦血浆浓度可能会下降。	波西普韦血浆浓度下降可能导致疗效降低，所以不建议奈韦拉平与波西普韦合并用药。
特拉普韦	由于奈韦拉平诱导CYP3A4，特拉普韦血浆浓度可能会下降，以及特拉普韦抑制CYP3A4，奈韦拉平血浆浓度可能会增加。	由于奈韦拉平，特拉普韦或两者的血浆浓度变化可能导致特拉普韦疗效降低或者奈韦拉平相关的不良反应的增加，不建议奈韦拉平与特拉普韦合并用药。
其它药物
镇痛药： 美沙酮*	↓美沙酮	美沙酮浓度降低；可能需要增加剂量来预防阿片戒断症状。对于开始使用奈韦拉平治疗的美沙酮-维持治疗患者，应该对戒断症状进行监测，并相应地调整美沙酮的剂量。
抗心律不齐药物： 胺碘酮、丙吡胺、利多卡因	血浆浓度可能降低。	尚未建立这种联合用药的适当剂量。
抗生素： 克拉霉素* 利福布丁 利福平	↓克拉霉素 ↑14-OH 克拉霉素 ↑利福布丁 ↓奈韦拉平	奈韦拉平会使克拉霉素的暴露量显著降低，但是，14-OH代谢产物浓度升高。因为克拉霉素活性代谢产物抗鸟-胞内分枝杆菌复合菌组的活性已经降低，所以抗这种病原菌的总体活性也可能改变。应该考虑克拉霉素的替代药物，如阿奇霉素。 利福布丁及其代谢产物的浓度小幅升高。由于患者间变异性较高，但是，一些患者可能会出现利福布丁暴露量大幅升高，而且导致利福布丁毒性风险增加。因此，与利福布丁的合并用药应谨慎。 不应该合并使用奈韦拉平和利福平，因为奈韦拉平的血浆浓度下降可能会导致药物的疗效降低。需要治疗合并结核感染患者和使用含奈韦拉平治疗方案的医师可使用利福布丁代替。
抗痉挛药物： 卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺	奈韦拉平和抗痉挛药的血浆浓度可能降低。	请谨慎用药和监测病毒学应答及抗痉挛药物水平。
抗真菌药物： 氟康唑* 酮康唑* 伊曲康唑	↑奈韦拉平 ↓酮康唑 ↓伊曲康唑	因为存在奈韦拉平暴露量增加的风险，所以在合并给药时应该谨慎，而且应该密切监测患者出现与奈韦拉平相关的不良反应。 不应该合并使用奈韦拉平和酮康唑，因为酮康唑的血浆浓度下降可能会降低该药的疗效。 不应该合并使用奈韦拉平和伊曲康唑，因为伊曲康唑的血浆浓度下降可能会降低该药的潜在疗效。
抗血栓药物： 华法林	血浆浓度可能增加。	可能会影响抗凝作用。建议监测抗凝水平。
钙通道阻滞剂： 地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米	血浆浓度可能降低。	尚未建立这些合并用药的适当剂量。
癌症化疗药物： 环磷酰胺	血浆浓度可能降低。	尚未建立这种合并用药的适当剂量。
麦角生物碱类药物： 麦角胺	血浆浓度可能降低。	尚未建立这种合并用药的适当剂量。
免疫抑制剂： 环孢菌素、他克莫司、西罗莫司	血浆浓度可能降低。	尚未建立这种合并用药的适当剂量。
功能性药物： 西沙必利	血浆浓度可能降低。	尚未建立这种合并用药的适当剂量。
阿片激动剂： 芬太尼	血浆浓度可能降低。	尚未建立这种合并用药的适当剂量。
口服避孕药： 炔雌醇和炔诺酮*	↓炔雌醇 ↓炔诺酮	服用奈韦拉平的女性不应将口服避孕药和其他激素避孕方法作为唯一的避孕方法，因为奈韦拉平可能会降低这些药物的血浆浓度。建议使用替代的避孕方法或其他避孕方法。
*：在一个临床研究中，已评估本品与该药物的相互作用。其它药物的相互作用是预测的。

表6：药物相互作用：
与本品同时服用的药物的药代动力学参数变化(所有相互作用试验在HIV-1阳性患者中进行)

同时服用的药物	同时服用药物的剂量	维乐命的剂量方案	例数	同时服用药物的药代动力学参数%变化(90%置信区间)
抗逆转录病毒药物				AUC	Cmax	Cmin
阿扎那韦/利托那韦a，d	第4-13天：300/100mg，每天一次；第14-23天：400/100mg，每天一次	第1-23天：200mg，每天两次。进入试验前，患者用奈韦拉平治疗	23	阿扎那韦300/100mg ↓42 (↓52至↓29)	阿扎那韦300/100mg ↓28 (↓40至↓14)	阿扎那韦300/100mg ↓72 (↓80至↓60)
				阿扎那韦400/100mg ↓19 (↓35至↑2)	阿扎那韦400/100mg ↑2 (↓15至↑24)	阿扎那韦400/100mg ↓59 (↓73至↓40)
地瑞那韦/利托那韦e	400/100mg，每天两次	200mg，每天两次	8	↑24 (↓3至↑57)	↑40 (↑14至↑73)	↑2 (↓21至↑32)
地达诺新	100-150mg，每天两次	200mg，每天一次，14天；200mg，每天两次，14天	18	⇔	⇔	§
依法韦仑a	600mg，每天一次	200mg，每天一次，14天；400mg，每天一次，14天	17	↓28 (↓34至↓14)	↓12 (↓23至↑1)	↓32 (↓35至↓19)
夫沙那韦	1400mg，每天两次	200mg，每天两次。进入试验前，患者用奈韦拉平治疗	17	↓33 (↓45至↓20)	↓25 (↓37至↓10)	↓35 (↓50至↓15)
夫沙那韦/利托那韦	700/100mg，每天两次	200mg，每天两次。进入试验前，患者用奈韦拉平治疗	17	↓11 (↓23至↑3)	⇔	↓19 (↓32至↓4)
茚地那韦a	800mg，每8小时一次	200mg，每天一次，14天；200mg，每天两次，14天	19	↓31 (↓39至↓22)	↓15 (↓24至↓4)	↓44 (↓53至↓33)
洛匹那韦a，b	300/75mg/m2(洛匹那韦/利托那韦)b	7mg/kg或4mg/kg，每天一次，2周；每天两次，1周	12，15c	↓22 (↓44至↑9)	↓14 (↓36至↑16)	↓55 (↓75至↓19)
洛匹那韦a	400/100mg，每天两次(洛匹那韦/利托那韦)	200mg，每天一次，14天；200mg，每天两次，＞1年	22，19c	↓27 (↓47至↓2)	↓19 (↓38至↑5)	↓51 (↓72至↓26)
马拉韦罗f	300mg，每天一次	200mg，每天两次	8	↑1 (↓35至↑55)	↑54 (↓6至↑151)	⇔
奈非那韦a 奈非那韦-M8代谢产物	750mg，每天三次	200mg，每天一次，14天；200mg，每天两次，14天	23	⇔	⇔	↓32 (↓50至↑5)
				↓62 (↓70至↓53)	↓59 (↓68至↓48)	↓66 (↓74至↓55)
利托那韦	600mg，每天两次	200mg，每天一次，14天；200mg，每天两次，14天	18	⇔	⇔
司他夫定	30-40mg，每天两次	200mg，每天一次，14天；200mg，每天两次，14天	22	⇔	⇔	§
扎西他滨	0.125-0.25mg，每天三次	200mg，每天一次，14天；200mg，每天两次，14天	6	⇔	⇔	§
齐多夫定	100-200mg，每天三次	200mg，每天一次，14天；200mg，每天两次，14天	11	↓28 (↓40至↓4)	↓30 (↓51至↑14)	§
其他药物				AUC	Cmax	Cmin
克拉霉素a 代谢产物14-OH克拉霉素	500mg，每天两次	200mg，每天一次，14天；200mg，每天两次，14天	15	↓31 (↓38至↓24)	↓23 (↓31至↓14)	↓56 (↓70至↓36)
				↑42 (↑16至↑73)	↑47 (↑21至↑80)	⇔
决雌醇a 和 诀诺酮a	0.035mg(如OrthoNovum 1/35) 1mg(如OrthoNovum 1/35)	200mg，每天一次，14天；200mg，每天两次，14天	10	↓20 (↓33至↓3)	⇔	§
				↓19 (↓30至↓7)	↓16 (↓27至↓3)	§
醋酸甲羟孕酮	150mg，每3个月一次	200mg，每天一次，14天；200mg，每天两次，14天	32	⇔	⇔	⇔
氟康唑	200mg，每天一次	200mg，每天一次，14天；200mg，每天两次，14天	19	⇔	⇔	⇔
酮康唑a	400mg，每天一次	200mg，每天一次，14天；200mg，每天两次，14天	21	↓72 (↓80至↓60)	↓44 (↓58至↓27)	§
美沙酮a	个别患者给药剂量	200mg，每天一次，14天；200mg，每天两次，≥7天	9	在一项对照药代动力学试验中，9名长期服用美沙酮的患者增加了稳态奈韦拉平治疗，美沙酮清除率增加了3倍，其中7名患者出现戒断症状，需要以10mg一段进行剂量调整。美沙酮对奈韦拉平清除率无任何影响。
利福布丁a	150或300mg，每天一次	200mg，每天一次，14天；200mg，每天两次，14天	19	↑17 (↓2至↑40)	↑28 (↑9至↑51)	⇔
代谢产物25-O-去乙酰基利福布丁				↑24 (↓16至↑84)	↑29 (↓2至↑68)	↑22 (↓14至↑74)
利福平a	600mg，每天一次	200mg，每天一次，14天；200mg，每天两次，14天	14	↑11 (↓4至↑28)	⇔	§

§=试验可检测水平以下的C_min。
↑=升高，↓=降低，⇔=无影响
^a：关于临床建议的信息见表5。
^b：年龄6个月至12岁的儿科患者。
^c：平行组设计；n为本品＋洛匹那韦/利托那韦，n为单用洛匹那韦/利托那韦。
^d：平行组设计；n=23为阿扎那韦/利托那韦＋奈韦拉平，n=22为阿扎那韦/利托那韦，无奈韦拉平。阿扎那韦药代动力学改变与单用阿扎那韦/利托那韦300/100mg相关。
^e：基于试验间比较。
^f：基于历史对照。
因药物相互作用试验的设计(在现行HIV-1治疗的基础上增加28天的本品治疗)，通过历史对照比较估计合并用药对奈韦拉平稳态血浆浓度的影响。
接受利福平对奈韦拉平的药代动力学有临床显著性作用，可降低AUC和C_max超过50%。根据历史数据比较，服用氟康唑导致奈韦拉平暴露增加约100%。表6中列出的其他药物对奈韦拉平药代动力学的影响并不显著。替拉那韦与低剂量利托那韦和奈韦拉平同时服用时，未观察到明显的相互作用。

无针对本品过量的解药。已经有给药范围每天在800到6000mg长达15天的本品过量病例的报告。患者经历的事件包括：水肿、结节性红斑、疲劳、发热、头痛、失眠、恶心、肺浸润症、皮疹、眩晕、呕吐和体重下降。停用本品后，所有事件都消退。

成人患者
试验BI 1090，是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，入选的2249名HIV-1感染患者的CD4⁺细胞数低于200个/mm³进行的。试验BI 1090于1995年开始，在初次服用非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)的患者中进行本品＋拉米夫定＋基础治疗与拉米夫定＋基础治疗的比较。治疗剂量为本品每天200mg共两周，随后每天两次200mg或者使用安慰剂，以及拉米夫定150mg每天两次。其他抗逆转录病毒药物在批准的剂量下给药。初始背景治疗(除了拉米夫定之外)为1309名患者(58%)使用一种核苷类逆转录酶抑制剂，771名患者(34%)使用两种或更多的核苷类逆转录酶抑制剂，169名患者使用蛋白酶抑制剂和核苷类逆转录酶抑制剂(8%)。患者(中间值年龄为36.5岁，70%是白人，79%是男性)患有晚期HIV感染，中间值基线CD4⁺细胞计数为96个/mm³，基线HIV RNA为4.58 log10拷贝/ml(38,291拷贝/ml)。试验BI 1090开始是按照临床终点研究来设计。试验破盲之前，主要终点改变为HIV RNA＜50拷贝/ml和前期48周后治疗未失败患者的比例。治疗反应和结果见表7。
表7：整个48周的试验BI 1090结果

结果	本品 (N=1121)%	安慰剂 (N=1128)%
在48周时的应答者：HIV RNA＜50拷贝/ml	18	2
治疗失败	82	98
从来没有受到抑制的病毒载量	45	66
应答后病毒学失败	7	4
CDC之C类事件1或死亡	10	11
添加抗逆转录病毒治疗2，同时＜50拷贝/ml	5	1
由于不良事件停止试验治疗	7	6
在48周之内停止治疗3	9	10

¹：美国疾病预防控制中心HIV感染分类系统中，C类事件为严重症状。
²：包括到开放标记奈韦拉平的变化。
³：包括撤回同意、失访、和试验方案不依从，其他管理性原因。
在整个一年的治疗当中，CD4⁺细胞计数距离基线的变化，整个试验人群的结果显示，与安慰剂组相比，本品组显著更大(分别是64个/mm³和22个/mm³)，对首次接受治疗或仅使用过齐多夫定而进入研究的患者来说，本品组的变化为更大(分别是85个/mm³和25个/mm³)。
进入研究两年后，本品组16%的患者经历了C类CDC事件，而对照组为21%。
试验BI 1046(INCAS)是一项三组随机、双盲、安慰剂对照试验。入选基线CD4⁺细胞计数为200～600个/mm³的151名HIV-1感染患者。试验对比了使用本品＋齐多夫定＋去羟肌苷、本品＋齐多夫定和用齐多夫定＋去羟肌苷进行治疗的效果。治疗剂量为本品每天200mg共两周的时间，随后每天两次200mg，或者使用安慰剂，齐多夫定200mg每天三次，去羟肌苷125mg或200mg每天两次(根据体重)。患者平均基线HIV-1 RNA为4.41 log10拷贝/ml(25,704拷贝/ml)，平均基线CD4⁺细胞计数为376个/mm³。主要终点为HIV-1 RNA少于400拷贝/ml且在48周时无既往失败的患者的比例。在48周时，病毒学应答率，本品＋齐多夫定＋去羟肌苷组患者为45%，齐多夫定＋去羟肌苷组患者为19%，本品＋齐多夫定组患者为0%。
一年时，CD4⁺细胞计数本品＋齐多夫定＋去羟肌苷组较基线升高的平均值为139个/mm³以上，比齐多夫定＋去羟肌苷组患者高87个/mm³，差异显著；本品＋齐多夫定组较基线平均降低6个/mm³。
儿科患者
试验BI 1100.1368是监测本品的儿科安全性和有效性，在南非进行的一项随机开放性临床试验，123名3个月至16岁的初治HIV-1感染患者服用本品48周。患者分为4个年龄组(3个月至小于2岁、2岁至小于7岁、7岁至小于12岁、12岁至小于或等于16岁)，并随机接受两种奈韦拉平剂型的一种，这由2个不同给药方法确定[根据体表面积(150mg/m²)和体重(4或7mg/kg)计算的剂量]，并与齐多夫定和拉米夫定联合用药(参见【不良反应】)。每种试验方案下，本品的日总剂量都不超过400mg。体表面积(BSA)剂量组有66名患者，体重(BW)剂量组有57名患者。
基线人口统计学包括：49%的患者为男性；81%为黑人，19%为白人；4%以前曾服用过抗逆转录病毒药物。患者的基线期HIV-1 RNA中值为5.45 log10拷贝/mL，基线期CD4⁺细胞计数中值为527个/mm³(范围37～2279)。105名(85%)患者完成了48周的治疗，而18名(15%)患者提前终止。提前终止的患者中，9名(7%)因不良反应终止，3名(2%)因抗病毒治疗失败终止。总体上，第48周HIV-1 RNA病毒载量达到和保持低于400个拷贝/mL的患者的比例为47%(58/123)。

奈韦拉平是非核苷类逆转录抑制剂，具有抗1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)的活性。在结构上，奈韦拉平属于二吡啶基二氮杂卓酮类化合物的一种。
微生物学
作用机制：
奈韦拉平是HIV-1的非核苷类逆转录酶抑制剂。奈韦拉平和逆转录酶直接结合，通过破坏酶催化部位来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性。奈韦拉平的活性不与模板或三磷酸核苷竞争。HIV-2逆转录酶和真核DNA聚合酶(例如人DNA聚合酶α，β，γ或δ)不为奈韦拉平所抑制。
体外HIV敏感性
奈韦拉平的体外抗病毒活性是在外周血单核细胞、衍生于巨噬细胞的单核细胞以及淋巴样干细胞细胞系中测量的。在一项使用人胚肾293细胞的试验中，奈韦拉平EC₅₀(50%抑制浓度)中位数为90nM抑制2923个HIV-1分离株，这些分离株(93%)主要来源于美国的B支临床分离株。这项试验中，第99百分位的EC₅₀值为470nM。抗HIV-1A、B、C、D、F、G、H临床分离株和循环重组菌株CRF01_AE、CRF02_AG、CRF12_BF的EC₅₀中位数为63nM(范围：14-302nM，n=29)。细胞培养中，奈韦拉平对在脐血单核细胞中复制的O型HIV-1分离株(n=3)或HIV-2分离株(n=3)无抗病毒活性。与依法韦仑联合用药时，奈韦拉平在细胞培养中表现出强大的拮抗性抗HIV-1活性，并增加了蛋白酶抑制剂利托那韦或融合抑制剂恩夫韦地的拮抗作用。与蛋白酶抑制剂安普那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦及核苷类逆转录酶抑制剂类药物阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦和齐多夫定联合用药时，奈韦拉平增加了协同抗HIV-1的活性。奈韦拉平的抗HIV-1活性在细胞培养中受到抗乙肝病毒药物阿德福韦和抗丙型肝炎病毒利巴韦林的对抗。
耐药性：
体外，出现了对奈韦拉平敏感性降低的HIV分离株(100～250倍)。基因型分析表明：突变发生在HIV逆转录酶基因氨基酸Y181C和/或V106A，取决于病毒株和所使用的细胞系。在体外，当选择包括奈韦拉平和数种其他非核苷类逆转录酶抑制剂联合用药时，出现奈韦拉平耐药性的时间不改变。
在为期1到12周的Ⅰ期/Ⅱ期临床试验中，监测了从奈韦拉平(n＝24)或奈韦拉平和齐多夫定(n＝14)联合用药治疗的患者得到的HIV-1分离株中表现型和基因型的变化。奈韦拉平单药治疗1周后，从3/3名患者得到的分离株，在体外对奈韦拉平的敏感性下降。早在治疗开始后2周，从某些患者身上得到的HIV-1分离株中就检测到一种或多种逆转录酶突变K103N、V106A、V108I、Y181C、Y188C和G190A。在奈韦拉平单药治疗第八周的时候，和基线相比，所测试的100%的患者(n＝24)，其HIV分离株对奈韦拉平的体外敏感性下降都在100倍以上，并且，具有一种或多种和奈韦拉平相关的逆转录酶耐药性突变；不管剂量如何，24名患者中，19名(80%)具有Y181C突变的分离株。奈韦拉平＋齐多夫定联合治疗，不改变体外奈韦拉平耐药性病毒的发生率，不改变奈韦拉平耐药性的数量级。和奈韦拉平治疗相关的表现型和基因型变化的临床相关性尚未确立。
从初次进行抗逆转录病毒药物治疗的，使用奈韦拉平每天一次(n=25)或者与拉米夫定、司他夫定(研究2NN)联合使用每天两次(n=46)治疗48周，病毒回升的患者(n=71)中得到的分离株的基因型分析表明，8/25和23/46的患者中得到的分离株，分别含有一种或多种以下的非核苷类逆转录酶抑制剂耐药性相关突变：Y181C，K101E，G190A/S，K103N，V106A/M，V108I，Y188C/L，A98G，F227L和M230L。
交叉耐药性：
细胞培养中，已观察到对非核苷类逆转录酶抑制剂有交叉耐药性的HIV-1病毒株的快速出现。抗奈韦拉平HIV-1分离株对非核苷类逆转录酶抑制剂地拉韦啶，依法韦仑和依曲韦林有交叉耐药性。Y188N可分别降低地拉韦啶敏感性22倍和依法韦伦敏感性7倍，但并没有显示对依曲韦林敏感性降低。同样，Y181I替代物可分别降低地拉韦啶敏感性3倍和依曲韦林敏感性8倍，但并没有显示对依法韦伦敏感性降低。然而，抗奈韦拉平分离株对非核苷类逆转录酶抑制剂去羟肌苷和齐多夫定敏感。同样，细胞培养中，抗齐多夫定分离株对奈韦拉平敏感。
动物药理
动物研究表明，奈韦拉平广泛分布到几乎所有组织，并且易于通过血脑屏障。
致癌、致突变、生殖力损伤
大鼠小鼠奈韦拉平长期致癌性研究目前正在进行。小鼠以0、50、375或750mg/kg/天给药两年。雄性小鼠在所有剂量下，雌性小鼠在两个高剂量下，肝细胞腺瘤和癌都有所升高。以0、3.5、17.5或35mg/kg/天的剂量给大鼠服用奈韦拉平两年，在这项研究中，雄性大鼠在所有剂量下以及雌性大鼠在高剂量下，都观察到了肝细胞腺瘤的升高。在两项动物研究中，在所有剂量下的全身暴露(基于AUC)，都低于在200mg每天两次剂量下测量的人的暴露。致癌潜力的机制还不清楚。不过，在一组体外和体内研究中，奈韦拉平的遗传毒性定量分析未表现出致突变性或致断裂性活性。这些试验包括针对基因突变进行的微生物定量分析(Ames：沙门氏菌菌株和大肠杆菌)、哺乳动物细胞基因突变分析(CHO/HGPRT)、用中国仓鼠卵巢细胞系进行的细胞遗传分析以及小鼠口服后的骨髓微核试验。在生殖毒理学研究中，在全身暴露的剂量下，根据药时曲线下面积(AUC)，观察到了雌性大鼠受损伤的生殖力的证据，该剂量大约等价于本品推荐的临床剂量。

成年人药代动力学：
吸收和生物利用度：健康志愿者和HIV感染的成年人患者口服之后，奈韦拉平易于吸收(＞90%)。单剂量给药之后，12名健康成年人50mg片剂的绝对生物利用度为93±9%(平均值±标准差)，口服溶液为91±8%。单剂量200mg给药后4小时，达到奈韦拉平峰值血浆浓度2±0.4μg/ml(7.5μM)。多剂量给药后，在200到400mg/天的剂量范围内，奈韦拉平峰值浓度以线性形式升高。在400mg/天时，奈韦拉平稳态谷浓度为4.5±1.9μg/ml(17±7μM)，(n＝242)。在高达200mg的剂量下，已经表明奈韦拉平片和口服混悬液的生物利用度具有可比性，并且二者可以互换。当给24名健康成年人(12名女性，12名男性)服用本品(200mg)的时候，不管是食用高脂肪早餐(857kcal，50g脂肪，53%的热量来自脂肪)，还是摄入抑酸剂(Maalox 30ml),奈韦拉平的吸收程度(AUC)和禁食条件下观察到的吸收程度具有可比性。在一项用HIV-1感染患者进行的独立的研究中(n＝6)，奈韦拉平稳态全身暴露(AUCτ)未被碱性缓冲物质配方的去羟肌苷显著改变。所以进食、抑酸剂或去羟肌苷对本品的用药无影响。
分布：奈韦拉平是高度亲脂性的，在生理学pH值下，本质上是非电离的。给健康成年人静脉使用之后，奈韦拉平的表观分布容积(Vdss)为1.21±0.09L/kg，表明奈韦拉平在人体内广泛分布。奈韦拉平易于通过胎盘，并且在乳汁中也有发现(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。血浆浓度范围1到10μg/ml时大约60%的奈韦拉平和血浆蛋白结合。人脑脊髓液中奈韦拉平的浓度(n＝6)为血浆中浓度的45%(±5%)；该比率差不多等于未和血浆蛋白结合的部分。
代谢/消除：人体内研究和人肝微粒体体外研究已经表明：通过细胞色素P450(氧化)代谢，奈韦拉平被广泛的生物转化成数种羟基化代谢物。人肝微粒体体外研究表明，奈韦拉平的氧化代谢，主要通过来自CYP3A和CYP2B6家族的细胞色素P450(CYP)同工酶所介导，尽管其他同工酶起着次要的作用。在一项质量平衡/排泄研究中，8名健康男性志愿者每天服用两次200mg奈韦拉平，然后服用单剂量50mg ¹⁴C奈韦拉平达到稳态，回收了大约91.4±10.5%的放射标记的剂量。和粪便(10.1±1.5%)相比，尿液(81.3±11.1%)代表排泄的主要途径。尿液中80%以上的放射性，由羟基化代谢物的葡萄糖醛酸苷共轭物组成。这样，细胞色素P450代谢、葡萄糖醛酸苷共轭反应以及葡萄糖醛酸苷化代谢物的尿液排泄，代表了人体中奈韦拉平生物转化和消除的主要途径。尿液中只有一小部分(＜5%)的放射性(代表小于3%的总剂量)由母体化合物组成；因此，在母体化合物的消除上，肾排泄发挥的作用很小。
试验已经表明，奈韦拉平是肝脏细胞色素P450(CYP)代谢酶3A4和2B6的诱导剂。奈韦拉平诱导了大约20到25%的CYP3A4和CYP2B6。如红霉素呼吸试验结果和尿代谢物所示。当治疗从单剂量转换为2到4周的200～400mg/天连续给药时，CYP3A4和CYP2B6介导的代谢的自发诱导，导致奈韦拉平表观口服清除大约1.5到2倍的升高，自发诱导的药代动力学得到了鉴定。自发诱导还导致血浆中奈韦拉平终末期半衰期相应下降，单剂量大约是45小时，多剂量200～400mg/天给药后，大约是25～30小时。
特殊人群的药代动力学：
肾损伤：
在一项药代动力学研究中，轻度(CrCL 50～79ml/min；n=7)、中度(CrCL 30～49ml/min；n=6)或严重(CrCL＜30ml/min；n=4)肾损伤的HIV血清阴性成年患者，接受了一次200mg剂量的奈韦拉平。这些患者不需要透析。研究包括6名需要透析的另外的肾衰患者。
在肾损伤患者(轻度、中度或严重)中，奈韦拉平药代动力学无显著性变化。不过，在一周的暴露阶段，需要透析的患者奈韦拉平药时曲线下面积下降44%。在需要透析的患者中，还有血浆中奈韦拉平羟基化代谢物蓄积的证据。每次透析治疗后，应用额外的200mg剂量进行治疗(参见【用法用量】,【注意事项】)。
肝损伤：
在一项稳态试验中，比较了46名轻度(n=17；某些门管区扩张；Ishak评分1-2)、中度(n=20；大部分门管区扩张，偶尔有门管区-门管区和门管区-中央桥接；Ishak评分3-4)或重度(n=9；偶发肝功能A级无代偿失调肝硬化的明显桥接；Ishak评分5-6)纤维化患者的肝损伤测量，奈韦拉平的多剂量药代动力学设置及其5种氧化代谢产物没有改变。然而，大约15%肝纤维化患者的奈韦拉平谷浓度超过9000mcg/mL(正常平均谷浓度的2倍)。因此，应仔细监测肝损伤患者是否出现药物引起的毒性迹象(参见【注意事项】)。药代动力学采样前，研究患者接受了至少6周的包含本品200mg每天两次的抗逆转录病毒治疗，治疗持续时间的中值为3.4年。
在一项药代动力学试验中，轻度(肝功能A级；n=6)或中度(肝功能B级；n=4)肝损伤的HIV-1阴性肝硬化患者单次服用了200mg奈韦拉平，一名肝功能B级肝腹水患者体内，观察到奈韦拉平AUC显著增加，提示肝功能恶化和肝腹水患者可能会存在奈韦拉平在全身循环中蓄积的风险。因为多剂量奈韦拉平可诱导其自身代谢，单剂量试验可能无法反映肝损伤对多剂量药代动力学的影响。
中度或重度(分别为Child-Pugh肝功能B级或C级)肝损伤患者不得服用奈韦拉平(参见【禁忌】,【注意事项】)。
性别：
在一项多国家2NN试验中，进行了1077名患者的群体药代动力学亚组研究，其中包括391名女性。女性患者的奈韦拉平清除率较男性低13.8%。由于体重或体重指数(BMI)对奈韦拉平清除率无影响，性别的影响不能仅仅由体型大小来说明。
种族：
以400mg/天进行长期奈韦拉平治疗，对HIV-1感染的患者(27名黑人、24名西班牙人、189名白人)的奈韦拉平血浆浓度(数项临床试验的混合数据)的评价，奈韦拉平稳态谷值浓度无显著差异(中位数Cminss黑人为4.7mcg/ml，西班牙人为3.8mcg/ml，白人为4.3mcg/ml)。不过，未对奈韦拉平的药代动力学的种族效应进行专门的评价。
在试验1100.1486中，两个奈韦拉平片和奈韦拉平缓释片治疗组，每天服用奈韦拉平400mg/天超过96周的治疗显示，黑人患者(n=80名/组)比白人患者(n=250-325名/组)的谷浓度高出约30%到35%。
老年人用药：
HIV-1感染的成年人的奈韦拉平药代动力学未因年龄(范围在18～68岁之间)的不同而变化；不过，对于超过55岁的患者，未对奈韦拉平进行广泛的评价。
儿童用药：
奈韦拉平的药代动力学数据的两个主要来源是：对南非123名HIV-1阳性，初次进行抗逆转录病毒药物治疗的3个月到16岁的患者进行的为期48周的儿科试验；以及对14天到19岁的495名患者的五个儿科AIDS临床试验组(PACTG)的合并分析。
试验BI 1100.1368研究了奈韦拉平基于体重和体表面积(BSA)的给药方案的安全性、有效性和药代动力学。基于体重的方案中，8岁以下儿科患者服用4mg/kg剂量，每天一次，两周后为7mg/kg，每天两次。8岁及以上患者服用4mg/kg剂量，每天一次，两周后为4mg/kg，每天两次。在BSA方案中，所有儿科患者服用150mg/m²剂量，每天一次，两周后为150mg/m²，每天两次(参见【不良反应】)。奈韦拉平150mg/m²，每天两次给药(150mg/m²，每天一次的两周导入期后)产生的几何平均值或奈韦拉平平均谷浓度为4-6mcg/mL(接近成人数据)。此外，两种给药方案(基于体表面积和体重的方法)中观察到的奈韦拉平谷浓度相当。
儿科AIDS临床试验组(PACTG)方案245、356、366、377、403的合并分析，对加入PACTG研究的小于3个月(n=17)的儿科患者进行了评价。观察到的奈韦拉平血浆浓度在成人和其它儿科患者的浓度范围之内，但是在患者之间的差异较大，尤其是两个月的患儿。

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白色塑料瓶，240毫升/瓶。

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