甲硝唑缓释片

核准日期：2007年03月30日
修改日期：2008年01月04日
修改日期：2011年06月15日

严禁用于食品和饲料加工

本品主要成份为甲硝唑
化学名称：2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇。
化学结构式：

分子式：C₆H₉N₃O₃
分子量：171.16

本品为类白色或淡黄色片。

治疗妇女细菌性阴道病。

0.75g。

口服，一次750mg(1片)，一日1次，连用七天，七天为一个疗程。甲硝唑缓释片应在至少饭前1小时或饭后2小时的空腹情况下整药吞服。空腹服用可保持本品的最佳缓释特性。

在两个多中心的临床研究中，270例患者口服甲硝唑缓释片，一次750mg，一日一次，连续服用7天。287例患者用对照药经阴道内给药，一日一次，连用7天。
绝大部分不良事件为轻到中度，接受甲硝唑治疗主诉头痛的患者中，10%为重度，主诉恶心的患者中，不到2%为重度，9%患者主诉有金属味。
治疗组中发生率≥2%的副作用如下(无论是否与治疗有关)。
外阴、阴道念珠菌病是由于多种抗菌药治疗所致。在该多中心临床试验中，试验组与对照组在酵母菌性阴道炎的发生率上无统计学显著性差异。
表1  甲硝唑连续7天口服或阴道内用药，发生率≥2%的副作用
                        甲硝唑缓释片组       对照药组
                        七天(N＝267)       (N＝285)
头痛                    48(18%)              44(15%)
阴道炎                  39(15%)              32(12%)
恶心                    28(10%)              8(3%)
味觉异常(金属味)         23(9%)              1(0%)
细菌性感染              19(7%)             17(6%)
流感样症状              17(6%)             20(7%)
生殖器骚痒症            14(5%)             25(9%)
腹痛                    10(4%)             13(5%)
眩晕                    11(4%)             3(1%)
腹泻                    11(4%)             3(1%)
上呼吸道感染            11(4%)             10(4%)
鼻炎                    12(4%)             10(4%)
鼻窦炎                  7(3%)               6(2%)
尿异常                  7(3%)               4(1%)
咽炎                    8(3%)               4(1%)
痛经                    9(3%)               7(2%)
念珠菌病                9(3%)               8(3%)
口干                    5(2%)               2(1%)
泌尿道感染              6(2%)               16(6%)
以下不良反应在甲硝唑治疗中也有报道：
中枢神经系统：接受甲硝唑治疗的患者报道的两个严重的副反应为惊厥发作与外周神经炎，后者主要表现为四肢麻木和感觉异常。由于在一些长期接受甲硝唑治疗的患者中有持续性外周神经炎的报道，应特别向患者提示这些副反应，一旦出现任何神经症状要立即停药并向医生报告。另外，患者中也有头晕、眩晕、共济失调、易激怒、精神错乱、抑郁、虚弱和失眠的报告。
胃肠道：最常见的不良反应与胃肠道有关，大约12%的患者出现显著的恶心，有时伴有头疼、厌食、偶有呕吐、腹泻、上腹部疼和上腹部痉挛痛。
便秘也有报道。舌苔厚、舌炎、口腔炎也有发生，这可能与治疗过程中发生念珠菌属的突然增生有关，有极少例在药物撤退中发生胰腺炎的报道。
造血系统：有可逆性白细胞减少症与罕见的可逆性血小板减少症。
心血管系统：心电图上可见T波低平。
过敏症状：有荨麻疹、红斑疹、面部潮红、鼻充血、口干、阴道或外阴干燥、发热。
肾脏：有排尿困难、膀胱炎、多尿症、尿失禁等症状及盆腔压迫感。10万例中约有一例深色尿的报道。虽然尚未确定是哪种色素，但几乎可以肯定是甲硝唑的代谢产物，目前看来没有临床意义。
其他：其他症状有阴道念珠菌增生、性交困难、性欲减低、直肠炎和类似血清病的一过性关节痛。接受甲硝唑治疗的患者如果饮用酒精饮料可以出现腹痛、恶心、呕吐、面部潮红与头痛。也有报道酒精饮料的口感会发生改变。
患克隆氏病的患者胃肠道及胃肠道外肿瘤发生率增高。医学文献报道长期大剂量服用甲硝唑的克隆氏病人中有乳腺癌和结肠癌的报道。克隆氏病不是甲硝唑缓释片的常规适应症。

本品禁用于下列情况：
(1)对甲硝唑或其它硝基咪唑衍生物过敏者；
(2)怀孕三个月以内妇女。

(1)严重肝病患者甲硝唑代谢缓慢，最终导致甲硝唑及其代谢产物在血浆中蓄积。因此，这类患者用量应低于常规剂量，并谨慎用药。
(2)甲硝唑治疗期间会使念珠菌病症加重，需要抗真菌药进行治疗。
(3)服药期间和服药后三天内避免酒精饮品。
(4)有血液异常或血液异常史的患者需谨慎用药。
(5)在甲硝唑治疗期间可见轻度白细胞减少，重复用药前后应进行白细胞计数和分类检查。
(6)一旦出现异常神经系统症状需立即终止应用甲硝唑，有中枢神经系统疾病的患者需慎重用药。

妊娠小鼠灌胃给予甲硝唑(按体表面积一次60mg/m²，大约为临床用量的10%)，一日一次，不产生胎儿毒性。但在单剂量腹膜内给药动物研究中曾出现宫内死亡现象，不能确定是否与用药有关。由于对妊娠妇女缺乏深入的对比性研究，而且动物研究并不总是可以预示人类的反应，同时甲硝唑又是啮齿动物的致癌剂，并且甲硝唑可迅速通过胎盘屏障进入胎儿循环，因此妊娠三个月内应避免使用。
由于甲硝唑可以经乳汁分泌，浓度与血浆中相似，而且由于小鼠和大鼠用甲硝唑后肿瘤发病率升高，因而需根据药物及母体的重要性权衡利弊来决定终止哺乳或停止用药。

甲硝唑缓释剂型在儿童患者的安全性尚未确定。

肾功能下降不改变甲硝唑单剂的药代动力学。然而肝功能下降的患者甲硝唑的血浆清除率下降。老年患者甲硝唑的药代动力学可能发生改变，因而对老年患者有必要监测血药水平以调整甲硝唑用量。

1.甲硝唑能增强华法林和其它口服香豆素抗凝血作用，导致凝血酶原时间延长。
2.同时应用诱导肝脏微粒体酶的药物，如苯妥英或苯巴比妥，可加速甲硝唑清除，导致其血药浓度降低。有报道提示甲硝唑会减弱苯妥英的清除。
3.同时应用降低肝脏微粒体酶的药物，如西咪替丁，会降低甲硝唑的血浆清除率，延长半衰期。
4.接受大剂量锂治疗的患者，甲硝唑短期应用会使血清锂上升，一些病例出现锂中毒症状。甲硝唑治疗几天后需要测定血清锂和血清肌酐水平以监测锂中毒临床症状出现前可能出现的血清锂浓度升高。
5.在同时应用甲硝唑和双硫仑的酗酒患者中有出现精神症状的报道。最近两星期内曾服用双硫仑的患者应避免应用甲硝唑，在甲硝唑治疗期间和停药后三天内避免接触酒精饮品，否则可能会发生腹部痉挛、恶心、呕吐、头痛和面部潮红。
6.甲硝唑可影响某些血生化值的测定，如天冬氨酸盐转氨酶(AST，SGOT谷草转氨酶)，丙氨酸转氨酶(ALT，SGPT谷丙转氨酶)，乳酸脱氢酶(LDH)，甘油三脂和己糖激酶葡萄糖。可使测定值为0。所有受影响的检测都与辅酸氧化还原过程中的酶偶联有关(NAD⁺→NADH)。影响因素是由于还原型烟酰胺二核苷酸(340nm)与甲硝唑(322nm)在pH为7时的吸收峰值相似。

有自杀企图或意外过量服药的病例中有单次口服甲硝唑最高到15g的报道。症状有恶心、呕吐和共济失调。口服甲硝唑在恶性肿瘤治疗中作为放射性感光剂进行了研究。隔天6g-10.4g，连用5-7天，有神经毒作用包括外周神经炎和惊厥发作的报道。
治疗：甲硝唑过量没有特效的解毒药，因此，处理措施包括对症治疗和支持治疗。

1、药效学
甲硝唑是一种合成口服抗原虫药和抗菌药。
甲硝唑可能通过以下机理在厌氧环境下发挥抗菌活性：药物进入机体后受细胞内离子转运蛋白作用，形成一种促使药物向细胞内转运的浓度梯度。药物在细胞内形成自由基，反过来与细胞内成分起作用最终导致微生物死亡。
体外试验证实，当甲硝唑的最小抑菌浓度(MIC)≤8μg/ml时，可对抗以下绝大多数(≥90%)的微生物。但甲硝唑治疗这些微生物所致的临床感染的安全性和有效性尚未在充分的和良好对照的临床试验中建立。
革兰氏阳性厌氧菌：梭菌属，真杆菌属，黑色消化球菌，消化链球菌属。
革兰氏阴性厌氧菌：脆弱拟杆菌属(模式种，迪氏拟杆菌，卵形拟杆菌，多形拟杆菌和普通拟杆菌)，普雷沃氏菌属(双路普雷沃氏菌，颊普雷沃氏菌，解糖胨普雷沃氏菌)，卟啉单胞菌属，梭杆菌属。
寄生性原虫：溶组织阿米巴，阴道毛滴虫。
甲硝唑对阴道分离出来的临床相关的兼性厌氧菌或其它专性需氧菌抗菌活性很小。
甲硝唑对阴道分离出来的乳酸菌及其它需氧菌抗菌活性很小。
2、临床研究
细菌性阴道病是正常的优势乳酸菌群被其它微生物代替后出现的临床综合症，包括阴道加德纳氏菌、动弯杆菌属、人支原体和厌氧菌(消化链球菌和拟杆菌属)。
在细菌性阴道病患者中进行了两项甲硝唑随机多中心单盲(研究者盲)对照研究。557例阴道炎患者随机分成甲硝唑治疗组(一天一次，连用七天)(n=270)和2%克林霉素阴道软膏治疗组(一满涂药器，约5g，一天一次，连用七天)(n=287)。
最终在治疗后28-32天对每种治疗方法的主要终点疗效指标进行临床治愈评定。临床治愈被定义为阴道pH值恢复正常(≤4.5)，无异味，细胞学检查无异常。
研究结果见下表：
表2  用药后1个月的临床治愈率

`	甲硝唑%(n/N)	2%克林霉素软膏%(n/N)
研究1	61%(77/126)	59%(80/135)
研究2	62%(74/119)*	43%(50/117)

*p＜0.05与克林霉素软膏相比具有统计学差异
甲硝唑治疗组与2%克林霉素阴道软膏组相比，前者治疗结束后，患者阴道pH值恢复更快，用药后1个月的临床治愈率更高。同样，甲硝唑治疗组与2%克林霉素阴道软膏组相比，前者治疗结束一个月后绝大部分患者阴道优势乳酸菌群得到恢复，两组分别为74%和63%。
3、毒理学
(1)致畸作用：在小鼠中进行的6倍于人体最大推荐剂量(mg/m²)的甲硝唑致畸研究，未见明显致畸作用。
(2)致癌、致突变作用：六项在小鼠中进行的研究均发现肺部肿瘤，包括一项间断给药研究(每四星期给药一次)。雄性小鼠以1500mg/m²灌胃给药，肝脏恶性肿瘤的发生率上升。这一剂量约为临床推荐剂量的三倍。小鼠终生服药恶性淋巴瘤和肺部肿瘤的发生率升高(根据已发表数据)。雌性小鼠口服甲硝唑后与对照组相比，乳腺肿瘤和肝脏肿瘤发生率升高。对大鼠进行的致癌研究显示为阴性。甲硝唑的体外研究包括艾姆斯氏试验显示有致突变作用。在哺乳动物中进行的研究未发现有基因损害作用。

24例28.8±8.8岁范围19-46岁的健康成年女性，分别在进食与空腹情况下口服750mg甲硝唑缓释片，每日一次，其稳态药代动力学参数如下：
表3  口服甲硝唑缓释片750mg(每日一次，服用七天)的稳态药代动力学参数

参数	进食	空腹
曲线下面积(μg.hr/mL)	211±60.0	198±75.3
峰浓度(μg/mL)	19.4±4.7	12.5±4.8
谷浓度(μg/mL)	3.4±2.0	4.2±2.2
达峰时间(hrs)	4.6±2.4	6.8±2.8
清除半衰期(hrs)	7.4±1.6	8.7±2.2

相对于空腹状态，进食情况下由于缓释特性的改变，甲硝唑缓释片的吸收率增加。
甲硝唑口服或静脉给药的体内分布过程相似。本品在健康人体内的平均清除半衰期为8小时。甲硝唑及其代谢产物60%-80%经尿排除，6%-15%经粪便排除。尿中出现的代谢产物主要为氧化侧链[1-(β-羟乙基)-2-羟甲基-5-硝基咪唑和2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙酸]和葡糖醛酸甙结合物，原型药物约占尿中药物总量的20%。肾脏清除率约10毫升/分钟/1.73平方米。
肾功能不全患者单次口服甲硝唑的药代动力学无明显改变。然而，甲硝唑在肝功能不全患者体内的血浆清除率下降。

遮光、密闭保存。

铝塑包装，6片/板/盒；2×6片/板/盒；7片/板/盒；2×7片/板/盒；10片/板/盒；2×10片/板/盒；12片/板/盒；2×12片/板/盒；

24个月

YBH03732004

国药准字H20040811

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