硝酸甘油喷雾剂

核准日期：2014年10月18日
修改日期：2020年01月20日

本品活性成份为硝酸甘油。
化学名称：1，2，3-丙三醇三硝酸酯
化学结构式：

分子式：C₃H₅N₃O₉
分子量：227.09

本品为无色至微黄色的澄清液体。

用于快速缓解或紧急预防冠心病引起的心绞痛发作。

每喷剂量48mg含有0.4mg硝酸甘油。

给药剂量
    若无其它医嘱，在心绞痛发作时，或根据以往经验出现了胸压迫感等心绞痛的前兆时，视症状的严重程度立即向舌下喷入0.4至0.8mg硝酸甘油、相当于本品1至2喷的剂量。
    根据需要大约间隔3～5分钟可重复喷药一次。如最初使用了2喷的剂量，5分钟后仅可使用1喷，在15分钟内建议最好不要超过3喷剂量，如果使用3喷剂量后胸痛仍持续存在，建议立即就医。
本品也可在参加可能引起心绞痛急性发作的活动前5～10分钟使用。
给药方法
    使用前，将瓶盖垂直向上拔出。初次使用本品前，应首先按动喷头(按动喷头时，要迅速完全按下，然后放开)，对准空气喷洒本品5次(作为启动)。每6周对泵启动一次，以保证随时可用。如果6周内未使用，则至少需要喷洒本品1次，作为启动。完成上述步骤后，即可开始使用，不需振摇。
    在用药时患者应休息，最好是坐位。喷药时，将药瓶竖直拿好，喷头在上，将喷头上的凹槽尽量靠近口腔，这凹槽很容易摸到，因此在夜间使用本品时，有助于确保喷嘴对准口腔。向口腔喷药时，最好喷在舌下，并屏气30秒，不要将药吸入。在给药后5～10分钟不应吐出药物或漱口。使用后，盖上瓶盖，请勿左右转动或弯折喷头。
    本品每瓶约含有硝酸甘油定量喷雾200喷。但是，药物使用的次数取决于每次使用时喷雾的次数(1或2喷)和预充的频率。首次预充5喷后，每喷可提供0.4mg硝酸甘油。容器可保持充分预充6周。如果药物在6周内未用，那么喷1次可以充分预充。长期不用存储时需要喷5次预充。

口服硝酸甘油的不良反应，尤其是头痛和低血压，一般与剂量有关。在各剂量的硝酸甘油临床试验中，观察到了以下的不良反应：
1.在治疗初期，硝酸盐诱发性头痛普遍发生，可能是严重的和持久的，这是硝酸甘油最常报告的不良反应，在一些研究中发生率约为50%，可在使用硝酸甘油后立即发生，但持续使用通常症状会缓解。
2.首次用药或增加剂量时，偶可见血压降低和/或体位性低血压，可引起反射性心动过速、头痛、眩晕和虚弱，特别是站立不动的病人，有时会出现与体位性低血压有关的其它脑缺血征象。
3.偶有患者对硝酸盐的降压作用表现出明显的敏感性，即使在治疗剂量也可能会发生严重反应(恶心、呕吐、乏力、烦躁不安、面色苍白、出汗和虚脱)。
4.在硝酸盐类药物治疗的患者中，已有皮肤潮红、药疹和剥脱性皮炎的报道。个别情况下，皮肤过敏反应可表现为舌头肿胀。
5.罕见恶心和呕吐。
6.罕见血压急剧下降伴心绞痛症状加剧。
7.罕见虚脱现象，通常伴心律紊乱及脉率变慢、突发意识丧失。已有报道，硝酸盐类扩血管作用可导致晕厥。

1.对硝酸甘油、其它硝酸盐类或亚硝酸盐类化合物或本品中其它成份过敏者。在应用有机硝酸盐类药物的患者中，已观察到与超敏反应一致的皮肤反应。
2.严重贫血患者。
3.颅内压增高患者。
4.严重的低血压患者(收缩压低于90mmHg)。
5.本品与某些治疗勃起功能障碍的药物(cGMP-PDE5选择性抑制剂如西地那非，伐地那非，他达拉非)或某些治疗肺动脉高压的药物合并使用可引发严重低血压，即使出现急性心绞痛症状也不可使用本品。
6.急性循环衰竭(休克、循环衰竭、低血容量性休克)。
7.肥厚型梗阻性心肌病。

    过多使用本品可产生耐受性，经其它硝酸盐药物治疗的患者，本品的有效性会有所下降(产生耐受性)，并且会降低药物疗效，因此，应使用可有效缓解急性心绞痛发作的最小剂量，避免持续使用高剂量。
    即使是低剂量时，本品也可能引发严重低血压，特别是直立性体位，因此，血容量不足或任何原因已有低血压的患者应慎用本品。硝酸甘油引起的低血压可伴有心动过缓和心绞痛加重。硝酸盐类药物治疗可使肥厚性心肌病引起的心绞痛加重。
    本品可引起剂量相关的头痛，可能是严重的。可对头痛产生耐受。
    下列患者应慎用本品：(1)缩窄性心包炎、心包填塞；(2)伴有低充盈压的急性心脏病发作，收缩压低于90mmHg时需停止使用；(3)主动脉瓣和/或二尖瓣狭窄的患者；(4)伴有颅内压升高疾病的患者(有报道显示，大剂量静脉给予硝酸甘油可导致颅内压进一步升高)。
其它注意事项：
    使用本品时，由于血流在肺通气不足部位的相对再灌注，可能出现一过性的动脉血氧水平下降。在冠状动脉血液循环不畅的患者中，这可能会导致心肌供氧不足。
    一旦出现最初的过敏反应迹象，您必须停用硝酸甘油喷雾剂。
    如果出现严重的副作用，或者您注意到任何在说明书中未列出的副作用，请告知您的医生、药剂师。
驾驶车辆与使用机器：
    即使遵医嘱使用，本品也会改变反应能力，使驾驶、使用机器或执行危险任务的能力下降，尤其是在开始治疗、增加剂量或由其它药物换用本品及与酒精发生相互作用时。

本品用于妊娠期及哺乳期妇女的安全性尚没有确定，因此除非在绝对需要情况下，否则不应使用本品。

本品应用于儿童的安全性和有效性尚未确立。

有关临床试验中未纳入足够的老年(≥65岁)患者，其它报道的临床用药经验也未发现老年患者与年轻患者的药效有差异。一般情况下，由于老年患者的肝脏、肾脏、心脏功能降低，以及伴随疾病或其它药物治疗的比率较高，剂量选择应慎重，通常应从剂量范围的低端开始给药。

1.与其它血管扩张药、利尿剂、β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、精神安定剂、三环抗抑郁药、酒精饮品及沙丙蝶呤(高苯丙氨酸血症治疗药)合用， 可增强本品的降血压作用。
2.与某些治疗勃起功能障碍(如磷酸二酯酶抑制剂)或肺动脉高血压的药物合用， 可增强本品的降低血压作用。因此本品严禁和这些治疗勃起功能障碍的药物同时使用(见禁忌)。
3.有硝酸异山梨酯、5-单硝基异山梨醇酯治疗史的患者， 需增加硝酸甘油的用量。
4.口服硝酸甘油能降低双氢麦角胺的首过效应， 并增加其口服生物利用度。麦角胺可诱发心绞痛。因此， 硝酸甘油喷雾剂应避免与麦角胺和相关的药品同服， 否则应严密监控麦角中毒症状。
5.有报道显示，单剂给药时，硝酸甘油与阿司匹林合用会使硝酸甘油的Cmax升高67%，AUC增加73%。与阿司匹林合用可提高硝酸甘油的血管舒张及血液动力学作用。
6.硝酸甘油静脉给药降低组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)的血药浓度，降低t-PA的溶血栓作用，因此，患者在接受t-PA溶栓治疗期间应用硝酸甘油时， 应进行密切观察。
7.肝素和硝酸甘油同时使用可导致肝素活性减弱。必须相应地调整肝素剂量，并密切监测凝血参数。停止使用硝酸甘油后， 由于凝血(血液凝结)作用明显减弱(PTT大幅上升)，应降低肝素的剂量。

药物过量的临床症状取决于过量程度， 其主要表现如下：
1.伴有体位调节失调的血压降低、反射性心动过速、头痛、无力、头昏、嗜睡、面部潮红、恶心、呕吐和腹泻。
2.高剂量时必须预见由于硝酸甘油代谢产生的亚硝酸离子引起的高铁血红蛋白血症、紫绀、呼吸困难和呼吸急促。
3.极高剂量可造成颅内压升高而出现大脑症状。
4.长期过量用药可检测到高铁血红蛋白浓度升高，高铁血红蛋白的临床相关性尚存争议。
5.药物过量的治疗措施：
除常规的紧急处理如洗胃和将病人置于侧卧位腿抬起以外，对于生命攸关的参数必须在重症监护条件下监控，并在必要时进行矫正。
6.如果出现明显的低血压和/或中风，应恢复血容量，个别情况下可输注去甲肾上腺素和/或多巴胺作为心血管治疗。禁忌使用肾上腺素和相关物质。
如果发生高铁血红蛋白血症，可根据严重程度采取下列解救措施：
1.维生素C：1g口服或静脉注射其钠盐。
2.亚甲基蓝：静脉注射1%亚甲基蓝溶液50ml。
3.甲苯胺蓝：初始剂量2～4mg/kg体重，静脉注射。如有必要，间隔1小时重复剂量2mg/kg体重。
4.吸氧，血液渗析，换血疗法。

药理作用
    硝酸甘油可能通过形成一氧化氮(NO)和环鸟苷酸(cGMP)而直接松弛血管平滑肌，使血管舒张。其对毛细血管后静脉(容量血管)和大动脉，以及冠状动脉均有舒张作用，但毛细血管后静脉(容量血管)的舒张作用要大于阻力血管的舒张作用。全身血管的舒张增加了静脉容量，降低回心血量。心室容积和充盈压下降(前负荷减小)。心室容积缩小和心室肌张力下降使心肌能耗和需氧量分别降低。心脏充盈压的下降促进心内膜下壁层血流灌注，缓解心内膜下壁层缺血，改善局部血流和每搏输出量。心包大动脉的扩张不仅导致全身血管阻力下降(后负荷下降)，而且使肺循环射血阻力下降。硝酸甘油还可松弛支气管肌，输尿管，胆囊肌，胆管肌以及食道和大小肠肌，包括括约肌。
毒性研究
    长期毒性
    口服给药硝酸甘油13周试验：犬每日口服硝酸甘油5mg/kg/天，连续13周，大鼠每日口服234mg/kg/天，连续13周，小鼠每日口服608mg/kg/天，连续13周，无中毒现象。只有大鼠在高剂量时表现有体重增加迟缓。
    致突变作用
    在两个不同的实验室进行的Ames试验显示硝酸甘油具有弱的致突变性。尽管如此，在用最高363mg/kg/日的剂量口服治疗的雄性大鼠进行的体内显性致死试验或在大鼠和犬组织体外细胞发生试验中都没有致突变性证据。本品细菌基因突变试验(Ames试验)为阴性。
    致癌作用
    狗口服饲喂25mg/kg/天剂量的硝酸甘油12个月。仅观察到有剂量依赖性的轻微的高铁血红蛋白形成。无其它中毒现象。大鼠饲喂38.1mg/kg/天剂量的硝酸甘油2年，与对照组相比无具有统计学意义的中毒现象。高剂量时，体重增加非常缓慢，并有高铁血红蛋白形成和肝细胞改变。小鼠饲喂114mg/kg/天剂量的硝酸甘油2年。小鼠可耐受此剂量并无任何中毒现象。高剂量时，体重增加减缓并有高铁血红蛋白形成。未观察到其它的中毒现象。迄今尚无法确定硝酸甘油的致癌作用。
    生殖毒性
    进行了大鼠和家兔的腹膜和静脉给药的生殖毒性研究。这些研究包括生育力和生殖，胚胎毒性及围产期和出生后的发育情况。在给药5–20mg/kg体重(此剂量对亲体动物有毒性)的情况下，试验未显示任何对胚胎，胎儿和幼兽的影响。也未出现致畸作用。
    在三代繁殖研究中，大鼠接受饲喂硝酸甘油的剂量最高约434mg/kg/天，F0代在交配之前治疗6个月，F1和F2继续治疗。高剂量与所有交配两性降低饲料摄取量和体重增量有关。对F0代的生育能力未见特别影响。在以后各代中可见不育，然而，应归因于在高剂量雄性中间质细胞组织增加及无精子发生。在这项三代研究中没有明确的致畸性证据。

硝酸甘油在肠内完全吸收，但肝脏首过作用强且在血液中自然水解，且有高的红细胞结合并在血管壁积聚。舌下给药后从口腔迅速吸收，生物利用度个体差异很大，平均值约在39%。血浆蛋白结合率为60%。消除半衰期短，有报道舌下给药后消除半衰期约为2.5–4.4分钟。硝酸甘油在肝脏和许多其他细胞(如红细胞)中代谢，裂解成一个或多个硝酸盐基团，代谢产物由肾排泄。治疗血药浓度为0.1ng/ml至3(-5)ng/ml。舌下给药后，可观察到的血浆浓度个体差异大。舌下给药0.4mg，Cmax为1.9±1.6ng/ml(CV为87%)，tmax为5±2分钟(2–10分钟)。在1992年进行的对24位患者的生物利用度试验中，给药2个剂量(相当于0.8mg硝酸甘油)，得到下列1,2-二硝酸盐代谢产物和对照品的试验结果。

	保欣宁	对照品
最大血浆浓度(Cmax)：	3.8ng/ml	4.3ng/ml
	(+1.9ng/ml)	(+2.1ng/ml)
达最大血浆浓度时间(tmax)：	20.5min	15.6min
	(+12.4min)	(+7.0min)
曲线下面积(AUC)：	158.7ng/ml×min	155.2ng/ml×min
	(+77.0ng/ml×min)	(+57.5ng/ml×min)

下图为相对参比制剂的平均血药浓度变化的浓度-时间曲线：
1,2-二硝酸盐浓度(pg/ml)

未检测到本品和参比制剂在药效学上有差异。

25℃以下保存。

带有定量阀门的红色塑化玻璃瓶，200喷/瓶(11.2g/瓶)，1瓶/盒。

36个月。

H20140788

企业名称：德国保时佳大药厂
G.Pohl-Boskamp GmbH & Co.KG
生产地址：Kieler Straβe 11,D-25551 Hohenlockstedt,Germany
邮政编码：D-25551
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