去羟肌苷分散片的作用与功效_去羟肌苷分散片说明书

【药品名称】

通用名称：去羟肌苷分散片
商品名称：艾略
汉语拼音：Quqiangjigan Fensanpian
英文名称：Didanosine Dispersible Buffered Tablets

【主要成分】

去羟肌苷

【化学名】

2’，3’－双脱氧次黄嘌呤核苷

【结构式及分子式、分子量】

结构式:

分子式:C₁₀H₁₂N₄O₃
分子量:236.2

【性状】

本品为白色或类白色片。
25℃时，本品在水中的溶解度(pH6)约为27.3mg/mL，去羟肌苷的酸溶液不稳定。

【适应症】

与其他抗病毒药物联合使用，去羟肌苷分散片用于治疗I型HIV感染。
临床研究
联合治疗
START2是一个多中心、随机、开放(open-label)研究，比较去羟肌苷分散片(200mg，一日2次)/司坦夫定/茚地那韦和齐多夫定/拉米夫定/茚地那韦两者在205例初治病人中的疗效。通过48周的观察，两种方案在对HIV RNA水平的抑制和CD4细胞数目的增加方面效果相近。
AI454-148也是随机、开放、多中心的研究，它比较去羟肌苷分散片(400mg，仅一日1次)加司坦夫定(40mg，一日2次)及奈非那韦(750mg，一日3次)，与齐多夫定(300mg，一日2次)加拉米夫定(150mg，一日2次)及奈非那韦(750mg，一日3次)，两者在756例初治的病人中的治疗效果，这些病人基线水平上CD4细胞计数的平均值是340个细胞/立方毫米(范围是80－1568个细胞/立方毫米)，血浆HIV-1 RNA的平均值是4.69 log10拷贝数/毫升(范围是2.6-5.9 log10拷贝数/毫升)。两个治疗组48周后，CD4细胞计数的平均值增加了188个细胞/立方毫米。48周完整的治疗反应及效果见图1和表3。
图1

○●去羟肌苷＋司坦夫定＋奈非那韦(n＝503)
△▲齐多夫定＋拉米夫定＋奈非那韦(n＝253)
*在每一时间点上HIV RNA＜400或＜50个拷贝/毫升病人的比例数，基于原来试验用药(除外司坦夫定和齐多夫定转换)和没有艾滋病表现。

表3 AI454-148 经 48 周随机治疗的结果
HIV RNA＜400个拷贝/毫升(＜50拷贝/毫升)的患者百分率
48周情况	去羟肌苷/司坦夫定/奈非那韦 n = 503	拉米夫定/齐多夫定/奈非那韦 n = 253
有效患者^a 病毒学失败^b 死亡或病情恶化因副作用终止因其它原因终止^c 未行治疗	50(34) 36(57) ＜1(＜1) 4 (2) 6 (3) 4 (4)	59(47) 32(48) 1(＜1) 2(＜1) 4(2) 2(2)
*通过 Cochran-Mantel-Haenszel 检验，治疗组间的差异 P＜0.05。 a 病人出现病毒学的反应[两次连续病毒测定＜ 400(＜50)个拷贝/毫升]，并持续48周。 b 包括病毒反跳和48周时不能证实＜400(＜50)个拷贝/毫升。 c 包括失访、依从性差、退出和妊娠。

单一疗法:
在两项随机双盲研究中(ACTG 116A，1989－1992；ACTG 116B/117，1989－1991)，分别收集了617个和913个有HIV症状或已接受治疗一年以上的病例，比较了去羟肌苷(一日2次)和齐多夫定(一日3次)的疗效。结果表明，在初次接受治疗的患者中(ACTG 116A)，两者对HIV疾病的进展的作用相同；接受去羟肌苷分散片治疗患者的死亡率为26%，接受齐多夫定治疗患者的死亡率为21%。先前接受过齐多夫定治疗的患者(ACTG 116B/117)，去羟肌苷分散片治疗患者的HIV疾病的进展和死亡率(32%)比齐多夫定治疗组(41%)低。然而，两组的存活率相同。另有一项儿童患者的随机双盲研究(ACTG 152，1991－1995)。此项研究收集了831个患者。这些患者已接受了齐多夫定(180mg/m²，每6小时一次)、去羟肌苷(120mg/m²，每12小时一次)或齐多夫定(120mg/m²，每6小时一次)加用去羟肌苷(90mg/m²，每12小时一次)一年半以上治疗。与齐多夫定单药治疗比较，去羟肌苷治疗或去羟肌苷与齐多夫定合用的患者，其HIV疾病的进展和死亡率较低。
研究证明，抗逆转录病毒药物单药治疗的临床有效性，包括去羟肌苷分散片在内，都具有时间限制性。
儿科病人在使用去羟肌苷分散片方面有在成人和儿科病人中进行的充足的和严格的对照研究证据支持。(参阅药理毒理，不良反应和用法用量)
在对HIV感染进展期病人的扩大研究项目中，65岁以上病人胰腺炎发生的频率(10%)大于年轻病人(5%)。去羟肌苷临床研究的65岁以上研究对象的数目不够，尚不能判断与年轻病人的反应相比有无差异。去羟肌苷基本上通过肾脏排泌，对于肾功能不全的病人毒性反应的危险性可能更大。由于老年病人常会有肾功能的减退，治疗时应注意剂量的选择。此外，应监测肾功能，随时调整剂量(参阅用法用量:剂量调整)。

【规格】

(1)50mg(2)0.1g

【用法与用量】

剂量：去羟肌苷分散片应在餐前至少30分钟给药，或在用餐2小时以后，空腹服用。无论是一日1次，还是一日2次，为了提供足够的缓冲液以防止去羟肌苷在胃中被酸降解，每次至少应服用两片相应的剂量。因需要足够的缓冲剂，200mg规格的片剂只用于一日1次治疗方案。为避免胃肠道的不良反应，患者每次服药不应超过4片。
成人：推荐剂量按体重和一日1次、一日2次的治疗方案，分别列在表4。

表4 成人剂量
病人体重	去羟肌苷分散片
推荐剂量 ^a ≥60公斤＜60公斤	200 mg 一日2次 125 mg 一日2次
一日1次即可满足治疗需要的病人剂量
≥ 60公斤＜ 60公斤	400 mg 一日1次 250 mg 一日1次
a 200mg的片剂仅用于一日1次的用药方案。

剂量调整：一旦出现胰腺炎的临床征兆和实验室检查异常，患者应即刻暂缓用药并确定是否发生胰腺炎。胰腺炎被确诊后，停止使用去羟肌苷分散片(参阅警告)。
若患者出现外周神经病变的症状，待中毒症状消退后，患者仍能耐受减量的去羟肌苷分散片治疗。重复使用去羟肌苷分散片后，若再出现外周神经病变，应考虑完全停止去羟肌苷分散片治疗。
肾功能损害的患者服用去羟肌苷分散片，因消除速率降低，剂量需作调整。肾功能损害患者的推荐用药剂量和用药间隔时间列在表5。

表5 肾功能减退时去羟肌苷分散片的推荐剂量
	≥60 kg	＜60 kg
肌酐清除率(mL/min)	片剂^a(mg)	片剂^a(mg)
≥60	200 BID^b	125 BID^b
30-59	200 QD 或 100 BID	150 QD 或 75 BID
10-29	150 QD	100 QD
＜10	100 QD	75 QD
^a 去羟肌苷分散片一次必须服用两片。不同剂量的片剂组合成推荐剂量。 ^b400mg QD ( ≥60kg ) 或250mg QD(＜60kg)用于一日用药1次的患者。

鉴于在儿童患者中，尿液排泄也是消除去羟肌苷的主要途径，若儿童患者肾功能有损害，其去羟肌苷的清除率也将随之而改变。虽然还没有实验数据表明这类患者用药剂量需调整，仍可考虑减少剂量或加长用药间隔。
连续腹膜透析或血液透析的患者－建议使用1/4常规剂量给药(参阅表5：肌酐清除率小于10mL/min患者的推荐剂量)。血液透析后，不需要再补充给药。
肝功能损害－参阅警告和注意事项。
为提供足够的缓冲剂，一次至少给药两片，但不超过四片，充分咀嚼，或用至少一盎司的水，使分散片充分分散，搅拌至分散均匀后，立刻服用(参阅注意事项的患者须知)。若需增加味道，分散液可用一盎司的苹果汁稀释。服用前再次搅拌，用透明的苹果汁调配的分散液在62°F至73°F(17℃至23℃)，可稳定一小时。

【不良反应】

去羟肌苷分散片的严重毒性是胰腺炎，有时可导致死亡(参阅警告)。其他重要的毒性包括乳酸中毒、伴有脂肪变性的重症肝脏肿大、视网膜病变和视神经炎，还有外周神经病变(参阅警告和注意事项)。
去羟肌苷分散片与其他有相似毒性的药物合用时，其不良反应比单用去羟肌苷分散片更易发生。因此，去羟肌苷分散片与司坦夫定合用时，无论是否与羟基脲合用，不良反应发生率都会增加，如胰腺炎和肝功能异常等。去羟肌苷分散片与司坦夫定合用时，外周神经病变发生率也会增加(参阅注意事项)。
成人：从一项去羟肌苷分散片治疗的临床实验中选出的几项不良反应及化验室异常列在表6,7,8,9和表10。

表6 单独用药治疗的几项不良反应
不良反应	患者(%〕
	ACTG116A			ACTG116B/117
	去羟肌苷 n = 197	齐多夫定 n = 212	去羟肌苷 n = 298		齐多夫定 n = 304
腹泻	19	15		28	21
外周神经病变	17	14		20	12
皮疹、瘙痒	7	8		9	5
腹痛	13	8		7	8
胰腺炎	7	3		6	2

表7 联合研究中所选的不良反应
患者(%〕^a
AI454-148 ^b			START 2^b
不良反应	去羟肌苷＋司坦夫定＋奈非那韦 n = 482	齐多夫定＋拉米夫定＋奈非那韦 n = 248	去羟肌苷＋司坦夫定＋茚地那韦 n = 102	齐多夫定＋拉米夫定＋茚地那韦 n = 103
腹泻恶心头痛周围神经症状及神经病变皮疹呕吐胰腺炎(见下)	70 28 21 26 13 12 1	60 40 30 6 6 14 *	45 53 46 21 30 30 <1	39 67 37 10 18 35 *
a 为治疗对象的百分数。 b 为治疗48周内的中位数。 * 此研究中不观察这一反应。

在编号为AI454－148的研究中，有一个患者服用去羟肌苷、司坦夫定和奈非那韦后，因发生胰腺炎而死亡。START2研究中，也有一个患者服用去羟肌苷、司坦夫定和茚地那韦后，因发生胰腺炎而死亡。此外，包括68个患者的ACTG临床研究中，有两个患者服用去羟肌苷分散片、司坦夫定、奈非那韦和羟基脲后，因发生胰腺炎而死亡(参阅警告)。
从一项去羟肌苷分散片研究中选出的实验室异常发现列在表8,9,10。

表 8 单独用药治疗的几项实验室异常
参数	患者(%〕
	ACTG116A		ACTG116B/117
	去羟肌苷 n =197	齐多夫定 n = 212	去羟肌苷 n = 298	齐多夫定 n = 304
SGOT(AST) (＞5xULN)	9	4	7	6
SGPT(ALT) (＞5xULN)	9	6	6	6
碱性磷酸酶 (＞5xULN)	4	1	1	1
淀粉酶 (≥1.4xULN)	17	12	15	5
尿酸 (＞12mg/dl)	3	1	2	1
ULN：正常值上限

表9 联合用药治疗的几项实验室异常(3－4 级)
参数	患者 ( % )
	AI454-148^a		START 2^b
	去羟肌苷 +司坦夫定 +奈非那韦 n=478	齐多夫定 +拉米夫定 +奈非那韦 n=247	去羟肌苷 +司坦夫定 +奈非那韦 n=102	齐多夫定 +拉米夫定 +奈非那韦 n=103
胆红素 (＞2.6xULN)	1	<1	16	8
SGOT(AST) (＞5xULN)	2	2	7	7
SGPT(ALT) (＞5xULN)	3	4	8	5
GGT (＞5xULN)	NC	NC	5	2
脂肪酶 (＞2xULN)	3	1	5	5
淀粉酶 (＞2xULN)	NC	NC	8	2
ULN：正常值上限 NC：未采样 ^a 治疗时间为32周(中间数) ^b 治疗时间为48周

表10 联合研究中所选的实验室的异常(所有等级)
患者 ( % )a
参数	AI454-148^b		START 2^b
	去羟肌苷＋司坦夫定＋奈非那韦 n=482	齐多夫定＋拉米夫定＋奈非那韦 n=248	去羟肌苷＋司坦夫定＋茚地那韦 n=102		齐多夫定＋拉米夫定＋茚地那韦 n=103
胆红素谷草转氨酶 (AST) 谷丙转氨酶 (ALT) l谷酰转移酶脂酶淀粉酶	7 42 37 NC 17 NC	3 23 24 NC 11 NC	68 53 50 28 26 31	55 20 18 12 19 17
NC＝没有搜集 a 治疗对象中的百分数。 b 48周治疗期间的中位数

临床发现：去羟肌苷分散片被批准使用后，发现下述几项不良反应。因这些不良反应是自愿报告，总样本数不明，其发生率无法计算。这里选出的几项是较严重的、经常报告的去羟肌苷分散片引起的不良反应。
全身性反应－脱发、过敏性样反应、无力、疼痛、寒颤和发烧。
消化系统－厌食、消化不良和腹胀。
外分泌腺－胰腺炎(包括死亡病例)(参阅警告条目)，涎腺炎、腮腺肿大、干嘴和干眼。
造血系统－贫血、白细胞缺乏症和血小板缺乏症。
肝脏－乳酸中毒和肝脏脂肪变性(参阅警告条目)，肝炎和肝功能衰竭。
代谢－糖尿病，低血糖和高血糖。
肌肉骨骼系统－肌肉疼痛(伴有或不伴有肌酐磷酸酶的升高)、横纹肌溶解，会出现肾功能衰竭而需血液透析。关节痛和肌肉病变。
眼科－视网膜脱色素和视神经炎(参阅警告)。
儿童患者：ACTG152的研究表明，儿童患者中发生的不良反应和实验室异常发现，其类型和发生率均与成人相同。
儿童I期临床发现，初始剂量低于30m/m²/日的儿童患者，60例中有2例发生了胰腺炎(3%)；初始剂量高于300mg/m²/日的儿童患者，38例中有5例发生了胰腺炎(13%)。视网膜病变和视神经炎在儿童患者中也有发生。

【禁忌症】

对去羟肌苷和其他配方成分有明显过敏的患者，禁用去羟肌苷分散片。
警告
1、胰腺炎
无论在未接受治疗患者，还是曾接受治疗患者，也无论免疫抑制的程度，单独使用或者合用去羟肌苷分散片，均会产生致命或非致命的胰腺炎。若怀疑患者患有胰腺炎，应暂停使用去羟肌苷分散片。一旦确定有胰腺炎，应停止使用去羟肌苷分散片。合用司坦夫定的患者，无论是否同时合用羟基脲，发生胰腺炎的可能性均较大。
为了维持生命，必须使用有胰腺毒性的药物时，建议暂停使用去羟肌苷分散片。有胰腺炎危险因素的患者，尽量避免使用去羟肌苷分散片，一定需要使用时，需格外小心。HIV感染的晚期患者，其发生胰腺炎的可能性高，需密切观察。肾功能损害的患者，若剂量不作调整也较容易发生胰腺炎。
胰腺炎的发生率与剂量有关。在三期研究中发现，若剂量超过推荐剂量，其发生率为1%到10%，而采用推荐剂量时的发生率为1%到7%。
小儿研究发现，首次剂量低于300mg/m²/日时，胰腺炎发生率为3%(2/60)；高剂量时，发生率为13%(5/38)。儿童患者出现胰腺炎症状或体征时，应暂停使用去羟肌苷分散片。一旦确诊有胰腺炎，应停止使用去羟肌苷分散片。
2、乳酸中毒和并有脂肪变性的重度肝肿大
单独使用核苷类药物或者联合用药，包括去羟肌苷和其他抗病毒药物，均会产生乳酸中毒和并有脂肪变性的肝肿大，甚至会引起死亡。这些情况多发生在女性。肥胖和长期的核苷摄入可能是引起上述情况的危险因素。若患者有患肝脏疾病的危险因素，使用去羟肌苷分散片需谨慎。因这些情况也发生在无危险因素的患者，所以用药也需注意。临床上或实验室检查一旦出现乳酸中毒或明显的肝毒性(包括肝肿大和脂肪变性，转氨酶可能不升高)，去羟肌苷分散片治疗应暂缓。
3、视网膜改变和视神经炎
在成人和儿童患者中，均有视网膜改变和视神经炎的发生。服用去羟肌苷分散片的患者应定期接受视网膜检查。(参阅不良反应)

【注意事项】

警告
单独或联合使用去羟肌苷分散片，不论免疫抑制水平如何，初次和有治疗经验的患者都有可能出现致命性或非致命性胰腺炎。去羟肌苷分散片对怀疑有胰腺炎的病人，应暂缓使用；确定有慢性胰腺炎的病人，应停止使用。
在单独或联合使用核苷类似物包括去羟肌苷及其它抗逆转录病毒的药物时，乳酸中毒和严重的肝肿大伴脂肪变性，包括死亡的病例都曾有过报道。孕妇在接受去羟肌苷和司坦夫定及其它抗逆转录药物联合治疗时，曾报道有致命性乳酸中毒发生。孕妇联合使用去羟肌苷和司坦夫定时应慎重，只有当潜在的利益明显大于潜在的危险性时，才可使用。
服药次数
去羟肌苷分散片推荐服药次数是一日2次，有较多的证据支持以这种频率服药的有效性。一日1次服药仅用于使用去羟肌苷分散片一日1次即可满足病情需要的成年患者。(参阅临床研究)
去羟肌苷分散片应于餐前至少30分钟或餐后2小时空腹时服用。
外周神经病变：去羟肌苷分散片治疗，可出现外周神经病变，表现为手足麻木刺痛。HIV感染的晚期患者、有神经病变病史的和同时使用如司坦夫定有神经毒性药物的患者，较易发生外周神经病变(参阅不良反应)。
一般情况：去羟肌苷分散片应在用餐30分钟以前，或在用餐2小时以后，空腹服用。
苯丙酮尿症患者：去羟肌苷分散片苯丙氨酸含量如下：

表11

总含量

每两片中苯丙氨酸 73mg

每片中苯丙氨酸 36.5mg

肾功能损害患者：肾功能损害患者(肌酐清除率<60mL/分钟)，因药物的清除率降低，较易发生去羟肌苷分散片的毒性。这些患者服用去羟肌苷分散片的剂量需减少(参阅剂量与服用方法)。去羟肌苷分散片含8.6mEq的镁，若长期使用去羟肌苷分散片，会加重患者的镁负荷。
肝功能损害患者：肝功能的减退是否影响去羟肌苷的药物代谢动力学，现还未明确，因此，这些患者服用去羟肌苷分散片时，需明确观察其毒性。
高尿酸血症患者：去羟肌苷分散片与无症状高尿酸血症相关。若不能降低血中尿酸浓度，必须暂停使用去羟肌苷分散片。
患者须知：需告知患者单独使用或联合使用去羟肌苷分散片均会发生严重的胰腺炎，甚至会导致死亡。
病人应被告知去羟肌苷分散片推荐服药次数是一日2次，有较多的证据支持以这种频率服药的有效性。一日1次服药仅用于使用去羟肌苷分散片一日1次即可满足病情需要的成年患者。
患者也需被告知去羟肌苷分散片可导致外周神经病变，外周神经病变主要表现为手足麻木刺痛。应了解HIV感染的晚期、有神经病变病史的患者，较易发生外周神经病变。一旦有此毒性发生，需改变去羟肌苷分散片剂量或停止使用。
患者应被告知，去羟肌苷分散片与其他有相似毒性的药物合用时，其不良反应比单用去羟肌苷分散片更易发生。这些患者需密切观察。
需告诉患者，在服用某些药物或其他物质时，包括饮酒都可能增加去羟肌苷分散片的毒性，应谨慎。需指导患者，为保证胃中的酸中和，每剂至少服用两片去羟肌苷分散片。为避免过多的抗酸成分引起胃肠道的副作用，每次剂量不要超过4片。
患者应知道，去羟肌苷分散片不能治愈HIV感染，他们仍会患HIV感染引起的疾病，如机会致病菌感染。患者在使用去羟肌苷分散片时，仍需看医生。另外，服用去羟肌苷分散片不能防止HIV通过性接触或血传染。目前，去羟肌苷分散片治疗的长期效果不明。
致癌作用和致突变作用：有一项去羟肌苷对小鼠和大鼠的终身致癌作用的研究，为期分别为22和24个月。在小鼠实验中，去羟肌苷的初始剂量为120、800和1200mg/公斤/日，雌雄两性同样剂量。8个月后，雌性的剂量减少为120、210和210mg/公斤/日，雄性的剂量减少为120、300和600mg/公斤/日。雌性小鼠不能耐受两个较高剂量；雄性小鼠不能耐受高剂量。按相对AUC比较，雌性小鼠所用的小剂量，相当于人用最高剂量的0.68倍，雄性小鼠所用的中剂量相当于人的最高剂量的1.7倍。在大鼠实验中，去羟肌苷的初始剂量为100、250和1000mg/公斤/日，18个月后，高剂量减少为500mg/公斤/日。雌雄两性大鼠所用的高剂量相当于人用最高剂量的3倍，最大耐受剂量时，去羟肌苷用在小鼠和大鼠均不增加肿瘤的发生率。
去羟肌苷在下列遗传毒性实验中呈阳性：1)大肠杆菌测试株WP2uvrA细菌突变实验；2)L5178Y/TK±小鼠淋巴瘤哺乳类细胞基因突变实验；3)人类淋巴细胞培养的体外染色体畸变实验；4)中华豚鼠肺细胞的体外染色体畸变实验；5)BALB/c3T3体外转型实验。在Ames沙门氏菌突变实验和大鼠、小鼠体内微核实验试验中，未发现突变。
妊娠、生殖和生育
已完成的妊娠B类生殖研究将12到14.2倍的常人预计暴露剂量(基于血浆水平)用于小鼠和兔子，两者均没有证据表明，使用去羟肌苷对生育和胚胎有害。在用大约12倍于常人预计暴露量时，在中、晚期哺乳时，去羟肌苷对母鼠及其幼鼠有轻微毒性。这些小鼠有食物摄入减少和体重增加，但它们后代的生理及功能发育没有受损，F2代也没有大的改变。小鼠的研究表明去羟肌苷和/或它的代谢产物可通过胎盘到达胚胎。动物的生殖研究并不能完全作为人类反应的预测。
关于去羟肌苷对妊娠妇女的影响，还没有足够和严格的对照研究。只有当证明潜在的利益多于潜在危险时，才能在妊娠时使用去羟肌苷。
在接受去羟肌苷和司坦夫定及其它抗逆转录病毒药物联合治疗的妊娠妇女中曾报道有致命的乳酸中毒发生。尚不清楚妊娠是否会增加在非妊娠妇女应用核苷类似物时发生的乳酸中毒和肝脂肪变性综合症的危险性。(参阅警告：乳酸中毒/严重肝大伴脂肪变性)妊娠妇女应慎用去羟肌苷和司坦夫定联合治疗，只有当潜在利益明显大于潜在危险时才推荐使用。感染HIV的妊娠妇女接受去羟肌苷的治疗时，医务人员应注意对乳酸中毒/肝脂肪变性综合症的早期诊断。
授乳母亲
疾病预防控制中心建议HIV感染的母亲为了避免婴儿感染HIV的危险，不要授乳。一项小鼠的研究表明，授乳母鼠口服去羟肌苷后,去羟肌苷和/或它的代谢产物可分泌至乳液中。去羟肌苷是否会分泌至人类的乳液中尚不清楚。由于HIV潜在感染可能性和哺乳婴儿潜在的严重不良反应，对于接受去羟肌苷分散片治疗的母亲应建议她们不要进行母乳喂养。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

参见用法用量中的成人用药。

【儿童用药】

儿童患者的推荐剂量为120mg/m²，一日2次。儿童一日1次的治疗方案尚未建立。

【老年患者用药】

参见用法用量中的成人用药。

【药物相互作用】

药物相互作用研究表明，去羟肌苷分散片与daspone、洛哌丁胺、甲氧氯普胺、奈韦拉平、雷尼替丁、利福布汀、利托那韦、司坦夫定(参阅警告)、磺胺加恶唑、甲氧苄啶和齐多夫定，在药物代谢动力学上均无临床的相互作用。其中，与daspone、奈韦拉平、利福布汀、利托那韦、司坦夫定和齐多夫定相互作用的研究是多剂量研究；与洛哌丁胺、甲氧氯普胺、雷尼替丁、磺胺加恶唑和甲氧苄啶是单剂量研究，其稳态动力学的影响不明。
去羟肌苷分散片与已知对胰腺有毒性的药物合用，会增加胰腺毒性(参阅警告)，需格外谨慎，只有当无其他治疗方案或必须使用时，方可采用此治疗方案。有神经病变病史的和同时使用如司坦夫定有神经毒性药物的患者，较易发生外周神经病变(参阅不良反应)。
别嘌呤醇：在两个肾功能减退的患者(肌酐清除率分别为15和18mL/min)单剂量200mg的去羟肌苷分散片与别嘌呤醇(300mg/日)同时使用，结果去羟肌苷的AUC增加了四倍。至于在肾功能正常的患者，别嘌呤醇对去羟肌苷药物代谢动力学的影响不明。
抗酸药物：服用去羟肌苷分散片，同时服用含镁或铝的抗酸药物，两者的抗酸成分会加重不良反应。
吸收受胃中酸度影响的药物：诸如酮康唑和伊曲康唑需至少在服用去羟肌苷分散片前两小时服用。
更昔洛韦：在服用更昔洛韦前两小时或同时服用去羟肌苷分散片，后者稳态AUC将增加至111(±14%)(n=12)。在服用更昔洛韦前两小时服用去羟肌苷分散片，前者的稳态AUC减少21(±17%)，而同时服用对更昔洛韦的AUC无影响(n=12)。
喹诺酮类抗生素：因抗酸成分如镁、钙和铝会降低环丙沙星的血浆浓度，去羟肌苷分散片应在服用环丙沙星后2小时或前6小时服用。在8个HIV感染的患者中，当环丙沙星在服用市售的去羟肌苷分散片分散片两小时前服用，环丙沙星的稳态AUC下降26%(95%可信限为14%，37%)。在12个健康受试者中，同时给予环丙沙星和去羟肌苷安慰剂，前者AUC下降15倍。有一个受试者在服用去羟肌苷安慰剂前服用环丙沙星，后者的AUC减少50%以上。
抗酸成分如镁、钙和铝会降低喹诺酮类抗生素的血浆浓度。若需服用去羟肌苷分散片，须参阅相应的喹诺酮包装里的说明书，以决定两药使用的间隔时间。
与其他抗病毒药物的相互作用：同时服用去羟肌苷分散片，会显著降低地拉韦啶(20%)和茚地那韦(84%)的AUC。为避免此药物相互作用，地拉韦啶和茚地那韦应在服用去羟肌苷分散片前1小时给药。奈非那韦在服用去羟肌苷分散片后一小时给药，同时进少量食物，前者的药物代谢动力学不受影响。

【药物过量】

去羟肌苷分散片用药过量目前尚无已知的解毒药。I期临床研究中，初始剂量为目前推荐剂量的10倍，发生的毒性有：胰腺炎、外周神经病变、腹泻、高尿酸血症和肝功能减退。去羟肌苷不能通过腹膜透析排出，而血液透析能排出少量去羟肌苷。

【药理毒理】

作用机制：去羟肌苷是人工合成的核苷类药物，与天然的腺苷相比，后者的3’-羟基变为氢。去羟肌苷被细胞激酶磷酸化后形成有活性的代谢物5’-三磷酸双脱氧腺苷。5’-三磷酸双脱氧腺苷抑制HIV逆转录酶，其机制包括与自然底物三磷酸脱氧腺苷竞争，以及掺入至病毒DNA，终止DNA链的延长。
体外HIV敏感性：使用HIV1感染的成淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞培养，测定去羟肌苷体外抗病毒活性。对于成淋巴细胞，50%抑制病毒复制的药物浓度(IC₅₀)范围在2.5到10μM之间(1μM=0.24μg/mL)。同样，对于单核细胞/巨噬细胞培养，IC₅₀范围在0.01到0.1icroM之间。尽管体外HIV对去羟肌苷的敏感性已确定，去羟肌苷对人体内HIV复制的抑制作用尚不明确。
耐药性：从体外和经去羟肌苷治疗的病人中都分离出了对去羟肌苷敏感性减轻的HIV-1。对去羟肌苷治疗的病人中分离出的HIV进行遗传分析，发现其逆转录酶中有三个氨基酸发生了突变，即K65R、L74V和M184V。临床分离株L74V的突变发生率最高。从接受去羟肌苷单独治疗6-24个月的60个病人(其中有些患者先前曾接受过齐多夫定治疗)中分离出HIV-1病毒，对这些病毒进行表型分析发现，60个患者中有10个患者，其病毒对去羟肌苷的体外敏感性减弱了10倍。临床上分离出的敏感性降低的病毒，或多或少都发生了与去羟肌苷相关的突变。至于遗传型与表型在临床的相关性，目前尚未确定。
交叉耐药：经齐多夫定和去羟肌苷联合治疗后，39个病人中分离出HIV-1，其中有2个体外对齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨和拉米夫定的敏感性降低。这些分离出的病毒在逆转录酶中有五个突变，即A62V、V75I、F77L、F116Y和Q151M。这些发现的临床意义尚不明确。

【药代动力学】

动物毒理学:在小鼠和大鼠的为期大于90天的长期毒性实验中发现，当去羟肌苷剂量相当于人的吸收剂量的1.2至12倍时，出现剂量-限制性骨骼肌肉毒性，而在狗的长期毒性实验中，未发现此毒性。此发现与人服用去羟肌苷是否会发生肌肉病变的相关性，目前尚未明确。然而，已有报道服用去羟肌苷分散片或其他核苷类药物会发生肌肉病变。
药物代谢动力学:在表1，总结了去羟肌苷的药物代谢动力学各项参数。去羟肌苷吸收迅速，口服给药后一般在0.25至1.5hr内达血药峰浓度。在50到400mg剂量范围内，去羟肌苷血浆浓度与剂量成正比。稳态药物代谢动力学参数与一次给药的数据无明显差异。在体外，去羟肌苷与血清蛋白的结合微弱(<5%)。体外和动物实验表明，去羟肌苷在人体内的代谢与内源性的嘌呤的代谢一样。

表1 去羟肌苷在成人和儿童患者的药物代谢动力学各项参数(平均数±标准差)
参数	成人患者	n	儿童患者	n
口服生物利用度	42 ± 12%	6	25 ± 20%	46
表观分布容积^a	1.08 ± 0.22L/kg	6	28 ± 15L/m²	49
脑脊液-血浆比例^b	2.1 ± 0.03%c	5	46%(12-85%)	7
系统清除率^c	13.0 ± 1.6 mL/min/kg	6	516 ± 184 mL/min/kg	49
肾脏清除率^d	5.5 ± 2.1 mL/min/kg	6	240 ± 90 mL/min/kg	15
消除半期^d	1.5 小时	6	0.8 ± 0.3 小时	60
去羟肌苷尿液回收率^d	18.8 ± 8%	6	18 ± 10%	15
^a 静脉给药后 ^b 成人静脉给药后，儿童静脉给药或口服给药后 ^c 平均数±标准误 ^d 口服给药后

食物对去羟肌苷吸收的影响:在用餐后2小时以内服用去羟肌苷分散片，去羟肌苷的血浆峰浓度(Cmax)和血浆时量曲线的曲线下面积(AUC)降低55%。在用餐30分钟以前，服用去羟肌苷分散片，其生物利用度无明显变化。因此，应在用餐30分钟以前，或在用餐2小时以后，空腹服用去羟肌苷分散片(参阅剂量与服用方法)。
特殊人群:
肾功能不全:建议肌酐清除率降低的患者或在接受血透治疗的患者，去羟肌苷分散片的用量需作调整(参阅剂量与服用方法)。有两项研究表明，随着肌酐清除率降低，口服后去羟肌苷表观清除率下降，而终末清除半衰期相应延长(见表2)。口服后，在腹膜透析液中，未检测到去羟肌苷(n=6)；3至4小时内，血液透析液的去羟肌苷回收率从0.6%到7.4%(n=5)。患者去羟肌苷的绝对生物利用度不受透析影响。

表2 去羟肌苷单剂量口服后的药物代谢动力学各项参数(平均数±标准差)
	肌酐清除率 ( mL/min )
参数	≥90(n=12)	60-90(n=6)	30-59(n=6)	10-29(n=3)	透析患者 (n=11)
肌酐清除率 (mL/min )	122 ± 22	68 ± 8	46 ± 8	13 ± 5	ND ^a
表观口服清除率 (mL/min )	2164 ± 638	1566 ± 833	1023 ± 378	628 ± 104	543 ± 174
肾脏清除率 (mL/min )	485 ± 164	247 ± 153	100 ± 44	20 ± 8	＜10
半衰期( h )	1.42 ± 0.33	1.59 ± 0.13	1.75 ± 0.43	2.0 ± 0.3	4.1 ± 1.2
^a ND：因无尿无法测定

儿童:去羟肌苷在儿童的药物代谢动力学研究，是在年龄在0.7到18.9岁的HIV感染的儿童中进行的(见表1)。总的来说，大于0.7岁的儿童，其去羟肌苷的药物代谢动力学与成人的相同。在80到180mg/m²的口服剂量范围内，去羟肌苷血浆浓度与剂量成正比。欲了解更详细的小儿临床研究结果请参阅注意事项中的儿童用药。
老年人:在大于65岁的患者身上，尚未研究去羟肌苷的药物代谢动力学。
性别:尚未研究在不同性别的患者，去羟肌苷的药物代谢动力学。
中国人:采用HPLC法测定24名中国健康成年男性志愿者单次服用本品200mg(50mg×4片)后的药代参数为:C_m_a_x862.85±283.86ng/ml、T_m_a_x0.58±0.18h、t₁_/₂1.84±0.50h、AUC₀_-_t1454.26±417.94ng.h/ml、AUC₀_-_∞1356.60±412.80ng.h/ml。
采用HPLC法测定24名中国健康成年男性志愿者单次服用本品200mg(100mg×2片)后的药代参数为:C_m_a_x849.75±293.21ng/ml、T_m_a_x0.57±0.21h、t₁_/₂1.91±0.56h、AUC₀_-_t1512.87±410.97ng.h/ml、AUC₀_-_∞1418.09±415.79ng.h/ml。

【贮藏】

密封、干燥处保存。

【包装】

塑料瓶60片/瓶。

【有效期】

2年。

【批准文号】

(1)50mg国药准字H20030355(2)0.1g国药准字H20030354

【企业名称】

浙江华海药业股份有限公司

【企业地址】

浙江省临海市汛桥镇经济开发区

【邮政编码】

317024

【电话】

0576-5010288

【传真】

0576-5016013

【网址】

http://www.huahaipharm.com

【修订/勘误】

国家食品药品监督管理局关于注销吗啡检测试剂条（胶体金法）等541个药品批准文号的通知
国食药监注[2012]345号
2012年11月23日发布

浙江省食品药品监督管理局：
根据《药品注册管理办法》的有关规定，经你局核对确认,现注销吗啡检测试剂条（胶体金法）（国药准字S19991015）等541个品种的药品批准证明文件及批准文号（详见附件）。
特此通知。
附件：吗啡检测试剂条（胶体金法）等541个品种药品批准文号目录

吗啡检测试剂条(胶体金法)等541个品种药品批准文号目录

序号

药品名称

规格

药品批准文号

企业名称

1

吗啡检测试剂条(胶体金法)

1人份

国药准字S19991015

艾康生物技术(杭州)有限公司

2

梅毒螺旋体抗体胶体金诊断试剂

40人份/盒；50人份/盒；100人份/盒

国药准字S20000046

艾康生物技术(杭州)有限公司

3

乙肝病毒表面抗原(HBsAg)胶体金诊断试剂

40人份/盒；50人份/盒；100人份/盒

国药准字S20000059

艾康生物技术(杭州)有限公司

4

人绒毛膜促性腺激素诊断试剂(胶体金法)

1人份/袋

国药准字S20003013

艾康生物技术(杭州)有限公司

5

促黄体激素诊断试剂(胶体金法)

6人份/盒

国药准字S20020056

艾康生物技术(杭州)有限公司

6

人类免疫缺陷病毒(HIV)1/2型抗体诊断试剂(乳胶层析法)

40人份/盒

国药准字S20030025

艾康生物技术(杭州)有限公司

7

大便隐血(FOB)检测试剂盒(胶体金法)

单人份

国药准字S20043037

艾康生物技术(杭州)有限公司

8

乙型肝炎病毒标志物(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb)检测试剂盒(乳胶法)

单人份

国药准字S20050035

艾康生物技术(杭州)有限公司

9

沙眼衣原体检测试剂盒(乳胶法)

单人份

国药准字S20050078

艾康生物技术(杭州)有限公司

10

甲基安非他明检测试剂盒(胶体金法)

单人份

国药准字S20050082

艾康生物技术(杭州)有限公司

11

乙型肝炎病毒e抗体诊断试剂盒(酶联免疫法)

－

国药准字S20053096

艾康生物技术(杭州)有限公司

12

乙型肝炎病毒表面抗体诊断试剂盒(酶联免疫法)

－

国药准字S20053097

艾康生物技术(杭州)有限公司

13

乙型肝炎病毒e抗原诊断试剂盒(酶联免疫法)

－

国药准字S20053098

艾康生物技术(杭州)有限公司

14

乙型肝炎表面抗体诊断试剂盒(乳胶法)

单人份；50人份/盒

国药准字S20060006

艾康生物技术(杭州)有限公司

15

乙型肝炎病毒核酸扩增(PCR)荧光定量测定及YMDD变异检测试剂盒

单人份

国药准字S20060017

艾康生物技术(杭州)有限公司

16

人类免疫缺陷病毒(1/2/O型)抗体诊断试剂(乳胶层析法)

40人份/盒

国药准字S20060077

艾康生物技术(杭州)有限公司

17

氯胺酮检测试剂盒(胶体金法)

40人份/盒

国药准字S20060104

艾康生物技术(杭州)有限公司

18

珍珠层粉

国药准字Z33021075

德清县佐力药业有限公司

19

复方甘草酸单铵注射液

20ml

国药准字H33022703

海宁强力宁制药有限责任公司

20

蛇胆川贝散

每瓶装0.3g

国药准字Z33020499

海宁强力宁制药有限责任公司

21

蛇胆川贝液

每支装10ml

国药准字Z33020500

海宁强力宁制药有限责任公司

22

肌苷氯化钠注射液

250ml:肌苷0.5g与氯化钠2.25g

国药准字H20040128

杭州爱大制药有限公司

23

硝酸咪康唑乳膏

2%

国药准字H33021031

杭州爱大制药有限公司

24

复方达克罗宁薄荷溶液

复方

国药准字H33022157

杭州爱大制药有限公司

25

复方愈创木酚磺酸钾口服溶液

复方

国药准字H33022160

杭州爱大制药有限公司

26

枸橼酸铁铵维B1糖浆Ⅱ

复方

国药准字H33022201

杭州爱大制药有限公司

27

浓维磷糖浆

复方

国药准字H33022203

杭州爱大制药有限公司

28

维磷糖浆

复方

国药准字H33022205

杭州爱大制药有限公司

29

苯海拉明薄荷脑糖浆

盐酸苯海拉明0.2%,薄荷脑0.02%

国药准字H33022207

杭州爱大制药有限公司

30

白花油

每瓶装10ml

国药准字Z33021086

杭州爱大制药有限公司

31

三磷酸胞苷二钠

－

国药准字H20046269

杭州澳亚生物技术有限公司

32

人类免疫缺陷病毒抗体确证试剂盒（免疫印迹法）

20人份

国药准字S20010010

杭州澳亚生物技术有限公司

33

利福平胶囊

0.15g

国药准字H33021903

杭州澳医保灵药业有限公司

34

甲型流行性感冒病毒检测试剂盒(胶体金法)

－

国药准字S20050106

杭州创新生物检控技术有限公司

35

结核分支杆菌抗原检测试剂盒(胶体金法)

1人份

国药准字S20063130

杭州创新生物检控技术有限公司

36

冰片

原料药

国药准字Z33021103

杭州淳安县壮叶林化有限公司

37

柏芷洗剂

每瓶装200ml

国药准字B20020932

杭州海尔思生化药品有限公司

38

清热祛痱搽剂

每瓶装195ml

国药准字B20020968

杭州海尔思生化药品有限公司

39

五味子颗粒

每袋重10g(相当于总药材3g)

国药准字Z20063073

杭州胡庆余堂天然药物有限公司

40

麝香镇痛膏

7cm×10cm

国药准字Z33020593

杭州华东医药集团康润制药有限公司

41

麝香止痛贴膏

6cm×10cm

国药准字Z33020594

杭州华东医药集团康润制药有限公司

42

麝香壮骨膏

7cm×10cm

国药准字Z33020595

杭州华东医药集团康润制药有限公司

43

亚油酸

原料药

国药准字H33022212

杭州华东医药集团五丰制药厂

44

亚油酸乙酯

原料药

国药准字H33022409

杭州华东医药集团五丰制药厂

45

骨化二醇胶囊

50μg

国药准字H00110375

去羟肌苷分散片

药品说明书

【药品名称】

【主要成分】

【化学名】

【结构式及分子式、分子量】

【性状】

【适应症】

【规格】

【用法与用量】

【不良反应】

【禁忌症】

【注意事项】

【孕妇及哺乳期妇女用药】

【儿童用药】

【老年患者用药】

【药物相互作用】

【药物过量】

【药理毒理】

【药代动力学】

【贮藏】

【包装】

【有效期】

【批准文号】

【企业名称】

【企业地址】

【邮政编码】

【电话】

【传真】

【网址】

【修订/勘误】

药品名称

主要成分

化学名

结构式及分子式、分子量

性状

适应症

规格

用法与用量

不良反应

禁忌症

注意事项

孕妇及哺乳期妇女用药

儿童用药

老年患者用药

药物相互作用

药物过量

药理毒理

药代动力学

贮藏

包装

有效期

批准文号

企业名称

企业地址

邮政编码

电话

传真

网址

修订/勘误

国内上市情况

同成分全球上市情况

药品中标情况

国家集中采购情况

一致性评价

同成分全球研发现状

国内药品注册申报情况

国内药品临床试验登记

同成分药品

相似药品

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