索磷维伏片

核准日期：2019年12月18日

本品为复方制剂，每片含400mg索磷布韦、100mg维帕他韦和100mg伏西瑞韦。

本品为黄棕色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻一正方形内有数字“3”；除去包衣后显白色或类白色或黄褐色。

本品适用于治疗既往接受过含直接抗病毒药物(DAA)方案、无肝硬化或伴代偿性肝硬化(Child-Pugh A)的成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染(参见【用法用量】、【注意事项】和【药理毒理】)。

每片含400mg索磷布韦、100mg维帕他韦和100mg伏西瑞韦。

应由在HCV感染管理方面经验丰富的医生发起治疗并进行监测。
剂量
本品的推荐剂量为每日一次，每次口服一片，随食物服用(参见【药代动力学】)。
基于患者人群推荐的治疗方案和疗程见表1。
表1  索磷维伏片针对所有HCV基因型的推荐疗程

患者人群	疗程
无肝硬化或伴代偿性肝硬化的DAA*经治患者	12周

*在临床试验中，接受过DAA治疗的患者暴露于含以下任一药物的联合用药方案：达拉他韦、达塞布韦、艾尔巴韦、格拉瑞韦、来迪派韦、奥比他韦、帕立瑞韦、索磷布韦、维帕他韦、伏西瑞韦(与索磷布韦和维帕他韦联合给药少于12周)
漏服剂量
    如果漏服一剂药物但仍在正常服药时间后18小时内，则患者应尽快服用该片药物，之后患者应在平常用药时间进行下一次服药。若已超过18小时，患者应等至平常用药时间服用下一剂药物。患者不可服用两倍剂量。
    如果在服药后4小时内发生呕吐，则应补服一粒药片。如果在给药超过4小时后发生呕吐，则无需补服(参见【药理毒理】)。
老年人
    对于老年患者，无需调整剂量(参见【药代动力学】)。
肾功能损害
    对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整索磷维伏片剂量。对于重度肾功能损害患者(肾小球滤过率估计值[eGFR]＜30mL/min/1.73m²)或需要进行血液透析的终末期肾病(ESRD)患者，尚未评估索磷维伏片的安全性和疗效(参见【注意事项】和【药代动力学】)。
肝功能损害
    对于轻度肝功能损害(Child-Pugh A)患者，无需调整索磷维伏片剂量。不建议在中度或重度肝功能损害(Child-Pugh B或C)患者中使用索磷维伏片(参见【注意事项】和【药代动力学】)。
儿童人群
    尚未确定索磷维伏片在18岁以下儿童和青少年中的安全性和疗效。尚无可用数据。
给药方式
口服。
    患者应随食物将药片整粒吞下(参见【药代动力学】)。由于味苦，建议不要咀嚼或碾碎薄膜衣片。

临床试验经验
    由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此，不能直接对在药物临床试验中观察到的不良反应率与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映在实践中观察到的发生率。
无肝硬化或代偿性肝硬化的HCV感染受试者的不良反应
    索磷维伏片的不良反应数据来自两项3期临床试验(POLARIS-1和POLARIS-4)，这两项试验评价了总共445例感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6、无肝硬化或代偿性肝硬化(Child-Pugh A)且接受VOSEVI治疗12周的受试者。在安慰剂和活性药物对照(索磷布韦/维帕他韦)试验中对VOSEVI进行了研究(参见【临床试验】)。
    对于接受索磷维伏片治疗12周的受试者，因不良事件而永久停止治疗的受试者比例为0.2%。
    接受索磷维伏片治疗12周的受试者中最常见的不良反应(研究者评估为有因果关系且发生率至少为10%的不良事件)是头痛、疲劳、腹泻和恶心。
    表2列出了在3期临床试验中接受索磷维伏片治疗12周的至少5%的受试者中观察到的不良反应(研究者评估为有因果关系的不良事件，所有级别)。并排列表是为了简化演示；由于试验设计不同，不应对所有试验进行直接比较。
表2  在POLARIS-1和POLARIS-4中接受索磷维伏片治疗的≥5%的无肝硬化或代偿性肝硬化受试者中报告的不良反应(所有级别)

	POLARIS-1		POLARIS-4
	VOSEVI 12周 (N=263)	安慰剂 12周 (N=152)	VOSEVI 12周 (N=182)	SOF/VEL 12周 (N=151)
头痛	21%	14%	23%	23%
疲劳	17%	15%	19%	23%
腹泻	13%	9%	14%	3%
恶心	13%	7%	10%	3%
乏力	6%	4%	4%	6%
失眠	6%	3%	3%	1%

    在POLARIS-1中接受VOSEVI治疗并且出现不良反应的受试者中，99%的严重程度为轻度或中度(1级或2级)。在POLARIS-4中接受VOSEVI治疗并且出现不良反应的受试者中，所有报告的不良反应的严重程度均为轻度或中度(1级或2级)。
在临床试验中报告的不常见不良反应
    在接受索磷维伏片治疗12周的受试者中，有小于5%的无肝硬化或代偿性肝硬化受试者出现以下不良反应，并且由于潜在因果关系而被纳入。
    皮疹：在POLARIS-1和POLARIS-4试验中，分别有小于1%和2%的索磷维伏片治疗组患者出现皮疹。在POLARIS-1中接受安慰剂治疗的受试者中有1%报告皮疹，而在POLARIS-4中接受索磷布韦/维帕他韦的任何受试者均未报告皮疹。未出现严重的皮疹不良反应，并且所有皮疹的严重程度均为轻度或中度。
    抑郁：在POLARIS-1和POLARIS-4试验中，分别有小于1%和1%的索磷维伏片治疗组受试者出现抑郁情绪。在POLARIS-1中接受安慰剂的任何受试者均未报告抑郁情绪，而在POLARIS-4中接受索磷布韦/维帕他韦的受试者中有1%报告了抑郁情绪。未出现严重不良反应抑郁情绪，所有事件的严重程度均为轻度或中度。
实验室异常
    脂肪酶升高：在POLARIS-1中，在2%的VOSEVI治疗组受试者和3%的安慰剂组受试者中观察到孤立的、无症状性脂肪酶升高大于3×ULN，在POLARIS-4中，在2%的索磷维伏片治疗组受试者和小于1%的索磷布韦/维帕他韦治疗组受试者中观察到此异常。
    肌酸激酶：在POLARIS-1中，在1%的VOSEVI治疗组受试者和1%的安慰剂组受试者中观察到孤立的、无症状性肌酸激酶升高大于或等于10×ULN，在POLARIS-4中，在小于1%的VOSEVI治疗组受试者中观察到此异常，而在索磷布韦/维帕他韦治疗组受试者中未观察到此异常。
    总胆红素：由于维帕他韦对OATP1B1和OATP1B3的抑制，在VOSEVI治疗组受试者中观察到总胆红素的增加小于或等于1.5×ULN：在POLARIS-1和POLARIS-4中分别为4%和6%的无肝硬化受试者；在POLARIS-1和POLARIS-4中分别为7%和13%的代偿性肝硬化受试者。完成VOSEVI治疗后，没有受试者出现黄疸和总胆红素水平降低。
上市后经验
    在已批准使用含索磷布韦的方案后发现以下不良反应。由于上市后反应是由样本量不确定的人群自发报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或确立与药物暴露的因果关系。
心脏疾病
    据报道，接受胺碘酮并且开始接受含索磷布韦方案治疗的患者出现严重的症状性心动过缓(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。
皮肤和皮下组织疾病
    皮疹，有时伴有水疱或血管性水肿样肿胀
    血管性水肿
肝胆疾病
    含NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗方案引起的肝功能失代偿、肝功能衰竭。(参见【注意事项】)。
疑似不良反应的报告
    药品被批准上市后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的获益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

对本产品所含活性成分或任一赋形剂产生超敏反应者禁用。
禁止与强效P-糖蛋白(P-gp)和/或强效细胞色素P450(CYP)诱导剂合用(例如利福平、利福布丁、圣约翰草[Hypericum perforatum]、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英)(参见【药物相互作用】)。
禁止与瑞舒伐他汀或达比加群酯合用(参见【药物相互作用】)。
禁止与含炔雌醇的药品(如复方口服避孕药或阴道避孕环)合用(参见【药物相互作用】)。

基因型亚组获益
    关键Ⅲ期临床研究POLARIS-4结果显示，在先前接受过不含NS5A抑制剂的索磷布韦治疗的成人基因型1b、2、4、5或6患者中，未显示出索磷维伏片相对于索磷布韦/维帕他韦的额外获益(参见【临床试验】)。
重度心动过缓和心脏传导阻滞
    当索磷布韦与其他直接抗病毒药物(DAA)联合用药，并合用药物胺碘酮(加或不加其他降低心率的药物)，观察到重度心动过缓和心脏传导阻滞情况。尚未确定机制。
    在索磷布韦联合DAA的临床研发过程中，合并使用胺碘酮的病例数量非常有限。由于上述情况可能会危及生命，因此仅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治疗的情况下，才可对接受索磷维伏片治疗的患者使用胺碘酮。
    如果认为必须合用胺碘酮，建议在索磷维伏片治疗时对患者进行严密监测。
    对确定存在心动过缓高风险的患者，应在适宜的临床环境中进行48小时的持续监测。
    由于胺碘酮的半衰期长，因此对于在过去几个月内停用胺碘酮并且即将开始索磷维伏片治疗的患者，也要进行适当监测。
    另外，还应提醒所有接受索磷维伏片与胺碘酮联合给药(加或不加其他降低心率的药品)的患者，注意有无心动过缓和心脏传导阻滞的症状，并建议患者一旦出现此类症状须立即就医寻求医疗建议。
HCV/HBV(乙型肝炎病毒)合并感染
    尚无在HCV/HBV合并感染患者中使用索磷维伏片的数据。已有在DAA治疗期间或治疗结束后HBV再激活的病例报告，其中包括一些致死病例。在开始治疗之前，应首先对所有患者进行HBV筛查。HCV/HBV合并感染患者存在HBV再激活的风险，因此应按照现行临床指南进行监测和管理。
进展期肝病患者发生肝功能失代偿/衰竭的风险
    在包括索磷维伏片在内的含NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗的HCV患者中，已有肝功能失代偿/衰竭的上市后病例报告，包括具有致命结局的病例。报告的病例在基线时，伴有肝硬化、伴有或者不伴有中重度肝功能损害(Child-Pugh B或C)。由于这些事件是从人数不确定的人群中自发报告的，因此并不总能可靠地估计其发生频率或者建立药物暴露因果关系。
    对于伴有代偿性肝硬化(Child-Pugh A)或有进展期肝病(如门脉高压)证据的患者，须按照临床指示进行肝脏实验室检测；并监测肝功能失代偿的症状和体征，如黄疸、腹水、肝性脑病和静脉曲张出血。对出现肝功能失代偿/衰竭证据的患者停止索磷维伏片治疗。
    不建议将索磷维伏片用于中度至重度肝功能损害(Child-Pugh B或C)或既往有肝功能失代偿的患者(参见【用法用量】和【药代动力学】)。
肝移植患者
    尚未评估肝移植后HCV感染患者使用索磷维伏片治疗的安全性和疗效。应评估个体患者潜在获益和风险，根据推荐剂量(参见【用法用量】)进行索磷维伏片治疗。
与中度P-gp诱导剂或中度CYP诱导剂合用
    中度P-gp或中度CYP诱导剂类药品(例如奥卡西平、利福喷丁、莫达非尼或依非韦伦)可能会降低索磷布韦、维帕他韦和/或伏西瑞韦的血药浓度，从而导致索磷维伏片的疗效降低。不建议此类药品与索磷维伏片合用(参见【药物相互作用】)。
与强效OATP1B抑制剂合用
    强效OATP1B抑制剂类药品(例如环孢素)可能会显著增加伏西瑞韦的血药浓度，尚未确定其安全性。不建议强效OATP1B抑制剂与索磷维伏片合用(参见【药物相互作用】)。
与特定的HIV抗逆转录病毒治疗方案合用
    已证明索磷维伏片可增加替诺福韦暴露量。尤其是在与含富马酸替诺福韦二吡呋酯和一种药代动力学增强剂(利托那韦或考比司他)的HIV治疗方案合用时。尚未确定富马酸替诺福韦二吡呋酯在使用索磷维伏片与药代动力学增强剂背景下的安全性。应考虑索磷维伏片与含艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯的固定剂量复方片剂或富马酸替诺福韦二吡呋酯联合增强型HIV蛋白酶抑制剂(例如达芦那韦)合用时的潜在风险和获益，尤其是对于肾功能不全风险增加的患者。应对接受索磷维伏片与艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯合用或与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合增强型HIV蛋白酶抑制剂合用的患者进行监测，以确定是否存在与替诺福韦相关的不良反应。请参考富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯或艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯处方信息，了解关于肾脏安全监测的建议。
赋形剂
    索磷维伏片含有乳糖。因此，患有半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症或葡葡糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用此药品。
对驾驶及操作机械能力的影响
    索磷维伏片对驾驶和操作机械的能力无影响或影响可忽略。

妊娠
    尚无孕妇使用索磷布韦、维帕他韦、伏西瑞韦或索磷维伏片的数据或此类数据非常有限(不足300例妊娠结局)。妊娠期间不建议使用索磷维伏片作为一种预防措施。
索磷布韦
    关于生殖毒性，动物研究未表明存在直接或间接有害影响(参见【药理毒理】)。
    尚无法充分估计索磷布韦在大鼠中所达到的暴露量相对于推荐临床剂量下在人体中暴露量的边界比(参见【药理毒理】)。
维帕他韦
    动物研究已表明可能与生殖毒性相关(参见【药理毒理】)。
伏西瑞韦
    关于生殖毒性，动物研究未表明存在直接或间接有害影响(参见【药理毒理】)。
哺乳
    尚不清楚索磷布韦、索磷布韦代谢产物、维帕他韦或伏西瑞韦是否会分泌到人乳汁中。
    动物实验所得药代动力学数据显示维帕他韦和索磷布韦的代谢产物可通过乳汁排出。在哺乳期大鼠中给药时，在哺乳期幼仔的血浆中检测到伏西瑞韦。
    不能排除对于新生儿/婴儿的风险。因此，母乳喂养期间不应使用索磷维伏片。
生育力
    尚无关于索磷维伏片对人类生育力影响的相关数据。动物研究未表明索磷布韦、维帕他韦或伏西瑞韦对生育力产生有害影响。

尚未确定索磷维伏片在不满18岁的儿童及青少年中的安全性和疗效。尚无可用数据。

对于老年患者，无需调整剂量(参见【药代动力学】)。

    由于索磷维伏片含索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦，单独使用这些活性成分时发现的任何相互作用均可能在使用索磷维伏片时发生。
药代动力学相互作用
索磷维伏片影响其他药品的可能性
    维帕他韦和伏西瑞韦是药物转运体P-gp、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和OATP1B3的抑制剂。索磷维伏片与这些转运体的底物类药品合用时，可能会增加此类药品的暴露量。禁用属于这些转运体的敏感底物且血浆水平升高会导致严重事件的药品(参见表3)。禁用达比加群酯(P-gp底物)和瑞舒伐他汀(OATP1B和BCRP底物)(参见【禁忌】和表3)。
其他药品影响索磷维伏片的可能性
    索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦是药物转运体P-gp和BCRP的底物。维帕他韦和伏西瑞韦还是药物转运体OATP1B1和OATP1B3的底物。在体外，观察到维帕他韦主要通过CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4进行缓慢代谢转化，伏西瑞韦主要通过CYP3A4进行缓慢代谢转化。
可能会降低索磷维伏片血浆暴露量的药品
    P-gp强效诱导剂或CYP2B6、CYP2C8或CYP3A4强效诱导剂类药品(例如利福平、利福布丁、圣约翰草、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英)可能会降低索磷布韦、维帕他韦和/或伏西瑞韦的血药浓度，从而导致索磷维伏片的疗效降低。禁止此类药品与索磷维伏片合用(参见【禁忌】和表3)。
    中度P-gp诱导剂或中度CYP诱导剂类药品(例如奥卡西平、利福喷丁、莫达非尼或依非韦伦)可能会降低索磷布韦、维帕他韦和/或伏西瑞韦的血药浓度，从而导致索磷维伏片的疗效降低。不建议此类药品与索磷维伏片合用(参见【注意事项】和表3)。
可能会增加索磷维伏片血浆暴露量的药品
    与抑制P-gp或BCRP的药品合用可能会增加索磷布韦、维帕他韦或伏西瑞韦的血浆浓度。对OATP1B、CYP2B6、CYP2C8或CYP3A4有抑制作用的药品可能会增加维帕他韦或伏西瑞韦的血药浓度。不建议OATP1B强效抑制剂(例如环孢素)与索磷维伏片合用(参见【注意事项】和表3)。预计索磷维伏片与其它药品不会发生由P-gp、BCRP和CYP抑制剂介导的具有临床意义的药物相互作用。索磷维伏片可与P-gp、BCRP和CYP抑制剂合用。
药效学相互作用
接受维生素K拮抗剂治疗的患者
    由于在索磷维伏片治疗期间肝功能可能会有变化，因此建议对国际标准化比值(INR)进行密切监测。
接受含炔雌醇的药品治疗的患者
    与含炔雌醇的药物合用可能增加丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高的风险，因此禁止合用(参见【禁忌】和表3)。
索磷维伏片与其他药品之间的相互作用
    表3提供了已经确定的或者可能具有临床意义的药品相互作用列表(其中最小二乘法几何平均值[GLSM]比的90%置信区间[CI]标示如下：在预先确定的相互作用界限范围之内“↔”，高于此范围“↑”或低于此范围“↓”)。所述药品相互作用基于使用索磷维伏片、其组分(索磷布韦、维帕他韦和/或伏西瑞韦)开展的研究得出，或者其是使用索磷维伏片时可能发生的预计药物相互作用。此表并未包含全部。  

表3  索磷维伏片与其他药品之间的相互作用
按照治疗领域/可能的相互作用机制列出的药品	对药品水平的影响。 平均值比(90%置信区间)a,b				关于与索磷维伏片合用的建议
	活性成分	Cmax	AUC	Cmin
制酸剂
抗酸剂
例如氢氧化铝或氢氧化镁；碳酸钙 (胃内pH值升高会降低维帕他韦的溶解度)	未研究相互作用。 预计： ↔索磷布韦 ↓维帕他韦 ↔伏西瑞韦				建议抗酸剂和索磷维伏片分开给药，间隔4小时。
H2-受体拮抗剂
法莫替丁 (40mg单次给药)+索磷维伏片(400/100/100mg单次给药)c 法莫替丁与索磷维伏片同时给药 西咪替丁d 尼扎替丁d 雷尼替丁d (胃内pH值升高会降低维帕他韦的溶解度)	观测结果： 索磷布韦	↔	↔		H2-受体拮抗剂可以与索磷维伏片同时给药或错开给药，但剂量不得超过与每日两次40mg法莫替丁相当的剂量。
	维帕他韦	↔	↔
	伏西瑞韦	↔	↔
法莫替丁 (40mg单次给药)+索磷维伏片(400/100/100mg单次给药)c 在索磷维伏片给药前12小时给予法莫替丁 (胃内pH值升高会降低维帕他韦的溶解度)	观测结果： 索磷布韦	↔	↔
	维帕他韦	↔	↔
	伏西瑞韦	↔	↔
质子泵抑制剂
奥美拉唑 (20mg每日一次)+索磷维伏片(400/100/100mg单次给药)c 在索磷维伏片给药前2小时给予奥美拉唑 兰索拉唑d 雷贝拉唑d 泮托拉唑d 埃索美拉唑d (胃内pH值升高会降低维帕他韦的溶解度)	观测结果： 索磷布韦	↓ 0.77 (0.65, 0.91)	↓ 0.73 (0.67, 0.79)		在不超过与奥美拉唑20mg相当的剂量下质子泵抑制剂可与索磷维伏片联用。
	维帕他韦	↓ 0.43 (0.38, 0.49)	↓ 0.46 (0.41, 0.52)
	伏西瑞韦	↓ 0.76 (0.69, 0.85)	↔
奥美拉唑 (20mg每日一次)+索磷维伏片(400/100/100mg单次给药)c 在索磷维伏片给药后4小时给予奥美拉唑 (胃内pH值升高会降低维帕他韦的溶解度)	观测结果： 索磷布韦	↔	↔
	维帕他韦	↓ 0.49(0.43,0.55)	↓ 0.49(0.43,0.55)
	伏西瑞韦	↔	↔
抗心律失常药
胺碘酮	未研究相互作用。 对胺碘酮、伏西瑞韦、维帕他韦和索磷布韦浓度的影响尚未明确。				仅在无其他替代药物的情况下使用。如果此药品与索磷维伏片合用，建议进行密切监测(参见【注意事项】和【不良反应】)。
地高辛	仅研究与维帕他韦的相互作用。 预计： ↔索磷布韦 ↔伏西瑞韦				索磷维伏片与地高辛合用可能增加地高辛浓度。务必小心，并建议监测地高辛的治疗浓度。
地高辛(0.25mg单次给药)e+维帕他韦(100mg单次给药) (P-gp抑制)	未研究对维帕他韦暴露量的影响 预计： ↔维帕他韦
	观测结果： 地高辛	↑ 1.88(1.71,2.08)	↑ 1.34(1.13,1.60)
抗凝药
达比加群酯(75mg单次给药)+索磷维伏片(400/100/100mg单次给药)+伏西瑞韦(100mg单次给药)f (P-gp抑制)	未研究对索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦浓度的影响 预计： ↔索磷布韦 ↔维帕他韦 ↔伏西瑞韦				禁止索磷维伏片与达比加群酯合用(参见【禁忌】)。
	观测结果： 达比加群	↑ 2.87(2.61,3.15)	↑ 2.61(2.41,2.82)
伊多塞班 (OATP1B1抑制)	未研究相互作用。 预计： ↑伊多塞班(活性代谢产物) ↔索磷布韦 ↔维帕他韦 ↔伏西瑞韦				不建议索磷维伏片与伊多塞班合用。如果认为有必要使用直接Xa抑制剂，可考虑使用阿哌沙班或利伐沙班。
维生素K拮抗剂 (索磷维伏片治疗期间肝功能发生变化)。	未研究相互作用。				当索磷维伏片与所有维生素K拮抗剂合用时，建议密切监测INR。
抗惊厥药
苯妥英 苯巴比妥   (P-gp和CYP诱导)	未研究相互作用。 预计： ↓索磷布韦 ↓维帕他韦 ↓伏西瑞韦				禁止索磷维伏片与苯巴比妥和苯妥英合用(参见【禁忌】)。
卡马西平 (P-gp和CYP诱导)	未研究相互作用。 预计： ↓索磷布韦 ↓维帕他韦 ↓伏西瑞韦				禁止索磷维伏片与卡马西平合用(参见【禁忌】)。
抗真菌药
酮康唑 (P-gp和CYP3A抑制)	仅研究与维帕他韦的相互作用 预计： ↔索磷布韦 ↑伏西瑞韦				无需对索磷维伏片或酮康唑进行剂量调整。
酮康唑(200mg每日两次)+维帕他韦(100mg单次给药)f 伊曲康唑d 泊沙康唑d 艾沙康唑d (P-gp和CYP3A抑制)	未研究对酮康唑暴露量的影响。 预计： ↔酮康唑
	观测结果： 维帕他韦	↑ 1.29(1.02,1.64)	↑ 1.71(1.35,2.18)
伏立康唑 (CYP3A抑制)	仅研究与伏西瑞韦的相互作用。 预计： ↔索磷布韦 ↑维帕他韦				无需对索磷维伏片或伏立康唑进行剂量调整。
伏立康唑(200mg每日两次)+伏西瑞韦(100mg单次给药)f	观测结果： 伏西瑞韦	↔	↑ 1.84(1.66,2.03)
抗分支杆菌药
利福平(单次给药) (OATP1B抑制)	仅研究与维帕他韦和伏西瑞韦的相互作用。   预计： ↔利福平 ↔索磷布韦				禁止索磷维伏片与利福平合用(参见【禁忌】)。
利福平(600mg单次给药)+维帕他韦(100mg单次给药)f	观测结果： 维帕他韦	↑ 1.28(1.05,1.56)	↑ 1.46(1.17,1.83)
利福平(600mg单次给药)+伏西瑞韦(100mg单次给药)f	伏西瑞韦	↑ 11.10(8.23,14.98)	↑ 7.91(6.20,10.09)
利福平(多次给药) (P-gp和CYP诱导)	未研究对利福平暴露量的影响。   预计： ↔利福平
利福平(600mg每日一次)+索磷布韦(400mg单次给药)f	观测结果： 索磷布韦	↓ 0.23(0.19,0.29)	↓ 0.28(0.24,0.32)
利福平(600mg每日一次)+维帕他韦(100mg单次给药)f	维帕他韦	↓ 0.29(0.23,0.37)	↓ 0.18(0.15,0.22)
利福平(600mg每日一次)+伏西瑞韦(100mg单次给药)f	伏西瑞韦	↔	↓ 0.27(0.23,0.31)
利福布丁 利福喷丁 (P-gp和CYP诱导)	未研究相互作用。 预计： ↓索磷布韦 ↓维帕他韦 ↓伏西瑞韦				禁止索磷维伏片与利福布丁合用(参见【禁忌】)。 不建议索磷维伏片与利福喷丁合用(参见【注意事项】)。
HIV抗病毒药：逆转录酶抑制剂
富马酸替诺福韦二吡呋酯 (抑制P-gp)	已显示索磷维伏片会增加替诺福韦的暴露量(P-gp抑制)。索磷维伏片和达芦那韦+利托那韦+富马酸替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨联合治疗期间，替诺福韦暴露量(AUC和Cmax)增加约40%。 应对接受富马酸替诺福韦二吡呋酯和索磷维伏片伴随用药的患者进行监测，以确定是否存在与富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良反应。请参考含富马酸替诺福韦二吡呋酯产品的处方信息，了解关于肾脏监测的建议(参见【注意事项】)。
依法韦仑/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯(600/200/300mg每日一次)g+索磷布韦/维帕他韦(400/100mg每日一次)f,h (CYP诱导)	仅研究与索磷布韦/维帕他韦的相互作用 预计： ↓伏西瑞韦				不建议索磷维伏片与依法韦仑/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯合用(参见【注意事项】)。
	观测结果： 依法韦仑	↔	↔	↔
	索磷布韦	↑ 1.38 (1.14,1.67)	↔
	维帕他韦	↓ 0.53(0.43,0.64)	↓ 0.47(0.39,0.57)	↓ 0.43(0.36,0.52)
恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦(200/25/25mg每日一次)i+索磷维伏片(400/100/100mg每日一次)+伏西瑞韦(100mg每日一次)f	观测结果： 利匹韦林	↔	↔	↔	无需对索磷维伏片或恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦进行剂量调整。
	索磷布韦	↔	↔
	维帕他韦	↔	↔	↔
	伏西瑞韦	↔	↔	↔
HIV抗病毒药：HIV蛋白酶抑制剂
经利托那韦增强的阿扎那韦(300+100mg单次给药)+索磷维伏片(400/100/100mg单次给药)f (OATP1B、P-gp和CYP3A抑制)	未研究对阿扎那韦和利托那韦暴露量的影响。   预计： ↔阿扎那韦 ↔利托那韦				预计索磷维伏片与阿扎那韦合用会增加伏西瑞韦的浓度。不建议索磷维伏片与含阿扎那韦的治疗方案合用。
	观测结果： 索磷布韦	↑ 1.29(1.09,1.52)	↑ 1.40(1.25,1.57)
	维帕他韦	↑ 1.29(1.07,1.56)	↑ 1.93(1.58,2.36)
	伏西瑞韦	↑ 4.42(3.65,5.35)	↑ 4.31(3.76,4.93)
经利托那韦增强的达芦那韦(800+100mg每日一次)+恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯(200/300mg每日一次)k+索磷维伏片(400/100/100mg每日一次)+伏西瑞韦(100mg每日一次)f (OATP1B、P-gp和CYP3A抑制)	观测结果： 达芦那韦	↔	↔	↓ 0.66 (0.58, 0.74)	无需对索磷维伏片、达芦那韦(经利托那韦增强)或恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯进行剂量调整。
	利托那韦	↑ 1.60 (1.47,1.75)	↑ 1.45(1.35,1.57)	↔
	索磷布韦	↓ 0.70(0.62,0.78)	↔
	维帕他韦	↔	↔	↔
	伏西瑞韦	↑ 1.72(1.51,1.97)	↑ 2.43(2.15,2.75)	↑ 4.00(3.44,4.65)
洛匹那韦 (OATP1B抑制)	未研究相互作用。 预计： ↔洛匹那韦 ↔索磷布韦 ↔维帕他韦 ↑伏西瑞韦				不建议索磷维伏片与含洛匹那韦的治疗方案合用。
HIV抗病毒药：整合酶抑制剂
雷特格韦(400mg每日两次)l+恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯(200/300mg每日一次)k+索磷布韦/维帕他韦(400/100mg每日一次)f,h	仅研究与索磷布韦/维帕他韦的相互作用 预计： ↔伏西瑞韦				无需对索磷维伏片、雷特格韦或恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯进行剂量调整。
	观测结果： 雷特格韦	↔	↔	↓ 0.79(0.42,1.48)
	索磷布韦	↔	↔
	维帕他韦	↔	↔	↔
艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦(150/150/200/10mg每日一次)m+索磷维伏片(400/100/100mg每日一次)+伏西瑞韦(100mg每日一次)f (OATP1B、P-gp/BCRP和CYP3A抑制)	观测结果： 艾维雷韦	↔	↔	↑ 1.32 (1.17, 1.49)	无需对索磷维伏片或艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦进行剂量调整。
	考比司他	↔	↑ 1.50 (1.44,1.58)	↑ 3.50(3.01,4.07)
	替诺福韦	↓ 0.79(0.68,0.92)	↔
	索磷布韦	↑ 1.27(1.09,1.48)	↔
	维帕他韦	↔	↔	↑ 1.46(1.30,1.64)
	伏西瑞韦	↑ 1.92(1.63,2.26)	↑ 2.71(2.30,3.19)	↑ 4.50(3.68,5.50)
多替拉韦(50mg每日一次)+索磷布韦/维帕他韦(400/100mg每日一次)h	仅研究与索磷布韦/维帕他韦的相互作用 预计： ↔伏西瑞韦				无需对索磷维伏片或多替拉韦进行剂量调整。
	观测结果： 多替拉韦	↔	↔	↔
	索磷布韦	↔	↔
	维帕他韦	↔	↔	↔
草本补充剂
圣约翰草 (P-gp和CYP诱导)	未研究相互作用。 预计： ↓索磷布韦 ↓维帕他韦 ↓伏西瑞韦				禁止索磷维伏片与圣约翰草合用(参见【禁忌】)。
HMG-CoA还原酶抑制剂
瑞舒伐他汀	未研究对索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦的影响。 预计： ↔索磷布韦 ↔维帕他韦 ↔伏西瑞韦				禁止索磷维伏片与瑞舒伐他汀合用(参见【禁忌】)。
瑞舒伐他汀(10mg单次给药)+索磷维伏片(400/100/100mg每日一次)+伏西瑞韦(100mg每日一次)f (OATP1B和BCRP抑制)	观测结果： 瑞舒伐他汀	↑ 18.9(16.2,22.0)	↑ 7.4(6.7,8.2)
普伐他丁	未研究对索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦的影响。 预计： ↔索磷布韦 ↔维帕他韦 ↔伏西瑞韦				在不超过40mg的剂量下普伐他丁可与索磷维伏片合用。
普伐他丁(40mg单次给药)+索磷维伏片(400/100/100mg每日一次)+伏西瑞韦(100mg每日一次)f (OATP1B抑制)	观测结果： 普伐他丁	↑ 1.89(1.53,2.34)	↑ 2.16(1.79,2.60)
其他他汀类药物 (OATP1B抑制)	未研究对阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀和辛伐他汀的影响。				无法排除与其他HMG-CoA还原酶抑制剂的相互作用。不建议与索磷维伏片合用。
麻醉镇痛药
美沙酮	仅研究与索磷布韦的相互作用 预计： ↔维帕他韦 ↔伏西瑞韦				无需对索磷维伏片或美沙酮进行剂量调整。
美沙酮 (美沙酮维持治疗[30至130mg/天])/索磷布韦(400mg每日一次)f	观测结果： R-美沙酮	↔	↔	↔
	S-美沙酮	↔	↔	↔
	索磷布韦	↔	↑ 1.30(1.00,1.69)
免疫抑制剂
环孢素 (600mg单次给药)f+索磷布韦(400mg单次给药)e (OATP1B或P-gp或BCRP抑制)	观测结果： 环孢素	↔	↔		不建议索磷维伏片与环孢素合用(参见【注意事项】)。
	索磷布韦	↑ 2.54(1.87,3.45)	↑ 4.53(3.26,6.30)
环孢素 (600mg单次给药)e+维帕他韦(100mg单次给药)f	环孢素	↔	↓ 0.88(0.78,1.0)
	维帕他韦	↑ 1.56(1.22,2.01)	↑ 2.03(1.51,2.71)
环孢素 (600mg单次给药)e+伏西瑞韦(100mg单次给药)f	环孢素	↔	↔
	伏西瑞韦	↑ 19.0(14.1,25.6)	↑ 9.4(7.4,12.0)
他克莫司	未研究对维帕他韦或伏西瑞韦暴露量的影响。 预计： ↔维帕他韦 ↔伏西瑞韦				无需对索磷维伏片或他克莫司进行剂量调整。
他克莫司(5mg单次给药)e+索磷布韦(400mg单次给药)f	观测结果： 他克莫司	↓ 0.73(0.59,0.90)	↑ 1.09(0.84,1.40)
	索磷布韦	↓ 0.97(0.65,1.43)	↑ 1.13(0.81,1.57)
口服避孕药
诺孕酯/炔雌醇(诺孕酯0.180mg/0.215mg/0.25mg/炔雌醇0.025mg)+索磷维伏片(400/100/100mg每日一次)+伏西瑞韦(100mg每日一次)f	观测结果： 甲基孕酮	↔	↔	↔	禁止索磷维伏片与含炔雌醇的药品合用(参见【禁忌】)。应考虑其他避孕方法(例如仅孕激素避孕或非激素避孕方法)。
	甲基炔诺酮	↔	↔	↔
	炔雌醇	↔	↔	↔
兴奋剂
莫达非尼 (P-gp和CYP诱导)	未研究相互作用。 预计： ↔莫达非尼 ↓索磷布韦 ↓维帕他韦 ↓伏西瑞韦				不建议索磷维伏片与莫达非尼合用(参见【注意事项】)。

a.研究药品单独或联合用药的合用药物药代动力学平均值比(90%CI)。无影响=1.00。
b.所有相互作用研究均在健康志愿者中进行。
c.缺少药代动力学相互作用下限70%。
d.这些药品属于能够预测到相似相互作用的类别。
e.生物等效性/等效性界限范围为80-125%。
f.无药代动力学相互作用的界限范围为70-143%。
g.以依非韦伦、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯固定剂量复方制剂形式给药。
h.以索磷布韦、维帕他韦固定剂量复方制剂形式给药。
i.以恩曲他滨、利匹韦林和丙酚替诺福韦固定剂量复方制剂形式给药。
j.以恩曲他滨、富马酸替诺福韦二吡呋酯固定剂量复方制剂形式给药。
k.无药代动力学相互作用的界限范围为50-200%。
l.以艾维雷韦、考比司他、恩曲他滨和丙酚替诺福韦固定剂量复方制剂形式给药。

索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦的最高纪录剂量分别为单次给药1,200mg、500mg和900mg。索磷布韦和维帕他韦在健康受试者的研究中，未在这些剂量水平下观察到不良作用，且不良事件的报告频率和严重程度与安慰剂组相似。接受伏西瑞韦900mg治疗的患者中最常见的不良反应为腹泻(34%)、恶心(17%)和头痛(9%)。
索磷维伏片药物过量无特定解毒剂。如果发生药物过量，必须监测患者是否有毒性迹象。索磷维伏片药物过量的治疗需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。血液透析可以有效地清除索磷布韦的主要循环代谢产物GS-331007，提取率为53%。由于维帕他韦和伏西瑞韦与血浆蛋白的结合率较高，因此血液透析不太可能显著清除维帕他韦或伏西瑞韦。

在DAA经治患者中进行的研究
    在POLARIS-1(参见表7)中接受12周索磷维伏片治疗的263名NS5A抑制剂经治的患者中，7/263名(3%)患者(2名基因型1患者、4名基因型3患者和1名基因型4患者)未实现持续病毒学应答(SVR12)，并符合耐药性分析要求；6名复发，1名出现病毒学突破，药代动力学数据与依从性不良一致。基因型1a且出现病毒学突破的患者出现了NS5A RAV L31M和Y93H。一名复发的基因型4d患者出现NS5A RAV Y93H。在其他5名复发患者中未出现NS3、NS5A或NS5B核苷抑制剂(NI)RAV。
    在POLARIS-4(参见表8)中接受12周索磷维伏片治疗的182名DAA经治的患者中，1/182名(1%)患者复发并符合耐药性分析要求。在该名感染基因型1a HCV的患者中未出现NS3、NS5A或NS5B NI RAV。
基线HCV耐药性相关变异对治疗结果的影响
    对POLARIS-1和POLARIS-4研究进行了分析，以探索接受12周索磷维伏片治疗的DAA经治患者的预存基线NS3和NS5A RAV与治疗结果之间的关联。相关信息见表4。
表4  按研究列出的存在或不存在基线NS3或NS5A RAV的DAA经治患者中的SVR12

	索磷维伏片12周
	POLARIS-1(n=260)	POLARIS-4(n=179)
无NS3或NS5A RAV	98%(42/43)	99%(85/86)
任何NS3或NS5A RAV	97%(199/205)	100%(83/83)
仅NS3	100%(9/9)	100%(39/39)
仅NS5A	97%(120/124)	100%(40/40)
NS3和NS5A	97%(70/72)	100%(4/4)
未测定NS3和NS5A的RAVa	100%(12/12)	100%(10/10)

a.NS3和/或NS5A基因测序失败的患者。
    在POLARIS-1中存在基线NS5B NI RAV的18/19名患者(95%)实现了SVR12，包括在基线时存在携带NS5A RAV以及S282T NS5B NI RAV病毒的2名患者。在POLARIS-4中，总计14名患者在基线时具有携带NS5B NI RAV的病毒，且均实现SVR12。
临床疗效
    2项在DAA经治患者中进行的Ⅲ期研究，评估了索磷维伏片(索磷布韦[SOF]/维帕他韦[VEL]/伏西瑞韦[VOX])治疗感染基因型1至6、无肝硬化或伴有代偿性肝硬化、DAA经治患者的疗效，总结见表5。所有研究的人口统计学信息和基线特征详见表6。
表5  使用索磷维伏片进行的研究

研究	人群	研究组和持续时间 (接受治疗的患者人数)	其他研究详细信息
POLARIS-1 (随机双盲)	接受过NS5A抑制剂治疗的患者，GT1-6，患有或未患肝硬化	·SOF/VEL/VOX 12周(N=263) ·安慰剂12周(N=152)	安慰剂对照研究，其中将GT1感染患者以1:1的比例随机分入12周SOF/VEL/VOX或安慰剂组。GT2-6感染患者仅入组SOF/VEL/VOX 12周组。
POLARIS-4 (开放标签)	接受过DAA治疗的患者(未接受过NS5A抑制剂治疗)，GT1-6，患有或未患肝硬化	·SOF/VEL/VOX 12周(N=182) ·SOF/VEL12周(N=151)	将GT1-3感染患者以1:1的比例随机分入12周SOF/VEL/VOX或SOF/VEL组。GT4-6感染患者仅入组SOF/VEL/VOX 12周组。

DAA：直接作用抗病毒药物；GT：基因型；SOF：索磷布韦；VEL：维帕他韦；VOX：伏西瑞韦
表6  入组POLARIS-1、-4的患者的人口统计学信息和基线特征

		针对DAA经治患者的研究
患者分布		POLARIS-1 (n=415)	POLARIS-4 (n=333)
年龄(岁)中位值(范围)		59(27-84)	58(24-85)
男性		77%(321)	77%(257)
种族
黑人/非裔美国人		14%(60)	9%(29)
白人		81%(335)	87%(291)
西班牙裔/拉丁裔		6%(25)	8%(27)
基因型
	基因型1a	53%(218)	29%(98)
	基因型1b	18%(76)	14%(46)
	基因型2	1%(5)	19%(64)
	基因型3	19%(78)	32%(106)
	基因型4	5%(22)	5.7%(19)
	基因型5	＜1%(1)	0
	基因型6	2%(8)	0
IL28B CC		18%(74)	19%(62)
HCV RNA≥800,000IU/mL		74%(306)	75%(249)
代偿性肝硬化		41%(172)	46%(153)
研究中心
	US	57%(236)	56%(188)
	非US	43%(179)	44%(145)

    临床研究期间使用COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV检测(2.0版)测定了血清HCV RNA值，定量下限(LLOQ)为15IU/mL。持续病毒学应答(SVR12)是确定HCV治愈率的主要终点，其定义为停止治疗后12周时HCV RNA低于LLOQ。
接受过NS5A抑制剂治疗的成人(POLARIS-1)
表7按HCV基因型列出了POLARIS-1试验的SVR12。对于入组POLARIS-1的患者，既往DAA治疗失败与索磷维伏片首次给药之间的中位时间为39周(范围：11至299周)。安慰剂组中无患者实现SVR4。
表7  研究POLARIS-1中按HCV基因型列出的接受过NS5A抑制剂治疗的患者的SVR12*

	SOF/VEL/VOX 12周(n=263)
	总计 (所有GT)a (n=263)	GT-1			GT-2 (n=5)	GT-3 (n=78)	GT-4 (n=22)	GT-5 (n=1)	GT-6 (n=6)
		GT-1a (n=101)	GT-1b (n=45)	总计b (n=150)
SVR12	96% (253/263)	96% (97/101)	100% (45/45)	97% (146/150)	100% (5/5)	95% (74/78)	91% (20/22)	100% (1/1)	100% (6/6)
未实现SVR患者的结局
治疗期病毒学失败c	＜1% (1/263)	1% (1/101)	0/45	1% (1/150)	0/5	0/78	0/22	0/1	0/6
复发d	2% (6/261)	1% (1/100)	0/45	1% (1/149)	0/5	5% (4/78)	5% (1/21)	0/1	0/6
其他e	1% (3/263)	2% (2/101)	0/45	1% (2/150)	0/5	0/78	5% (1/22)	0/1	0/6

GT=基因型
*最常见的既往NS5A抑制剂为来迪派韦(LDV)(51%)、达拉他韦(27%)和奥比他韦(11%)。
a.基因型未确定的一名患者实现了SVR12。
b.4名患者存在基因型1a或基因型1b以外的基因型1亚型；所有4名患者均实现了SVR12。
c.1名出现治疗期病毒学失败的患者的药代动力学数据与依从性不良一致。
d.复发的分母是治疗期间最后一次评估时HCV RNA＜LLOQ的患者人数。
e.其他包括缺失数据的患者和在出现病毒学抑制之前停止治疗的患者。
未接受过NS5A抑制剂的DAA经治的成人(POLARIS-4)
表8按HCV基因型和病毒学结果列出了POLARIS-4试验的SVR12。对于入组POLARIS-4的患者，既往DAA治疗失败与索磷维伏片或索磷布韦/维帕他韦首次给药之间的中位时间为76周(范围：10至549周)。
表8  研究POLARIS-4中按HCV基因型和病毒学结果列出的SVR12

	SOF/VEL/VOX 12周 (n=182)	SOF/VEL 12周 (n=151)
总计SVR12	98%(178/182)	90%(136/151)
基因型1	97%(76/78)	91%(60/66)
基因型1a	98%(53/54)	89%(39/44)
基因型1b	96%(23/24)	95%(21/22)
基因型2	100%(31/31)	97%(32/33)
基因型3	96%(52/54)	85%(44/52)
基因型4	100%(19/19)	0/0
未实现SVR患者的结局
治疗期病毒学失败a	0/182	1%(1/151)
复发b	1%(1/182)	9%(14/150)
其他c	2%(3/182)	0/151

a.大多数(85%)患者在先前接受含索磷布韦的治疗方案时失败。
b.复发的分母是治疗期间最后一次评估时HCV RNA＜LLOQ的患者人数。
c.其他包括缺失数据的患者和在出现病毒学抑制之前停止治疗的患者。
先前接受过含索磷布韦/维帕他韦方案治疗的成人
    在先前接受过含索磷布韦/维帕他韦方案治疗的患者中评估了采用索磷维伏片治疗12周。至再治疗的中位时间为414天(范围198-1271)。在入组的31名患者中，74%(23/31)为男性，81%(25/31)为白人，71%(22/31)的基线身体质量指数＜30kg/m²，48%(15/31)患有代偿性肝硬化，58%(18/31)先前接受过索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦，42%(13/31)先前接受过索磷布韦和维帕他韦。大多数受试者存在基因型1(61%(19/31)[1a,48%(15/31);1b,13%(4/31)])或基因型3(26%(8/31))HCV感染。总体SVR12率为100%(31/31)。
老年人
    索磷维伏片的临床研究入组了189名年龄为65岁及以上的患者(占Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中患者总人数的17%)。在各治疗组间，≥65岁的患者的应答率与＜65岁患者的应答率相似。
儿童人群
    欧洲药品管理局已允许推迟递交索磷维伏片在治疗慢性丙型肝炎的一个或多个儿童群体亚组的研究结果(有关儿童用药的信息，参见【用法用量】)。

药理作用
本品为索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦组成的复方制剂。
索磷布韦是丙肝非结构蛋白5B依赖性RNA聚合酶抑制剂，是一种核苷酸药物前体。代谢产物GS-461203(尿苷类似物三磷酸盐)被NS5B聚合酶嵌入HCV RNA而终止复制，GS-461203既不是人类DNA和RNA聚合酶抑制剂，也不是线粒体RNA聚合酶抑制剂。
维帕他韦是丙肝非结构蛋白5A依赖性RNA聚合酶抑制剂，体外耐药性选择和交叉耐药性研究提示，维帕他韦的作用机制为靶标NS5A。
伏西瑞韦是丙肝非结构蛋白3/4A蛋白酶的一种泛基因型抑制剂。伏西瑞韦作为NS3/4A蛋白酶的非共价、可逆抑制剂发挥作用。
抗病毒活性
索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦对实验室分离株中编码NS5B、NS5A和NS3蛋白酶序列的全长或嵌合复制子的50%有效浓度(EC₅₀)值见下表。
表9  索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦对全长或嵌合实验室复制子的活性

复制子基因型	索磷布韦 EC50，nMa	维帕他韦 EC50，nMa	伏西瑞韦 EC50，nMa
1a	40	0.014	3.9e
1b	110	0.016	3.3e
2a	50	0.005-0.016c	3.7-4.5e
2b	15b	0.002-0.006c	1.8-6.6f
3a	50	0.004	6.1f
4a	40	0.009	2.9e
4d	33	0.004	3.2e
5a	15b	0.021-0.054d	1.9f
6a	14-25b	0.006-0.009	3.0-4.0e
6e	NA	0.130d	0.33f
6n	NA	NA	2.9f

NA=无法获得
a.来自相同实验室复制子的多次实验平均值。
b.检测中利用了携带源于基因型2b、5a或6a的NS5B基因的稳定嵌合1b复制子。
c.数据来自全长NS5A复制子的不同分离株，或携带含L31或M31多态性的全长NS5A基因的嵌合NS5A复制子的不同分离株。
d.数据来自携带NS5A氨基酸9-184的嵌合NS5A复制子。
e.表达海肾荧光素酶编码复制子的稳定细胞系。
f.从瞬时转染的复制子中获得的数据。
表10  索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦对临床分离株的复制子EC₅₀值

复制子基因型	含临床分离株NS5B的复制子		含临床分离株NS5A的复制子		含临床分离株NS3蛋白酶的复制子
	临床分离株的数量	索磷布韦EC50中位值，nM(范围)	临床分离株的数量	维帕他韦EC50中位值，nM(范围)	临床分离株的数量	中位伏西瑞韦EC50，nM(范围)
1a	67	62 (29-128)	23	0.019(0.011-0.078)	58	0.59 (0.14-19.16)
1b	29	102 (45-170)	34	0.012(0.005-0.500)	29	0.50 (0.19-2.87)
2a	1	28	8	0.011(0.006-0.364)	18	2.8 (1.78-6.72)
2b	14	30 (14-81)	16	0.002(0.0003-0.007)	43	2.1 (0.92-8.3)
3a	106	81 (24-181)	38	0.005(0.002-1.871)	32	6.3 (1.3-21.48)
4a	NA	NA	5	0.002(0.001-0.004)	58	0.52 (0.12-1.7)
4d	NA	NA	10	0.007(0.004-0.011)	11	0.85 (0.41-1.1)
4r	NA	NA	7	0.003(0.002-0.006)	1	1.15 NA
5a	NA	NA	42	0.005(0.001-0.019)	16	1.8 (0.87-5.63)
6a	NA	NA	26	0.007(0.0005-0.113)	15	2.7 (0.23-7.35)
6e	NA	NA	15	0.024(0.005-0.433))	12	0.2 (0.12-0.43)

NA=无法获得
40%的人血清对索磷布韦的抗HCV活性无影响，但是会使维帕他韦和伏西瑞韦抗基因型1a HCV复制子的抗HCV活性分别下降13倍和6.8倍。索磷布韦与维帕他韦联用的评估显示，在降低复制子细胞HCV RNA水平方面无拮抗作用。
毒理研究
索磷布韦
遗传毒性：索磷布韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：索磷布韦在剂量为20、100、500mg/kg/日时，对大鼠胚胎-胎仔发育或生育力未见影响，500mg/kg/日剂量下主要循环代谢产物(GS-331007)的暴露量约为人临床剂量下暴露量的8倍。索磷布韦对大鼠(500mg/kg/日)和兔(300mg/kg/日)未见致畸作用。GS-331007在妊娠大鼠和妊娠兔体内的暴露量随给药时间的增加而增加，分别相当于人临床剂量下暴露量的5～10倍和12～28倍。GS-331007可通过乳汁分泌，对胎仔未见影响。
致癌性：在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，雌、雄小鼠给予索磷布韦剂量分别达600mg/kg/日、200mg/kg/日，雌、雄大鼠的给药剂量750mg/kg/日，未见致癌性。GS-331007在小鼠体内的暴露量分别相当于人临床剂量下暴露量的3倍(雄)和15倍(雌)，在大鼠体内的暴露量分别相当于人给药剂量下暴露量的7倍(雄)和9倍(雌)。
维帕他韦
遗传毒性：维帕他韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：维帕他韦在剂量为20、60、200mg/kg/日时，对大鼠交配和生育力未见影响。在小鼠和大鼠发育毒性研究中，当维帕他韦的系统暴露量(AUC)分别相当于人临床剂量下暴露量的约23倍和4倍时，未见致畸作用。当维帕他韦的系统暴露量(AUC)相当于人临床剂量下暴露量的0.5倍时，兔可观察到内脏畸形增加，提示可能存在致畸作用，但尚不清楚与人的相关性。在大鼠围产期毒性研究中，当维帕他韦的系统暴露量(AUC)相当于人临床剂量下暴露量的3倍时，对子代的行为、生殖和发育未见影响。维帕他韦可通过大鼠乳汁分泌。
致癌性：在大鼠进行2年致癌性试验和在RasH2转基因小鼠中进行26周致癌性试验，结果提示给药大鼠给予维帕他韦20、60、200mg/kg剂量未见致癌性，RasH2转基因小鼠给予维帕他韦30、100、1000mg/kg剂量未见致癌性。
伏西瑞韦
遗传毒性：伏西瑞韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：伏西瑞韦在剂量为10、30、100mg/kg/日时，对大鼠交配和生育力未见影响。在大鼠和兔发育毒性研究中，当伏西瑞韦的系统暴露量(AUC)分别相当于人临床剂量下暴露量的约141倍和4倍时，未见致畸作用。在大鼠围产期毒性研究中，当伏西瑞韦的系统暴露量(AUC)相当于人临床剂量下暴露量的238倍时，对子代的行为、生殖和发育未见影响。伏西瑞韦可通过大鼠乳汁分泌。
致癌性：尚未进行伏西瑞韦致癌性试验。

吸收
在健康成人受试者和慢性丙型肝炎患者中评估了索磷布韦、GS-331007、维帕他韦和伏西瑞韦的药代动力学特性。
索磷布韦
索磷维伏片口服给药后，索磷布韦被迅速吸收，并在给药后约2小时观察到峰值中位血浆浓度。在给药后4小时观测到GS-331007的中位血浆浓度峰值。基于HCV感染患者中的群体药代动力学分析，索磷布韦(n=1038)的平均稳态AUC_0-24和C_max分别为1665ng·h/mL和678ng/mL；GS-331007(n=1593)的平均稳态AUC_0-24和C_max分别为12834ng·h/mL和744ng/mL。索磷布韦和GS-331007的AUC_0-24和C_max在健康成人受试者中与在HCV感染患者中相似。
维帕他韦
在给药后4小时观测到维帕他韦的中位峰值浓度。基于HCV感染患者中的群体药代动力学分析，维帕他韦(n=1595)的平均稳态AUC_0-24和C_max分别为4041ng·h/mL和311ng/mL。HCV感染患者的维帕他韦AUC_0-24和C_max分别比健康受试者(n=137)低41%和39%。
伏西瑞韦
在给药后4小时观测到伏西瑞韦的中位峰值浓度。基于HCV感染患者中的群体药代动力学分析，伏西瑞韦(n=1591)的平均稳态AUC_0-24和C_max分别为2577ng·h/mL和192ng/mL。相对于健康受试者(n=63)，HCV感染患者中的伏西瑞韦AUC_0-24和C_max均高出260%。
食物影响
当索磷维伏片或其组分随食物给药时，索磷布韦AUC_0-inf和C_max分别高出64%至144%和9%至76%；维帕他韦AUC_0-inf和C_max分别高出40%至166%和37%至187%；伏西瑞韦AUC0-inf和Cmax分别高出112%至435%和147%至680%。当索磷维伏片或其组分随食物给药时，GS-331007 AUC_0-inf未发生变化，C_max降低19%至35%。
分布
索磷布韦与人血浆蛋白的结合率约为61-65%，在1μg/mL至20μg/mL的范围内，结合率与药物浓度无关。在人血浆中，GS-331007的蛋白结合率极低。向健康受试者单次给予400mg[¹⁴C]-索磷布韦后，[¹⁴C]-放射性的血液与血浆之比约为0.7。
维帕他韦的人血浆蛋白结合率＞99%，在0.09μg/mL至1.8μg/mL范围内，此结合率不受药物浓度影响。向健康受试者单次给予100mg[¹⁴C]-维帕他韦后，[¹⁴C]-放射性的血液与血浆之比范围为0.5至0.7。
伏西瑞韦与人血浆蛋白的结合率为约＞99%。向健康受试者单次给予100mg[¹⁴C]-伏西瑞韦后，[¹⁴C]-放射性的血液与血浆之比范围为0.5至0.8。
生物转化
索磷布韦在肝脏中广泛代谢，形成具有药理学活性的核苷类似物三磷酸GS-461203。代谢活化途径包括经人组织蛋白酶A(CatA)或羧酸酯酶1(CES1)催化的羧基酯部分的连续水解和经组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1(HINT1)进行的磷酰胺酯裂解，之后通过嘧啶核苷酸生物合成途径进行磷酸化。脱磷酸作用形成核苷代谢产物GS-331007，此物质不能被有效地再磷酸化，且缺乏体外抗HCV活性。400mg[¹⁴C]-索磷布韦单次经口给药后，GS-331007约占总系统暴露量的90%以上。
维帕他韦主要是CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4的底物，转化缓慢。100mg[¹⁴C]-维帕他韦单次给药后，血浆中的大部分(＞98%)放射性是母体药物。单羟基化和去甲基化维帕他韦是在人血浆中鉴别出的代谢产物。维帕他韦原型药物是粪便中存在的主要形式。
伏西瑞韦主要是CYP3A4的底物，转化缓慢。100mg[¹⁴C]-伏西瑞韦单次给药后，血浆中的大部分(约91%)放射性是母体药物。水解和脱氢伏西瑞韦是在人血浆中鉴别出的主要代谢产物。伏西瑞韦原型是粪便中存在的主要形式。
消除
单次经口给予400mg[¹⁴C]-索磷布韦后，[¹⁴C]-放射性的平均总回收率大于92%，其中尿、粪便与呼气中分别约回收了80%、14%与2.5%。尿中回收的索磷布韦剂量大部分是GS-331007(78%)，另有3.5%以索磷布韦形式回收。这些数据表明GS-331007的主要消除途径是肾清除。索磷维伏片给药后，索磷布韦和GS-331007的中位终末半衰期分别为0.5和29小时。
单次经口给予100mg[¹⁴C]-维帕他韦后，[¹⁴C]-放射性的平均总回收率为95%，其中粪便与尿中分别约回收了94%与0.4%。维帕他韦无变化药物是粪便中的主要类型，平均占给药剂量的77%，之后是单羟基化维帕他韦(5.9%)和去甲基化维帕他韦(3.0%)。这些数据表明母体药物的胆汁排泄是维帕他韦的主要消除途径。索磷维伏片给药后，维帕他韦的中位终末半衰期约为17小时。
100mg[¹⁴C]-伏西瑞韦单次经口给药后，[¹⁴C]-放射性的平均总回收率为94%，所有放射性均在粪便中检出，尿液中未检出放射性。伏西瑞韦原型是粪便中的主要形式，平均占给药剂量的40%。此外，在粪便中鉴别出的伏西瑞韦代谢产物包括在肠道内形成的脱-[甲基环丙基磺酰胺]-伏西瑞韦(22.1%)、脱氢-伏西瑞韦(7.5%)和2种脱-[甲基环丙基磺酰胺]-氧基-伏西瑞韦代谢产物(5.4%和3.9%)。母体药物的胆汁排泄是伏西瑞韦的主要消除途径。索磷维伏片给药后，伏西瑞韦的中位终末半衰期约为33小时。
线性/非线性
在200mg至1200mg剂量范围内，索磷布韦和GS-331007 AUC与剂量近似成比例。在5至50mg的剂量范围内，维帕他韦AUC的增加比例大于剂量增加比例，而在50至450mg的剂量范围内，维帕他韦AUC的增加比例小于剂量增加比例，这表明维帕他韦吸收会受到溶解度的限制。在100至900mg剂量范围内，伏西瑞韦(在进食状态下研究)AUC的增加比例大于剂量增加比例。
索磷维伏片体外药物间相互作用可能性
索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦是药物转运体P-gp和BCRP的底物，而GS-331007不是。伏西瑞韦和维帕他韦(程度较低)还是OATP1B1和OATP1B3的底物。在体外，观察到维帕他韦主要通过CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4进行缓慢代谢转化，伏西瑞韦主要通过CYP3A4进行缓慢代谢转化。
索磷布韦和GS-331007不是药物转运体P-gp、BCRP、多药耐药相关蛋白2(MRP2)、胆盐输出泵(BSEP)、OATP1B1、OATP1B3和有机阳离子转运体(OCT)1的抑制剂，GS-331007不是OAT1、OAT3、OCT2以及多药物和毒素排出转运蛋白(MATE)1的抑制剂。索磷布韦和GS-331007不是CYP或尿苷葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1酶的抑制剂或诱导剂。
维帕他韦是药物转运体P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1的抑制剂，其与这些转运体介导的药物相互作用主要限于吸收过程。在临床相关浓度下，维帕他韦不是肝脏转运体BSEP、牛磺胆酸钠协同转运体蛋白(NTCP)、OATP1A2或OCT1、肾脏转运体OCT2、OAT1、OAT3、MRP2或MATE1或者CYP或UGT1A1酶的抑制剂。
伏西瑞韦是药物转运体P-gp、BCRP、OATP1B1和OATP1B3的抑制剂，其与这些转运体的药物相互作用主要限于吸收过程。在临床相关浓度下，伏西瑞韦不是肝脏转运体OCT1、肾脏转运体OCT2、OAT1、OAT3或MATE1或者CYP或UGT1A1酶的抑制剂。
特殊人群中的药代动力学
种族和性别
对于索磷布韦、GS-331007、维帕他韦或伏西瑞韦，未发现由种族或性别引起的临床相关药代动力学差异。
老年人
HCV感染患者的群体药代动力学分析显示，在所分析的年龄范围(18至85岁)内，年龄对索磷布韦、GS-331007、维帕他韦或伏西瑞韦暴露量无临床相关影响。在具有可用药代动力学数据的13名75至84岁患者中，伏西瑞韦的平均暴露量比18至64岁患者中观察到的平均暴露量高出93%。
肾功能损害
在轻度(eGFR≥50且＜80mL/min/1.73m²)、中度(eGFR≥30且＜50mL/min/1.73m²)和重度(eGFR＜30mL/min/1.73m²)肾功能损害以及患有ESRD且需要进行血液透析的HCV阴性患者中，于400mg索磷布韦单次给药后研究了索磷布韦的药代动力学。与肾功能正常(eGFR＞80mL/min/1.73m²)的患者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中，索磷布韦AUC0-inf分别高出61%、107%和171%，GS-331007 AUC0-inf则分别高出55%、88%和451%。对于ESRD患者，当在血液透析前1小时给予索磷布韦时，索磷布韦AUC0-inf高出28%；相比之下，在血液透析后1小时给予索磷布韦时，相应值高出60%。ESRD患者在血液透析前1小时或透析后1小时接受索磷布韦给药时，GS-331007的AUC0-inf分别至少高出10倍和20倍。GS-331007可通过血液透析有效去除，提取系数约为53%。索磷布韦400mg单次给药后，4小时血液透析可去除18%的给药剂量(参见【用法用量】)。
在重度肾功能损害(根据Cockcroft-Gault法得出的eGFR＜30mL/min)的HCV阴性患者中研究了100mg维帕他韦单次给药后该药物的药代动力学。与肾功能正常的受试者相比，重度肾功能损害受试者中维帕他韦AUCinf高出50%(参见【用法用量】)。
在重度肾功能损害(根据Cockcroft-Gault法得出的eGFR＜30mL/min)的HCV阴性患者中研究了100mg伏西瑞韦单次给药后伏西瑞韦的药代动力学。与肾功能正常的受试者相比，重度肾功能损害受试者中伏西瑞韦AUCinf高出71%(参见【用法用量】)。
肝功能损害
在出现中度和重度肝功能损害(Child-Pugh B或C)的HCV感染患者中进行7天400mg索磷布韦给药后，研究了索磷布韦的药代动力学。与肝功能正常的患者相比，中度和重度肝功能损害患者的索磷布韦AUC0-24分别高出126%和143%，而GS-331007 AUC0-24则分别高出18%和9%。HCV感染患者的群体药代动力学分析表明，肝硬化(Child-Pugh A)对索磷布韦和GS-331007暴露量无临床相关影响。
在出现中度和重度肝功能损害(Child-Pugh B或C)的HCV阴性患者中研究了100mg维帕他韦单次给药后维帕他韦的药代动力学。中度肝功能损害、重度肝功能损害患者与肝功能正常的对照受试者的维帕他韦血浆暴露量(AUCinf)相似。HCV感染患者中的群体药代动力学分析表明，肝硬化(Child-Pugh A)对维帕他韦暴露量无临床相关影响。
在出现中度和重度肝功能损害(Child-Pugh B或C)的HCV阴性患者中研究了100mg伏西瑞韦单次给药后伏西瑞韦的药代动力学。与肝功能正常的患者相比，中度和重度肝功能损害患者的伏西瑞韦AUC_inf分别高出299%和500%。在重度肝功能损害患者中，伏西瑞韦的游离浓度约是中度肝功能损害患者或肝功能正常患者的2倍。HCV感染患者中的群体药代动力学分析表明，患有肝硬化(Child-Pugh A)的患者的伏西瑞韦暴露量比未患肝硬化的患者的相应值高73%(参见【用法用量】)。
体重
根据群体药代动力学分析，体重对索磷布韦、维帕他韦或伏西瑞韦暴露量无具有临床意义的影响。
儿童人群
尚未确定索磷维伏片在儿童患者中的药代动力学(参见【用法用量】)。

30℃以下密闭保存。

配有带感应活性铝箔内衬的聚丙烯连续螺纹防儿童开启瓶盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶，内含28片薄膜衣片。每瓶均含硅胶干燥剂和聚酯棉塞。

36个月。

进口注册标准：JX20190218

进口药品注册证号：H20190061

持证商：Gilead Sciences Ireland UC
持证商地址：Carrigtohill, County Cork, T45 DP77, Ireland
生产商：Gilead Sciences Ireland UC
生产商地址：IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland
药品不良反应报告
国内联系机构名称：吉利德(上海)医药科技有限公司
国内联系机构地址：中国(上海)自由贸易试验区世纪大道1198号31层
联系电话：4008201135