辛伐他汀胶囊

核准日期：2007年06月01日
修改日期：2010年10月01日
修改日期：2012年02月21日
修改日期：2013年12月11日
修改日期：2015年12月01日

本品主要成份为辛伐他汀，其化学名称为：2，2-二甲基丁酸(4R，6R)-6-[2-[(1S，2S，6R，8S，8aR)-1,2,6,7,8,8a-六氢-8-羟基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基]四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮-8-酯。
化学结构式:

分子式:C₂₅H₃₈O₅
分子量:418.57

本品内容物为白色或类白色颗粒或粉末。

高胆固醇血症
对于原发性高胆固醇血症患者，当饮食控制及其它非药物治疗不理想时，可予辛伐他汀治疗。辛伐他汀不但可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯，而且可升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。
在高胆固醇血症与高甘油三酯血症并存而以高胆固醇血症为主的患者，辛伐他汀可降低胆固醇水平。
冠心病
对于冠心病合并高胆固醇血症的患者，辛伐他汀适用于：
---降低死亡的危险性
---降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性
---降低因冠脉事件需要进行心肌血管再通手术(冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)的几率
---延缓冠状动脉粥样硬化的进程，包括减少新病灶及全堵塞的形成

5mg

病人在接受辛伐他汀治疗以前应接受标准降胆固醇饮食并在治疗过程中继续维持。
1.高胆固醇血症：
一般起始剂量为每天10mg，晚间顿服。对于胆固醇水平轻-中度升高的患者，起始剂量为每天5mg。若需调整剂量，应间隔四周以上，最大剂量为每天40mg，晚间顿服。
应定期监测胆固醇水平，当低密度脂蛋白胆固醇水平降至75mg/dl(1.94mmol/L)或总胆固醇水平降至140mg/dl(3.6mmol/L)以下时，应减少辛伐他汀的剂量。
2.冠心病：
冠心病患者可以20mg/日为起始剂量。如需调整剂量，应间隔四周以上，最大剂量为每天40mg，晚间顿服。
3.合并用药：
辛伐他汀单独应用或与胆酸螯合剂协同应用时均有效。一般情况下应避免与贝特类或烟酸类药物同时应用。同时服用免疫抑制剂(如环孢菌素)的患者，辛伐他汀的起始剂量应为5mg/天，且不超过10mg/天。
4.肾功能不全的病人：
由于辛伐他汀主要经胆汁排泄，经肾脏排泄的量很少，故中度肾功能不全病人不必调整剂量。严重肾功能不全(肌酐清除率＜30ml/分)的患者应慎用本品，此类病人的起始剂量应为5mg/天，当剂量超过10mg/天时，应严密监测。

辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反应轻微且为一过性。在临床对照研究中不足2%的病人因辛伐他汀的不良反应而中途停药，在临床对照研究中，与药物有关且发生率≥1%的不良反应有腹痛、便秘和胃肠胀气，发生率在0.5-0.9%的不良反应有疲乏无力和头痛。
肌病的报道很罕见。
在临床观察、上市后的应用中报道过下列不良反应：恶心、腹泻、皮疹、消化不良、瘙痒、脱发、晕眩、肌肉痉挛、肌痛、胰腺炎、感觉异常、外周神经病变、呕吐和贫血。横纹肌溶解和肝炎/黄疸罕有发生。包括下列一项或多项症状的明显的过敏反应综合征罕有报道：血管神经性水肿、狼疮样综合征、风湿性多发性肌痛、脉管炎、血小板减少症、嗜酸性粒细胞增多、ESR升高、关节炎、关节痛、荨麻疹、光敏感、发烧、潮红、呼吸困难以及不适。
实验室检查发现：血清转氨酶显著和持续升高的情况罕有报道。曾报道有碱性磷酸酶和γ-谷氨酸转肽酶升高的情况。肝功能检查异常一般为轻微或一过性的。来源于骨骼肌的血清肌酸激酶(CK)升高的情况已有报道。
他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。
上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。

---对本药任何成分过敏者
---活动性肝病或无法解释的血清转氨酶持续升高者
---怀孕及哺乳期妇女。

1.肌肉作用
HMG-CoA还原酶抑制剂偶尔会引起肌病，表现为肌肉疼痛或无力并伴有CK显著升高(高于正常值上限的10倍)。伴有或不伴有继发性肌红蛋白尿症的急性肾功能衰竭的横纹肌溶解罕见报道。北欧辛伐他汀生存研究中，在中位数5.4年期间，1399名每天服用辛伐他汀20mg的患者中出现1例肌病，而822名每天服用辛伐他汀40mg的患者中没有出现肌病。在两项为期6个月的临床对照研究中，436名服用辛伐他汀40mg的患者中出现1例肌病，而699名服用辛伐他汀80mg的患者中出现5例肌病。辛伐他汀与某些药物合并治疗会增加肌病的危险，上述研究设计排除了其中的部分药物。
药物相互作用引起的肌病：
HMG-CoA还原酶抑制与单独用药即可引起肌病的药物合并使用时，会增加肌病的发生率和严重程度，这些药物包括吉非贝齐和其它贝物类，以及降脂剂量(≥1g/天)的烟酸(尼克酸)。
此外，血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂由细胞色素P450的同工酶3A4(CYP3A4)所代谢。一些在治疗剂量对此代谢途径有明显抑制作用的药物能增高HMG-CoA还原酶抑制剂的血药水平，因而可能增加肌病的危险。这些药物包括环孢菌素、抗真菌唑类伊曲康唑和酮康唑、大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂以及抗抑郁药奈法唑酮。
降低肌病的危险性
(1)一般措施：
应在开始辛伐他汀治疗时，将肌病的危险告知患者并嘱咐他们及时报告原因不明的肌肉疼痛、触痛或无力。患者的CK水平高于正常值上限10倍并伴有原因不明的肌肉症状即表明是肌病。如果诊断或怀疑为肌病，应终止辛伐他汀治疗。对于大多数病例，及时终止治疗后，肌肉症状和CK增高都会恢复。
很多横纹肌溶解患者有合并症病史。一些患者有肾功能不全史，这通常是长期糖尿病的继发症。
对这样的患者的，增加剂量时应慎重。同时，由于不能确知短期中断治疗的不良继发症，在较大的外科手术前数天以及发生较严重的急性内科和外科疾病时，应停止辛伐他汀治疗。
(2)减少由药物相互作用(见上述)引起肌病危险的措施
在打算用辛伐他汀与其它任何有相互作用的药物做联合治疗时应权衡利弊，并且应仔细监测患者的肌肉疼痛、触痛或无力的体征和症状，尤其是在治疗的最初几个月以及增加剂量期间。在这种情况下，可考虑定期检查CK，但这样并不能确保可以预防肌病。
应避免辛伐他汀与贝特类或烟酸联合用药，除非脂质水平改变的益处很可能超过这种联合用药所增加的危险性。在小规模、短期并谨慎监测的临床研究中，小剂量的辛伐他汀与贝特类或与烟酸合用未引起肌病。HMG-CoA还原酶抑制剂与这些药物合用通常不会使低密度脂蛋白胆固醇降低更多，但可以进一步降低甘油三酯，以及升高高密度脂蛋白胆固醇。临床实践表明：辛伐他汀与烟酸合用发生肌病的危险性低于与贝特类合用者。
由于较大剂量时发生肌病的危险性会明显增加，对同时服用环孢菌素、贝特类或烟酸的患者，辛伐他汀的剂量一般不得超过10mg/天(请参阅用法用量，协同治疗)。不推荐辛伐他汀与伊曲康唑、酮康唑、红霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂或奈法酮等合用。由于目前尚没有因短期停药而对长期降脂疗效产生不良影响的报道，所以当必须使用伊曲康唑、酮康唑、红霉素或克拉霉素等进行短期治疗时，可暂时停用辛伐他汀。应避免辛伐他汀与标明有潜在的CYP3A4抑制作用的其它药物合用，除非合并治疗的益处超过所增加的危险性。
2.肝脏作用：
临床研究中，少数接受辛伐他汀治疗的成年患者出现持续的血清转氨酶显著升高(高于正常值上限的3倍)。这些患者间断或终止用药后，转氨酶水平通常缓慢地降低至治疗前水平。这种转氨酶升高不伴有黄疸或其它临床症状或体征，没有过敏的表现。其中部分患者在辛伐他汀治疗前肝功能检查异常和/或饮用过大量的酒精。
建议所有患者在治疗开始前及开始后的第一年和剂量调高后的一年内定期(如半年一次)进行肝功能检查。对血清转氨酶升高的患者，应及时复查肝功能，并增加检查频率。如果转氨酶水平表现为上升趋势，尤其是上升到正常值上限的3倍并持续不降时，应停药。
对饮用大量酒精和/或有既往肝脏病史的患者，应慎用该药。辛伐他汀禁用于活动性肝脏疾病或原因不明的转氨酶升高的患者。
与其它降脂药一样，辛伐他汀治疗后有血清转氨酶中度(低于正常上限的3倍)升高的报道。这些变化在辛伐他汀治疗开始后很快出现，但往往是一次性的，不伴有任何症状，不需要中断治疗。
3.眼科检查：
即使在没有任何药物治疗时，随着年龄增长晶状体混浊的发病率也会增加。长期临床研究资料显示，辛伐他汀对人的晶状体无不良影响。
4.纯合子型家族性高胆固醇血症：
由于患者的低密度脂蛋白受体完全缺乏，辛伐他汀对此类病人的治疗效果不好。
5.高甘油三酯血症：
辛伐他汀只有中等程度降低甘油三酯的效果，不适用于以甘油三酯升高为的异常情况(如Ⅰ、Ⅳ及Ⅴ型高脂血症)。

因为动脉粥样硬化是慢性过程，所以妊娠期停用降脂药对原发性高胆固醇血症的长期治疗效果的影响甚少。而且，胆固醇及其生物合成途径的其他产物是胎儿发育的必需成份。包括类固醇和细胞膜的合成，因为HMG-CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀能降低胆固醇及其生物合成途径的其它产物的合成。所以孕妇禁用辛伐他汀。在育龄妇女中，辛伐他汀只能用于那些怀孕可能性很小的妇女。若孕妇在服药过程中怀孕，则应立即停用辛伐他汀并被告知对胎儿可能造成的损伤。
目前还不了解辛伐他汀及其代谢产物是否经人乳分泌。因为许多药物经人乳分泌且可能引起严重不良反应，所以服用辛伐他汀的妇女不宜哺乳。(请参阅禁忌)

儿童用药的安全性和有效性尚未确定。辛伐他汀目前不推荐给儿童服用。

在老年患者(＞65岁)应用辛伐他汀的临床对照研究中，其降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的效果与其它人群的结果相似，不良反应和实验室检查异常的发生率也无明显增多。

1.CYP3A4强抑制剂、环孢素或达那唑
CYP3A4强抑制剂：与其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，辛伐他汀是CYP3A4的底物。辛伐他汀可以被CYP3A4代谢，但没有CYP3A4抑制活性，因此，它不影响其它经CYP3A4代谢的药物的血浆水平。
血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂活性水平很高时，肌病和横纹肌溶解发生的危险性增加，尤其是高剂量的辛伐他汀。血浆中高剂量的他汀类药物活性能增加肌病和横纹肌溶解的风险。辛伐他汀通过细胞色素P450亚型3A4代谢。一些抑制这种代谢途径的药物可以增加辛伐他汀的血浆浓度。从而增加肌病的危险性。这些药物包括伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、大环内酯类抗生素、红霉素、克拉霉素、酮内酯类抗生素泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂(包括洛匹那韦、达芦那韦、沙奎那韦、阿扎那韦、利托那韦等)、波普瑞韦、替拉瑞韦、抗抑郁药奈法唑酮及葡萄柚汁，这些药物是辛伐他汀的配伍禁忌。如不可避免的使用CYP3A4强抑制剂进行短期治疗,应暂停辛伐他汀的应用。
环孢素或达那唑：同时使用环孢素或达那唑可增加肌病风险，包括横纹肌溶解，特别是与大剂量辛伐他汀合用时。因此应仔细权衡降脂的益处和联合应用带来的风险。
2.同时使用能引起肌病或横纹肌溶解的降脂药
吉非罗齐：与辛伐他汀为配伍禁忌。
其他贝特类(如吉非贝特、苯扎贝特，但非诺贝特除外)：与辛伐他汀合用时需注意。
3.胺碘酮、决奈达隆、雷诺嗪或钙通道阻滞剂
与胺碘酮、决奈达陲、雷诺嗪或钙通道阻滞剂(如维拉帕米、地尔硫卓或氨氯地平)合用能增加肌病(包括横纹肌溶解)发生的风险性，尤其是大剂量辛伐他汀合用时，应权衡风险益处。
4.烟酸
血脂调节剂量(≥1g/天)的烟酸(尼克酸)与辛伐他汀合用时发生肌病/横纹肌溶解的危险性增加。特别应注意治疗患者时血脂调节剂量的烟酸(尼克酸)与辛伐他汀(剂量超过20mg/天)的联合用药。由于肌病的风险与剂量相关，患者不允许80mg辛伐他汀与血脂调节剂量的烟酸联合用药。
5.地高辛
在一项研究中，地高辛与辛伐他汀合用引起血浆中地高辛浓度轻微增加。当患者使用辛伐他汀，并合用地高辛时应适当检测。
6.香豆素类抗凝药
在一项健康志愿者和另一项高胆固醇血症患者参加的临床研究中，服用辛伐他汀20-40mg/天，能中度提高香豆素类抗凝剂效果：以凝血酶原时间国际标准化比率(INR)计，健康志愿者组从基线的1.7延长到1.8秒，高胆固醇血症患者组从2.6秒延长到3.4秒。对于这些患者，应在使用辛伐他汀之前测定其凝血酶原时间，并在治疗初期经常测量，以保证凝血酶原时间无明显变化。一旦纪录下稳定的凝血酶原时间，应建议患者在服用香豆素类抗凝剂期间定期监测凝血酶原时间。
如调整辛伐他汀剂量或停药，应重复以上步骤。对于未服用香豆素类抗凝剂的患者，出血或凝血酶原时间变化与服用辛伐他汀无关。
7.秋水仙素
有关于辛伐他汀联合秋水仙素用药引起肌病(包括横纹肌溶解)的报道，当辛伐他汀联合秋水仙素用药时需注意。
下表列出了一些与辛伐他汀联合使用时有相互作用的药物：
表1  增加肌病/横纹肌溶解风险有相互作用的药物列表

相互作用的药物	推荐使用
CYP3A4强抑制剂 伊曲康唑 酮康唑 泊沙康唑 伏立康唑 红霉素 克拉霉素 泰利霉素， HIV蛋白酶抑制剂 波普瑞韦 替拉瑞韦 奈法唑酮 吉非罗齐 环孢素 达那唑	禁止与辛伐他汀合并使用
维拉帕米 地尔硫卓 决奈达隆	辛伐他汀日剂量不超过10mg
胺碘酮 氨氯地平 雷诺嗪	辛伐他汀日剂量不超过20mg
Lomitapide	治疗同型接合子家族性高胆固醇血症患者，辛伐他汀日剂量不超过20mg*
葡萄柚汁	避免饮用葡萄柚汁

*同型接合子家族性高胆固醇血症(HoFH)患者长期(比如12个月或更长)使用80mg辛伐他汀没有肌肉毒性的证据，联合应用lomitapide时，辛伐他汀不应超过40mg。

有少数服药过量的报道，病人无特殊症状，所有病人均康复且无后遗症。其中最大服用剂量为450mg，一般采用常规措施来处理服药过量。

药理作用：
辛伐他汀是一种无活性的内酯，口服吸收后的水解产物(β羟基酸结构)为羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶-HMG-CoA还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。
毒理研究：
遗传毒性：微生物致突变试验(Ames)，体外大鼠肝细胞碱洗脱分析、哺乳动物V-79细胞正向致突变研究、体外CHO细胞染色体突变研究或体内小鼠骨髓细胞染色体突变分析实验，均未发现致突变作用。
生殖毒性：辛伐他汀大鼠每日剂量25mg/kg或兔10mg/kg，未见致畸性。两剂量均为人暴露体表面积(mg/m²)的3倍。然而，在另一个结构相关的HMG-CoA还原酶抑制剂的研究中，发现大鼠和小鼠的骨骼畸形。给予辛伐他汀25mg/kg(以病人剂量80mg/天的AUC计，为人最大暴露水平的4倍，)共34周，雄性大鼠生育力降低。但在随后的一个雄性大鼠服用同样剂量的辛伐他汀共11周(精子发育的完整周期，包括附睾发育成熟)的生育力实验中，未观察到对生育力的影响。这两个实验显微镜下均未观察到大鼠睾丸的改变。180mg/kg/天时(这一剂量以体表面积计，比人用剂量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍)观察到输精管变性(生精上皮的坏死和损伤)。狗服用10mg/kg/天(以AUC计约为人暴露剂量80mg/天的2倍)，可见发生与药物相关的睾丸萎缩、精子产生减少、精母细胞变性和巨细胞形成。尚不明确以上发现的临床意义。
致癌性：小鼠给予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天，时间为72周的致癌性实验表明，平均血药浓度分别高于人口服80mg平均血药浓度的约1、4和8倍(以AUC作为总抑制活性)。在高剂量雌性组和中、高剂量雄性组，肝癌发生率显著升高，雄性组最高发生率为90%。中、高剂量雌性组肝腺瘤的发生显著升高。雌性和雄性中和高剂量组肺腺瘤的发生率也显著升高。高剂量雄性组与对照组相比，副泪腺(啮齿类动物眼睛的腺体)腺瘤显著增多。25mg/kg/天组未见对致癌性的影响。小鼠给予剂量达25mg/kg/天的92周研究中，未见其致癌性作用(通过AUC计算，平均血浆药物浓度高于人口服80mg辛伐他汀血药浓度的一倍)。大鼠给予辛伐他汀25mg/kg/天连续两年，雌性大鼠甲状腺滤泡腺瘤的发生率有统计学意义地显著升高，通过AUC计算，其暴露水平较人服用辛伐他汀80mg高11倍。大鼠连续两年，剂量为50和100mg/kg/天的致癌性研究，发现肝细胞腺瘤和癌(在雌性的两个剂量组和雄性100mg/kg/天组)。在雄性和雌性的两个剂量组中，甲状腺滤泡细胞腺瘤增多，雌性100mg/kg/天组甲状腺滤泡细胞癌增多。其他HMG-CoA还原酶抑制剂均发现甲状腺肿瘤发生率增高。其血浆药物浓度(AUC)相当于人每日剂量80mg平均血浆药物暴露水平的7和15倍(雄性)和22和25倍(雌性)。

男性成人口服¹⁴C标记的辛伐他汀后，血浆总的放射活性(辛伐他汀和¹⁴C-代谢物)达峰浓度时间为4小时，以后迅速降低，在给药后12小时降至峰值的10%。在两种动物进行了辛伐他汀口服给药试验，其口服给药的绝对生物利用度约为85%。辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其它非靶性组织，肝脏是辛伐他汀的主要作用部位，大部分辛伐他汀在肝脏中被首过摄取，进入体循环的辛伐他汀低于服药剂量的5%，而其中95%与血浆蛋白结合。辛伐他汀主要经胆汁排泄。

遮光、密封保存。

铝塑包装，10粒/板/盒。

24个月。

《中国药典》2015年版二部。

国药准字H20030508

企业名称：齐鲁制药有限公司
生产地址：济南市高新区新泺大街317号
电话号码：(0531)83126000/83126111/83126333/83126548
传真号码：(0531)83126288/83126545
邮政编码：250100
网址：www.qilu-pharma.com

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局：
为保障公众用药安全，根据国家食品药品监督管理总局监测评价结果，决定对他汀类药品说明书【不良反应】、【药物相互作用】项进行修订（见附件）。请通知行政区域内相关药品生产企业做好以下工作：
一、在2013年12月15日前，依据《药品注册管理办法》等有关规定提出修订说明书【不良反应】、【药物相互作用】项的补充申请报备案。说明书的其他内容应当与原批准内容一致。补充申请批准之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。
二、应当将说明书修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位，并在补充申请批准后6个月内对已出厂的药品说明书予以调整。
三、药品标签涉及相关内容的，应当一并修订。
附件：他汀类药品说明书修订要求 附件
他汀类药品说明书修订要求
一、在【不良反应】项下适当位置增加以下内容：
1.他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。
2.上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。
二、【药物相互作用】项的修订要求
药品生产企业应主动对本企业药品说明书中药物相互作用部分的内容进行审查，参照《警惕他汀类药品血糖异常不良反应及与HIV蛋白酶抑制剂的相互作用》（《药品不良反应信息通报》2012年11月第51期）以及国内外相关研究和说明书情况，对【药物相互作用】项进行补充或修订，必要时开展相关研究工作。
与他汀类可能产生相互作用的药物包括：HIV蛋白酶抑制剂（如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦）、唑类抗真菌药（如伊曲康唑、酮康唑）、大环内酯类抗感染药（如红霉素、克拉霉素、泰利霉素）、贝特类调脂药（如吉非贝特、苯扎贝特）、烟酸、奈法唑酮、环孢素、胺碘酮、地尔硫卓、夫地西酸等。