格卡瑞韦哌仑他韦片

核准日期：2019年05月15日
修改日期：2019年12月04日

本品为复方制剂，每片含格卡瑞韦100mg和哌仑他韦40mg。
格卡瑞韦
化学名称：(3aR,7S,10S,12R,21E,24aR)-7-叔丁基-N-{(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-[(1-甲基环丙烷-1-磺酰基)氨基甲酰基]环丙基}-20,20-二氟-5,8-二氧-2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,23,24a-十二氢-1H,10H-9,12-亚甲基环戊烷[18,19][1,10,17,3,6]三氧杂二氮杂环十九碳九烯[11,12-b]喹喔啉-10-甲酰胺水合物
化学结构式：

分子式：C₃₈H₄₆F₄N₆O₉S(无水)；C₃₈H₄₆F₄N₆O₉S·xH₂O(水合物)
分子量：838.87(无水)
哌仑他韦
化学名称：{(2S，3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R，5R)-1-{3，5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-5-(6-氟-2-{(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯
化学结构式：

分子式：C₅₇H₆₅F₅N₁₀O₈
分子量：1113.18

本品为粉色椭圆形薄膜衣片，双面凸起，单侧刻有“NXT”字样，除去包衣后显白色至黄色，偶带有棕色斑点。

本品适用于治疗基因1、2、3、4、5或6型慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的无肝硬化或代偿期肝硬化成人和12岁至18岁以下青少年患者。(见【用法用量】和【临床试验】)

每片含格卡瑞韦100mg和哌仑他韦40mg。

给药注意事项
    ·本品应由在丙型肝炎病毒感染管理方面有丰富经验的临床医生指导下使用。
    ·治疗周期取决于HCV基因型、肝硬化状况和治疗史。
    ·开始使用本品治疗HCV前，所有患者需通过检测HBsAg和抗-HBc以明确当前或既往HBV感染的证据(见【注意事项】)。
    ·本品应与食物同服、且应整片吞咽，勿咀嚼、碾碎或破碎。
推荐的剂量
    本品的推荐口服剂量为每日一次，每次3片(每片剂量100mg/40mg)，需与食物同服(不需要考虑食物中脂肪和卡路里含量，见【药代动力学】)。
    代偿期肝病(伴或不伴肝硬化)的HCV单纯感染和HCV/HIV-1合并感染患者(伴或不伴肾功能损害包括接受透析治疗的患者)的推荐治疗周期参见表1和表2。
表1.基因1-6型初治患者推荐的治疗周期

HCV基因型	治疗周期
	无肝硬化	肝硬化
基因1、2、3、4、5或6型	8周	12周

表2.基因1-6型经治患者推荐的治疗周期

HCV基因型	治疗史	治疗周期
		无肝硬化	肝硬化
基因1、2、4、5或6型	PRSa	8周	12周
基因1型	一种NS3/4A PIb，既往未接受过NS5A抑制剂治疗	12周
基因1型	一种NS5A抑制剂c，既往未接受过NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗	16周
基因3型	PRSa	16周b

(peg)干扰素=干扰素或聚乙二醇干扰素；GT=基因型；PI=蛋白酶抑制剂；PR=聚乙二醇干扰素/利巴韦林；PRS=聚乙二醇干扰素/利巴韦林+索磷布韦；SMV=西美瑞韦；TRV=telapevir；BOC=boceprevir；DCV=达拉他韦；LDV=来迪派韦；SOF=索磷布韦。
a.含(peg)干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦(PR、SOF+PR、SOF+R)方案经治，但既往未接受过HCV NS3/4A PI或NS5A抑制剂的治疗。
b.含SMV+SOF或SMV+PR或BOC+PR或TPV+PR方案经治。
c.含DCV+SOF、DCV+PR或LDV+SOF方案经治。
d.肝或肾移植患者的治疗推荐参见下述“肝或肾移植患者”。
特殊人群
青少年(12岁至18岁以下)
    12岁至18岁以下青少年患者推荐的口服剂量与成人患者相同。
    12岁至18岁以下青少年患者无需调整本品的给药剂量(参见【临床试验】和【药代动力学】)。
尚无本品用于12岁以下患者的安全性和有效性数据。在12岁至18岁以下HCV感染患者中本品的暴露量与成人患者相当，但尚无本品用于HCV基因5或6型伴或不伴代偿期肝硬化和/或含NS5B抑制剂方案经治的12岁至18以下岁受试者的有效性和安全性数据。
老年患者(65岁以上)
    老年患者无需调整本品的给药剂量。
性别/体重
    无需根据性别或体重调整本品的给药剂量。
人种/种族
无需根据人种或种族调整本品的给药剂量。
肝功能损害
    轻度肝功能损害(Child-Pugh A级)患者无需调整本品的给药剂量。中至重度肝功能损害(Child-Pugh B或C级)及有肝功能失代偿史的患者禁用本品(见【禁忌】、【注意事项】和【药代动力学】项下特殊人群、肝功能损害)。
肾功能损害
    任何程度的肾功能损害患者(包括进行透析的患者)无需调整本品的给药剂量。(见【药代动力学】项下特殊人群、肾功能损害)。
肝或肾移植患者
    HCV 基因1-6型初治或基因1、2、4、5、6型PRS经治的肝或肾移植受体接受本品治疗，治疗周期可为12周。基因1型NS5A抑制剂经治(NS3/4A抑制剂初治)或基因3型PRS经治的肝移植患者应考虑治疗16周。(参见表2、表3和【临床试验】)。
漏服剂量
    如果漏服某次本品剂量，可在漏服剂量排定时间的18小时之内服用该处方剂量。如果从本品常规服药时间起已超过18小时，则不应补充漏服的剂量，患者应按排定的给药时间服用下一剂量。
    如果在给药后3小时内发生呕吐，应补服一次剂量。如果在给药3小时后发生呕吐，则不需要补服一次剂量。

药物不良反应概述
    汇总在2期和3期研究数据，评价了代偿期肝病(伴或不伴肝硬化)患者中本品的安全性，在这些研究中有2,300例基因1、2、3、4、5或6型HCV成人患者接受本品8、12或16周给药。
    本品的总体耐受性良好，接受本品治疗的患者因不良反应而永久停药的总体比例为0.1%。
    在2期和3期临床试验中，接受本品8、12或16周治疗的患者中最常见的(发生率≥10%)不良反应(由研究者评估为可能与本品相关的不良事件)是头痛和疲乏。
    接受本品8、12或16周治疗的患者整体安全性无差异。肝硬化患者不良反应的类型和严重程度与无肝硬化患者相似。
临床试验中的药物不良反应
    由于临床试验是在特定的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的不良反应发生率可能不能反映临床实践中观察到的发生率，也不应与另一种药物在临床试验中的发生率进行比较。来自临床试验的药物不良反应信息有助于识别与药物有关的不良事件及其近似的发生率。
    表3列出接受本品8、12或16周治疗的成人患者中发生率≥3%的不良反应。总体上，接受本品治疗的患者最常见的不良反应是头痛和疲乏。接受本品治疗时发生不良反应的患者中，80%为轻度不良反应(1级)，19%为中度不良反应(2级)，＜1%为重度不良反应(3级)，无受试者发生4级或5级不良反应。在安慰剂对照研究(ENDURANCE-2研究)中，安慰剂治疗组患者发生的不良反应发生率与本品治疗组相似。在活性对照研究(ENDURANCE-3研究)中，接受索磷布韦和达拉他韦治疗12周的患者发生不良反应的发生率与接受本品治疗12周的患者相似。本品(0.4%)与索磷布韦和达拉他韦(0.9%)因药物不良反应而停药的发生率相似。
表3.在2期、3期临床试验的≥3.0%的成人患者中观察到的不良反应(所有级别)

系统器官分类 不良反应名称(PT术语)	本品a 基因1、2、4、5、6型 8周、12周 N=1520 n(%)	本品b 基因3型 8、12、16周 N=632 n(%)	本品C 蛋白酶抑制剂或NS5A抑制剂经治 12、16周 N=113 n(%)	本品d 总体 N=2265 n(%)
全身性疾病及给药部位各种反应 疲乏	158(10.4)	92(14.6)	9(8.0)	259(11.4)
胃肠系统疾病 恶心 腹泻	105(6.9) 44(2.9)	57(9.0) 38(6.0)	10(8.8) 4(3.5)	172(7.6) 86(3.8)
神经系统疾病 头痛	171(11.3)	106(16.8)	21(18.6)	298(13.2)
皮肤和皮下组织类疾病 瘙痒	61(4.0)	12(1.9)	2(1.8)	75(3.3)

a.在注册临床试验(M14-867、M14-868、M13-590、M15-464、M15-172、M13-583)中观察到的基因1、2、4、5和6型无肝硬化或代偿期肝硬化患者的药物不良反应。
b.在注册试验M14-868和M13-594中观察到的基因3型无肝硬化或代偿期肝硬化患者的药物不良反应。
c.在注册试验M15-410中观察到的PI和/或NS5A-I经治的基因1型或4型无肝硬化或肝硬化患者的药物不良反应。
d.在所有组观察到的初治、PRS经治或PI和/或NS5A-I经治的基因1-6型无肝硬化或肝硬化患者的药物不良反应总和。
重度肾功能不全成人患者(包括透析患者)的不良反应
    在104例患者(EXPEDITION-4研究)中评估了伴慢性肾脏疾病(4期或5期，包括透析患者)的基因1、2、3、4、5或6型慢性HCV感染的代偿期肝病(伴或不伴肝硬化)患者接受本品治疗的安全性。接受本品治疗12周的患者中，最常见的不良反应是瘙痒和疲乏。表4列出接受本品12周治疗的患者中观察到的发生率≥3%的不良反应。接受本品治疗发生的不良反应中，55%的严重程度为轻度不良反应，35%为2级，10%为3级。没有患者出现严重不良反应，因不良反应而永久停药的患者比例为1.9%。
表4.伴重度肾功能损害成人患者(包括进行透析患者)中观察到的发生率≥3%的不良反应(所有严重程度等级，EXPEDITION-4研究)

系统器官分类 不良反应名称(PT术语)	本品 12周 N=104
全身性疾病及给药部位各种反应
疲乏	11.5%
乏力	6.7%
胃肠系统疾病
恶心	8.7%
腹泻	3.8%
胃食管反流病	3.8%
代谢及营养类疾病 食欲下降	4.8%
神经系统疾病
头痛	5.8%
头晕	3.8%
精神病类
失眠	3.8%
皮肤和皮下组织类疾病
瘙痒	17.3%

HCV/HIV-1合并感染成人患者的不良反应
    在HCV/HIV-1合并感染患者中(ENDURANCE-1研究和EXPEDITION-2研究)的总体安全性概况与在HCV单纯感染患者中观察到的情况相似。
肝或肾移植成人患者的不良反应
    对100例接受肝或肾移植的基因1、2、3、4或6型慢性HCV感染、无肝硬化患者进行了本品的安全性评估(MAGELLAN-2研究)。移植受体的总体安全性概况与2期和3期临床试验中观察到的情况相似。接受本品治疗12周的患者中，观察到的发生率≥5%的不良反应是头痛(17%)、疲乏(16%)、恶心(8%)和瘙痒(7%)。接受本品治疗发生的不良反应，81%的严重程度为轻度。2%患者出现了严重不良反应，无患者因不良反应而永久停药。
青少年患者中的不良反应
    根据在一项2/3期开放性临床试验(DORA-第1部分)中获得的数据，评价了基因1-6型HCV感染青少年患者中的安全性，在本项研究中，47例12岁至18岁以下患者接受了8至16周本品治疗。观察到的不良反应与成人临床试验中观察到的不良反应相似。
血液学和临床生化异常值
血清胆红素升高
    观察到1%受试者出现总胆红素升高至≥2倍正常值上限(ULN)，这与格卡瑞韦介导对胆红素转运和代谢的抑制相关。胆红素升高是无症状的、一过性的，并且通常发生在治疗早期。胆红素升高以间接胆红素升高为主，大部分发生于已有胆红素升高的患者中(符合Gilbert's综合征)，且与谷丙转氨酶(ALT)升高无关。
上市后药物不良反应
    目前尚无本品上市后药物不良反应。

对本品活性成分及辅料或包装材料过敏的患者禁用。
中至重度肝功能损害(Child-Pugh B或C级)患者及有肝功能失代偿史的患者禁用本品(因尚未确定本品在此人群中的安全性和有效性)(见【药代动力学】项下特殊人群，肝功能损害)。有上市后报道这类患者服药出现肝脏失代偿/肝衰竭。
表5.禁止与本品联用的药物

药物类别/药物名称	对浓度的影响	作用机制	临床评论
抗凝血药
达比加群酯	↑达比加群	本品抑制P-gp	与本品联用会增加达比加群浓度，并可能增加出血风险。
抗分枝杆菌药
利福平	↓格卡瑞韦 ↓哌仑他韦	利福平诱导P-gp、BCRP和CYP3A	与本品联用可显著降低格卡瑞韦和哌仑他韦的浓度，并导致本品治疗效果缺失。
抗病毒药
阿扎那韦	↑格卡瑞韦 ↑哌仑他韦	未知	与本品联用时存在ALT升高的风险。
含炔雌醇的产品
炔雌醇	↑炔雌醇	未知	与本品联用时存在ALT升高的风险。
HMG-CoA还原酶抑制剂
阿托伐他汀	↑阿托伐他汀	本品抑制OATP1B1/3、BCRP、P-gp和CYP3A	与本品联用可增加阿托伐他汀浓度，并可能增加他汀类药物相关性肌病(包括横纹肌溶解症)的可能性。
辛伐他汀	↑辛伐他汀	本品抑制OATP1B1/3	与本品联用可增加辛伐他汀的浓度，并可能增加他汀类药物相关性肌病(包括横纹肌溶解症)的可能性。

请参见【药物相互作用】。

基本注意事项
    本品不应与其他含NS3/4A蛋白酶抑制剂和NS5A抑制剂的药物联用。
与P-gp和CYP3A4强效诱导剂使用
    P-糖蛋白(P-gp)和CYP3A4强效诱导剂(例如卡马西平、依非韦伦、圣约翰草、苯巴比妥和苯妥英钠)可显著降低格卡瑞韦和哌仑他韦的血浆浓度，可能导致本品疗效降低或不能获得病毒学应答。不建议这些药物与本品联用(见【药物相互作用】)。
内分泌和代谢
乳糖不耐症
    本品含有乳糖，不建议患罕见遗传性疾病—半乳糖不耐症(重度乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良)患者使用本品。
肝/胆/胰腺
肝功能损害
    中至重度肝功能损害(Child-Pugh B或C级)及有肝功能失代偿史的患者禁用本品，有上市后报道这类患者服药出现肝脏失代偿/肝衰竭。(见【禁忌】)。
乙型肝炎病毒再激活风险
    已经报道了HCV/HBV合并感染者在接受或完成直接抗病毒药治疗时，发生乙型肝炎病毒(HBV)再激活，包括发生暴发性肝炎、肝衰竭和死亡的病例。为降低合并HBV感染者的HBV再激活风险，HCV治疗开始前应对所有患者进行HBV筛查。应根据当前临床实践指南对HBV血清学阳性(HBsAg阳性)患者和血清学显示HBV感染恢复期(即HBsAg阴性和抗-HBc阳性)患者进行监测和治疗，以管理HBV再激活的可能性(见【注意事项】项下HBV合并感染者的监测与实验室检查)。
监测与实验室检查
HBV合并感染者
    HCV/HBV合并感染者中，HCV的清除可能导致HBV复制增加。为了尽可能地减少HCV治疗期间和治疗结束后随访期间肝炎爆发或HBV再激活的发生，HBV感染合并者应进行适当的临床体征和实验室检查(例如HBsAg、抗-HBc、HBV DNA、血清转氨酶水平、胆红素)的监测(见【注意事项】项下，乙型肝炎病毒再激活风险)。
接受维生素K拮抗剂治疗的患者
    由于本品治疗期间肝功能可能发生变化，建议密切监测凝血功能(国际标准化比值，INR)。
生育力
    尚无格卡瑞韦和/或哌仑他韦对人类生育力影响的数据。动物研究中，当暴露量高于推荐剂量下的人体暴露量，格卡瑞韦或哌仑他韦对生育力无有害影响(见【药理毒理】)。
特殊人群
孕妇
    见【孕妇及哺乳期妇女用药】。
哺乳期妇女
    见【孕妇及哺乳期妇女用药】。
青少年(12岁至18岁以下)
    见【儿童用药】
老年患者(65岁以上)
    见【老年用药】
HCV/HBV合并感染
    尚无本品在HCV/HBV合并感染患者中的安全性和有效性数据。

孕妇
    尚无本品在孕妇中使用的数据，在服用本品时应避免受孕。作为一项预防措施，妊娠期间不建议使用本品，除非胎儿潜在的获益大于潜在的风险。应告知患者，如果发生妊娠立即通知医护人员。
    在动物生殖研究中，本品组分在器官形成期间分别给药，暴露量分别为人体推荐剂量的53倍和0.07倍(分别为大鼠和兔；格卡瑞韦)以及51倍和1.5倍(分别为小鼠和家兔；哌仑他韦)时，未观察到发育不良。母兔的母体毒性限制了格卡瑞韦临床暴露量的评估。两种化合物在啮齿类动物产前/产后发育研究中均无影响，其中格卡瑞韦和哌仑他韦的母体全身暴露(AUC)分别为人体推荐剂量下暴露量的47倍和74倍。
哺乳期妇女
    尚不清楚格卡瑞韦或哌仑他韦是否经人乳汁分泌。现有的动物药代动力学数据显示，可在乳汁中检测到格卡瑞韦和哌仑他韦，不能排除可能对新生儿/婴儿的风险。需要根据哺乳对婴儿的益处以及治疗对孕妇的益处，以决定是否停止母乳喂养、中止/放弃本品治疗。

尚无本品用于12岁以下患者的安全性和有效性数据。在12岁至18岁以下HCV感染患者中本品的暴露量与成人患者相当，但尚无本品用于HCV基因5或6型伴或不伴代偿期肝硬化和/或含NS5B抑制剂方案经治的12岁至18岁以下受试者的有效性和安全性数据。

在本品的临床试验中，有328例65岁以上的患者和47例75岁以上的患者。在这些患者与较年轻患者在安全性或疗效上，未观察到的总体差异，并且其他现有临床报道中，未发现老年患者和较年轻患者之间在应答上存在差异(见【用法用量】项下特殊人群，老年患者(65岁以上))。

本品影响其他药物的可能性
    格卡瑞韦和哌仑他韦是P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和有机阴离子转运多肽(OATP)1B 1/3的抑制剂。与本品联用可增加P-gp、BCRP、OATP1B1或OATP1B3的底物的血药浓度。格卡瑞韦和哌仑他韦是细胞色素P450(CYP)3A、CYP1A2和尿苷葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1的弱抑制剂。当本品与CYP3A、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、UGT1A1或UGT1A4的底物联用时，预计不会发生显著的相互作用。
本品受其他药物影响的可能性
    格卡瑞韦和哌仑他韦是P-gp和/或BCRP的底物。格卡瑞韦是OATP1B1/3的底物。本品与抑制肠内P-gp和BCRP表达的药物联用时不可能影响格卡瑞韦或哌仑他韦的浓度，但是抑制肝内P-gp和BCRP可能减慢格卡瑞韦和哌仑他韦的清除。抑制OATP 1B 1/3的药品可能会增加格卡瑞韦的全身浓度，但格卡瑞韦的肝脏总暴露量不受影响。
    本品与P-gp/CYP3A强诱导剂药物联用可能会显著降低格卡瑞韦和哌仑他韦的血药浓度(见【注意事项】)。
药物-药物相互作用
    所有格卡瑞韦和哌仑他韦的药物-药物相互作用研究均在非HCV感染者中开展。
    与本品联用时伴随药物浓度的影响及伴随药物对格卡瑞韦和哌仑他韦的影响见表6。本品禁止与阿托伐他汀、阿扎那韦、达比加群酯、含炔雌醇的药品、利福平和辛伐他汀联用(见【禁忌】)。
表6.已明确的和其他潜在的药物相互作用

伴随药物类别： 药物名称	对浓度的影响a,b	临床评论
抗心律失常药
地高辛	↑地高辛	本品与地高辛的联用可导致地高辛浓度增加，需谨慎使用，联用时建议地高辛剂量减少50%。
抗惊厥药
卡马西平	↓格卡瑞韦 ↓哌仑他韦	联用可能导致本品的疗效降低，不建议联用。
中草药
圣约翰草 (贯叶连翘)	↓格卡瑞 ↓哌仑他韦	预计联用可能导致本品的疗效降低，不建议联用。
HCV抗病毒药
索磷布韦	↑索磷布韦 GS-331007	与本品联用可增加索磷布韦的浓度，但不影响GS-331007。无需调整剂量。
抗HIV病毒药
达芦那韦+利托那韦 洛匹那韦/利托那韦	↑格卡瑞韦 ↑哌仑他韦	与本品联用显著增加格卡瑞韦和哌仑他韦的浓度，不建议联用。
依非韦伦c	↓格卡瑞韦 ↓哌仑他韦	与含依非韦仑方案联用可能会导致本品疗效降低，因此不建议联用。
利匹韦林	↑利匹韦林	与本品联用可能导致利匹韦林暴露增加，但无需调整剂量。与这些药物联用时应谨慎(见利匹韦林产品说明书)。
替诺福韦艾拉酚胺d	替诺福韦	无需调整剂量。
富马酸替诺福韦二吡呋酯c	↑替诺福韦	无需调整剂量。
HMG-COA还原酶抑制剂
洛伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀	↑洛伐他汀 ↑普伐他汀 ↑瑞舒伐他汀	与本品联用可增加HMG-CoA还原酶抑制剂的浓度，后者与肌病(包括横纹肌溶解症)相关。 不建议洛伐他汀与本品联用。 与普伐他汀联用时，本品剂量应减少50%。 剂量不超过5mg的瑞舒伐他汀可与本品联用。
免疫抑制剂
环孢菌素	↑格卡瑞韦 ↑哌仑他韦	环孢菌素剂量维持在＞100mg/天的患者不建议使用本品。本品对环孢菌素浓度无影响。
他克莫司	↑他克莫司	本品与他克莫司的联合，应谨慎使用。预计他克莫司的暴露会增加。因此，建议对他克莫司进行治疗药物监测，并相应地调整他克莫司的剂量。
质子泵抑制剂
奥美拉唑	↓格卡瑞韦 哌仑他韦	胃液pH值升高可能导致格卡瑞韦吸收减少，但预计对本品的有效性不会产生有临床意义的影响。无需调整剂量。
维生素K拮抗剂
维生素K拮抗剂	未研究	使用所有维生素K拮抗剂时，建议密切监测INR。这是由于本品治疗期间可能出现肝功能变化。

↑=增加；↓=减少；=无影响
见【药物相互作用】表7和表8。
a.本品与地高辛、艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、利匹韦林、索磷布韦和他克莫司联用时，格卡瑞韦或哌仑他韦浓度未出现具有显著临床意义的变化。
b.与本品联用时，卡马西平、考比司他、环孢菌素、达芦那韦、依非韦伦、艾维雷韦、恩曲他滨、洛匹那韦、奥美拉唑或利托那韦浓度未出现具有显著临床意义的变化。
c.与依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯联用进行相互作用研究。
d.与艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺联用进行相互作用研究。
药物相互作用评估
与本品无临床意义的相互作用的药物
    本品与下列药物联用时无需调整剂量：阿巴卡韦、氨氯地平、丁丙诺啡、咖啡因、右美沙芬、拉替拉韦、艾维雷韦/考比司他、恩曲他滨、非洛地平、拉米夫定、拉莫三嗪、氯沙坦、美沙酮、咪达唑仑、纳洛酮、炔诺酮或其他仅含孕激素的避孕药、奥美拉唑、拉替拉韦、索磷布韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦二吡呋酯、甲苯磺丁脲和缬沙坦。

给予健康志愿者的最高剂量为格卡瑞韦1200mg，每日一次，持续7天；哌仑他韦600mg，每日一次，持续10天。如果过量，应监测患者是否有任何毒性症状和体征。并且立即采取适当的对症治疗。格卡瑞韦和哌仑他韦不能通过血液透析进行有效清除。

试验设计
    在9项2-3期临床试验和2项3b期临床试验中的超过2600例基因1、2、3、4、5或6型HCV感染的代偿期肝病(伴或不伴肝硬化)患者中评估了本品的有效性和安全性，总结于表7中。
表7.HCV基因1、2、3、4、5或6型成人患者接受本品治疗的临床试验

HCV基因型(GT)	研究编号	接受治疗的患者人数 N(方案)	试验设计	剂量、给药途径和治疗周期
TN和TE，无肝硬化患者
GT-1	ENDURANCE-1a(M13-590)	351(8周) 352(12周)	随机(1：1)和 开放研究	本品：300/120mg QD口服8或12周
	SURVEYOR-1(M14-867)	34	开放	本品：300/120mg QD口服8周
GT-2	ENDURANCE-2(M15-464)	202(12周) 100(安慰剂)	随机(2：1)、安慰剂对照	本品：300/120mg QD口服12周
	SURVEYOR-2 (M14-868)	199(8周) 25(12周)	开放	本品：300/120mgQD口服8或12周
GT-3	ENDURANCE-3(M13-594)	157(8周) 233(12周) 115(索磷布韦+达拉他韦12周)	部分随机、开放、活性对照(均为TN患者)	本品：300/120mg QD口服8或12周
	SURVEYOR-2 (M14-868)	仅29TN(8周) 76(12周) 仅22 TE(16周)	部分随机、开放	本品：300/120mg QD口服8或12或16周
GT-4,-5,-6	ENDURANCE-4 (M13-583)	121	单臂、开放	本品：300/120mg QD口服12周
	SURVEYOR-1 (M14-867)	32	开放	本品：300/120mg QD口服12周
	SURVEYOR-2 (M14-868)	58	开放	本品：300/120mg QD口服8周
TN和TE，肝硬化患者
GT-1,-2,-4,-5,-6	EXPEDITION-1(M14-172)	146	单臂、开放	本品：300/120mg QD口服12周
GT-3	SURVEYOR-2(M14-868)	仅64 TN(12周) 仅51 TE(16周)	开放	本品：300/120mg QD口服12或16周
伴4和5期CKD，无肝硬化或肝硬化的患者
GT-1-6	EXPEDITION-4(M15-462)	104	单臂、开放	本品：300/120mg QD口服12周
NS5A和/或蛋白酶抑制剂经治，无肝硬化或肝硬化的患者
GT-1,-4	MAGELLAN-1(M15-410)	66(12周) 47(16周)	随机、多部分、开放	本品：300/120mg QD口服12或16周
HCV/HIV-1合并感染，无肝硬化或肝硬化患者
GT-1-6	EXPEDITION-2 (M14-730)	137(8周) 16(12周)	开放	本品：300/120mg QD口服8或12周
肝或肾移植受体
GT-1-6	MAGELLAN-2 (M13-596)	100(12周)	单臂、开放	本品：300/120mg QD 口服12周

(peg)干扰素=干扰素或聚乙二醇干扰素；TN=初治；TE=经治(包括含聚乙二醇干扰素和/或利巴韦林和/或索磷布韦的经治)；PI=蛋白酶抑制剂；CKD=慢性肾脏疾病；QD=每日一次
a.ENDURANCE-1研究包含33例HIV-1合并感染者。
    临床试验期间使用Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV检测(版本2.0)测定血清HCV RNA值，定量检测下限(LLOQ)为15IU/mL(除SURVEYOR-1和SURVEYOR-2研究使用Roche COBAS TaqMan实时逆转录酶-PCR(RT-PCR)检测v.2.0，定量检测下限为25IU/mL)。持续病毒学应答(SVR12)定义为治疗结束后12周HCV RNA低于定量检测下限，即HCV治愈率，是所有试验的主要终点。
    在2期和3期临床试验中接受推荐方案治疗的成人患者(N=1190)中，97%获得持续病毒学应答(97%肝硬化，97%无肝硬化)，0.6%出现治疗期间的病毒学失败，0.9%治疗结束后复发。初治无肝硬化(所有基因型)接受本品治疗8周后，持续病毒学应答率为97%(639/657)，病毒学失败率＜1%(6/657)。
基因1、2、4、5或6型，初治或PRS经治，无肝硬化或肝硬化成人患者临床试验
人口统计学和其他基线特征
    在ENDURANCE-1、-2、-4、SURVEYOR-1、-2和EXPEDITION-1研究中，基因1、2、4、5或6型初治或PRS经治的无肝硬化或肝硬化患者的人口统计学和其他基线特征见表8。
表8.HCV基因1、2、4、5或6型人群的人口统计学和其他基线疾病特征(2期、3期研究^a)

特征	基因型					总计 N=1520 n(%)
	GT-1 N=834 n(%)	GT-2 N=450 n(%)	GT-4 N=158 n(%)	GT-5 N=31 n(%)	GT-6 N=47 n(%)
年龄(岁)
＜65	724(86.8)	345(76.7)	141(89.2)	19(61.3)	42(89.4)	1,271(83.6)
≥65	110(13.2)	105(23.3)	17(10.8)	12(38.7)	5(10.6)	249(16.4)
性别
男	420(50.4)	226(50.2)	101(63.9)	17(54.8)	26(55.3)	790(52.0)
女	414(49.6)	224(49.8)	57(36.1)	14(45.2)	21(44.7)	730(48.0)
人种
白人	708(84.9)	338(75.1)	124(78.5)	20(64.5)	5(10.6)	1,195(78.6)
黑人	36(4.3)	21(4.7)	24(15.2)	4(12.9)	NA	85(5.6)
亚洲人	81(9.7)	80(17.8)	10(6.3)	2(6.5)	41(87.2)	214(14.1)
其他	9(1.1)	11(2.4)	NA	5(16.1)	1(2.1)	26(1.7)
BMI
＜30kg/m2	674(80.8)	344(76.4)	128(81.0)	21(67.7)	44(93.6)	1,211(79.7)
≥30kg/m2	160(19.2)	106(23.6)	30(19.0)	10(32.3)	3(6.4)	309(20.3)
基因型/亚型
1a	377(45.2)	NA	NA	NA	NA	377(24.8)
1b	454(54.4)	NA	NA	NA	NA	454(29.9)
2	NA	450(100)	NA	NA	NA	450(29.6)
4	NA	NA	158(100)	NA	NA	158(10.4)
5和6	NA	NA	NA	31(100)	47(100)	78(5.1)
HCV RNA病毒载量(Log10，IU/mL)，平均值(SD)	6.1(0.68)	6.2(0.94)	5.9(0.67)	6.1(0.56)	6.6(0.83)	6.1(0.78)
肝纤维化分期
F0-F2	676(81.1)	371(82.4)	130(82.3)	27(87.1)	33(70.2)	1,237(81.4)
F3	64(7.7)	48(10.7)	12(7.6)	2(6.5)	7(14.9)	133(8.8)
F4	90(10.8)	31(6.9)	16(10.1)	2(6.5)	7(14.9)	146(9.6)
肝硬化
有	90(10.8)	31(6.9)	16(10.1)	2(6.5)	7(14.9)	146(9.6)
无	744(89.2)	419(93.1)	142(89.9)	29(93.5)	40(85.1)	1,374(90.4)
既往HCV治疗史
TN	533(63.9)	359(79.8)	112(70.9)	25(80.6)	41(87.2)	1,070(70.4)
TE-PRS	301(36.1)	91(20.2)	46(29.1)	6(19.4)	6(12.8)	450(29.6)
P/R-经治	293(35.1)	74(16.4)	45(28.5)	6(19.4)	6(12.8)	424(27.9)
SOF-经治	8(1.0)	17(3.8)	1(0.6)	NA	NA	26(1.7)

a.人群包括TN或TE-PRS患者，不包括重度肾损害患者(M15-462研究)。
BMI=身体质量指数；GT=基因型；P/R=聚乙二醇干扰素/利巴韦林；PRS=含聚乙二醇干扰素；利巴韦林和/或索磷布韦的方案；SD=标准差；TN=初治；TE=经治；SOF=索磷布韦
研究结果
    基因1、2、4、5或6型感染的初治或聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦(PRS)方案经治的患者接受本品治疗8周(无肝硬化)和12周(肝硬化)的应答率总结在表9中。
表9.初治患者和聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治^a的无肝硬化或伴肝硬化患者接受本品治疗8或12周后的持续病毒学应答(SVR12)(来自ENDURANCE-1，-2，-4，SURVEYOR-1，-2和EXPEDITION-1和-4研究的汇总数据)

	GT-lb %(n/N)	GT-2 %(n/N)	GT-4 %(n/N)	GT-5 %(n/N)	GT-6 %(n/N)
无肝硬化患者的SVR12
8周	99.0(383/387)	98.0(193/197)	93.5(43/46)	100(2/2)	90.0(9/10)
未获得SVR12的患者结果
治疗期间VF	0.3(1/387)	0(0/197)	0(0/46)	0(0/2)	0(0/10)
复发c	0(0/384)	1.0(2/195)	0(0/45)	0(0/2)	0(0/10)
其他d	0.8(3/387)	1.0(2/197)	6.5(3/46)	0(0/2)	10(1/10)
肝硬化患者的SVR12
12周	97.0(98/101)	100(35/35)	100(20/20)	100(2/2)	100(7/7)
未获得SVR12的患者结果
治疗期间VF	0(0/101)	0(0/35)	0(0/20)	0(0/2)	0(0/7)
复发c	1.0(1/98)	0(0/35)	0(0/19)	0(0/2)	0(0/7)
其他d	2.0(2/101)	0(0/35)	0(0/20)	0(0/2)	0(0/7)

GT=基因型；VF=病毒学失败
a.基因1、2、4、5和6型PRS经治患者的比例分别是35%、14%、23%、0%和18%。无GT-5患者是TE-PRS，3例GT-6患者为TE-PRS。
b.包括15例合并HIV-1感染的患者(治疗8周)。
c.复发定义为完成治疗的患者于治疗结束后HCV RNA＞LLOQ。
d.包括因不良事件而中断、失访或退出的患者。
    对按推荐治疗周期接受本品治疗的特定亚组患者的主要有效性终点(SVR12)进行亚组分析，总结在表10中。
表10.基因1、2、4、5或6型初治或聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治的肝硬化(治疗12周)或无肝硬化(治疗8周)HCV感染者的持续病毒学应答(SVR12)(2期，3期研究^a)

SVR12	基因型				总计 N=788 %(n/N)
	GT-1 N=477 %(n/N)	GT-2 N=228 %(n/N)	GT-4 N=62 %(n/N)	GT-5、-6 N=21 %(n/N)
HCV基因型/亚型
1a	97.8(223/228)	NA	NA	NA	97.8(223/228)
1b	100(247/247)	NA	NA	NA	100(247/247)
既往治疗史
TN	99.0(311/314)	99.0(196/198)	94.1(48/51)	94.4(17/18)	98.5(572/581)
肝硬化	100(66/66)	100(24/24)	100(12/12)	100(8/8)	100(110/110)
无肝硬化	98.8(245/248)	98.9(172/174)	92.3(36/39)	90(9/10)	98.1(462/471)
TE-PRS	98.8(161/163)	93.3(28/30)	100(11/11)	100(3/3)	98.1(203/207)
P/R-经治	98.7(156/158)	94.4(17/18)	100(10/10)	100(3/3)	98.4(186/189)
SOF-经治	100(5/5)	91.7(11/12)	100(1/1)	NA	94.4(17/18)
HCV/HIV合并感染b
是	100(15/15)	NA	NA	NA	100(15/15)
否	98.9(457/462)	98.2(224/228)	95.2(59/62)	95.2%(20/21)	98.3(760/773)

GT=基因型；P/R=聚乙二醇干扰素/利巴韦林；TN=初治；TE=经治；PRS=含聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案；SOF=索磷布韦。
a.受试者中不包括重度肾损害患者(M15-462研究)，仅包括接受本品推荐治疗周期的患者：无肝硬化患者为8周，肝硬化患者为12周。
b.基线HIV抗病毒方案：多替拉韦/阿巴卡韦/拉米夫定(n=4)，拉替拉韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯(n=6)，利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯(n=3)，多替拉韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯(n=1)，拉替拉韦+阿巴卡韦/拉米夫定(n=1)
    根据年龄、性别、人种、种族、BMI、HCV RNA水平、肝硬化状态、HIV合并感染、既往治疗史和IL28B基因型进行亚组分析，所有基因型各亚组患者均可获得高SVR12率。接受本品治疗8周的基因1、2、4、5、6型初治、无肝硬化慢性HCV患者SVR12率为98.1%(462/471)，无病毒学失败。
基因3型成人患者临床试验
人口统计学和其他基线特征
    在ENDURANCE-3研究(初治，无肝硬化)和SURVEYOR-2研究的第1-3部分(初治或经治，伴或不伴肝硬化)中证实了本品在基因3型、初治或聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治的慢性丙型肝炎感染患者中的有效性。
    ENDURANCE-3研究是一项在初治患者中进行的部分随机、开放、活性对照研究。患者被随机(2：1)分配接受本品或索磷布韦联合达拉他韦治疗12周；该研究包括第三组(非随机化)接受本品治疗8周。SURVEYOR-2研究第3部分是一项开放研究，将经治、无肝硬化患者随机分配至12周或16周治疗组。此外，该研究还设计了两组队列以评估基因3型代偿期肝硬化患者接受本品12周(仅初治患者)和16周(仅经治患者)的有效性。在经治的患者组中，46%(42/91)患者接受过含索磷布韦方案且治疗失败。
    表11总结了ENDURANCE-3和SURVEYOR-2研究中基因3型HCV患者的人口统计学和疾病特征。
表11.基因3型HCV患者的人口统计学和其他基线特征(ENDURANCE-3研究，SURVEYOR-2研究)

特征	本品 8,12或16周 N=632 n(%)
年龄(岁)
＜65	596(94.3)
≥65	36(5.7)
性别
男	367(58.1)
女	265(41.9)
人种
白人	558(88.3)
黑人	9(1.4)
亚洲人	47(7.4)
其他	18(2.8)
病毒载量
HCV RNA(Log10IU/mL)平均值(SD)	6.2(0.79)
BMI
＜30kg/m2	509(80.5)
≥30kg/m2	123(19.5)
HCV基因型/亚型
3a	587(92.9)
3-其他	45(7.1)
既往治疗史
TN	510(80.7)
TE-PRS	122(19.3)
P/R-经治	80(12.7)
SOF-经治	42(6.6)
肝纤维化分期
F0-F2	440(69.6)
F3	78(12.3)
F4	114(18.0)
肝硬化
有	115(18.2)
无	517(81.8)

P/R=聚乙二醇干扰素/利巴韦林；PRS=含聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案；SD=标准差；TE=经治；TN=初治
研究结果
    表12列出了基因3型初治、无肝硬化患者接受本品治疗8周和12周以及接受索磷布韦和达拉他韦治疗12周的应答率。
表12.HCV基因3型初治、无肝硬化患者的持续病毒学应答(SVR12)(ENDURANCE-3研究)

	本品 8周 N=157 %(n/N)	本品 12周 N=233 %(n/N)	SOF+DCV 12周 N=115 %(n/N)
SVR	94.9(149/157)	95.3(222/233)a	96.5(111/115)b
未获得SVR的患者结果
治疗期间VF	0.6(1/157)	0.4(1/233)	0(0/115)
复发c	3.3(5/150)	1.4(3/222)	0.9(1/114)
其他d	1.3(2/157)	3.0(7/233)	2.6(3/115)
HCV基因型/亚型的结果
3a	94.9(148/156)	95.7(220/230)	96.5(111/115)
3-其他	100(1/1)	66.7(2/3)	NA

VF=病毒学失败；SOF=索磷布韦；DCV=达拉他韦；NA=不适用。
a.本品8周和本品12周的治疗差异为-0.4%，97.5%置信区间(-5.4%-4.6%)。
b.本品治疗12周和SOF+DCV治疗差异为-1.2%，95%置信区间(-5.6%-3.1%)。
c.复发定义为完成治疗的患者治疗结束后HCV RNA≥LLOQ。
d.包括因不良事件而中断治疗的患者，失访的患者或退出的患者。
    表13列出了SURVEYOR-2研究第3部分中基因3型初治、肝硬化患者接受本品治疗12周和PRS经治、无肝硬化或肝硬化患者接受本品治疗16周的应答率。
表13.HCV基因3型初治或聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦经治、无肝硬化或肝硬化患者的持续病毒学应答(SVR12)(SURVEYOR-2研究第3部分)

	初治，肝硬化	经治，无肝硬化或肝硬化
	本品 12周 N=40 %(n/N)	本品 16周 N=69 %(n/N)
SVR	97.5(39/40)	95.7(66/69)
未获得SVR的患者的结果
治疗期间VF	0(0/40)	1.4(1/69)
复发a	0(0/39)	2.9(2/68)
其他b	2.5(1/40)	0(0/69)
部分亚组结果
HCV基因型/亚型
3a	97.4(38/39)	95.5(64/67)
3-其他	100(1/1)	100(2/2)
既往治疗史
TN	97.5(39/40)	NA
TE-PRS	NA	95.7(66/69)
P/R-经治	NA	94.3(33/35)
SOF-经治	NA	97.1(33/34)

VF=病毒学失败；TN=初治；TE=经治；PRS=含聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案；P/R=聚乙二醇干扰素/利巴韦林；SOF=索磷布韦。
a.复发定义为完成治疗的患者于治疗结束后HCV RNA≥LLOQ。
b.包括因不良事件而中断治疗，失访或退出的患者。
    2期和3期试验(ENDURANCE-3研究或SURVEYOR-2研究第1部分和第2部分)中，HCV基因3型无肝硬化患者接受本品治疗获得的SVR12率，治疗8周为95.2%(177/186)，2.8%患者复发(5/178)；治疗12周为95.4%(248/260)，1.2%患者复发(3/248)。
    入组EXPEDITION-4研究的基因3型伴终末期肾病患者均(11/11)获得SVR12。
    经治患者接受16周的治疗，无肝硬化患者的SVR 12率为95%(n=22)，肝硬化患者的SVR 12率为96%(n=47)。
    根据年龄、性别、人种、种族、BMI、HCV RNA水平、肝硬化状态、既往治疗史和IL28B基因型进行亚组分析，所有亚组均可获得高SVR12率。
    基因3型患者(无论肝硬化状态或既往治疗史)接受推荐治疗周期的本品治疗，SVR12率为95.7%(n=324)，3.0%病毒学失败。
伴慢性肾脏疾病(CKD)成人患者临床试验
人口统计学和其他基线特征
    表14总结了慢性肾脏疾病4期和5期患者的人口统计学和疾病特征。
表14.HCV基因1至6型伴慢性肾脏疾病(4和5期)、肝硬化或无肝硬化患者的人口统计学和其他基线特征(EXPEDITION-4研究)

特征	本品 12周 N=104 n(%)
年龄
＜65	76(73.1)
≥65	28(26.9)
性别
男	79(76.0)
女	25(24.0)
人种
白人	64(61.5)
黑人	25(24.0)
亚洲人	9(8.7)
其他	6(5.8)
病毒载量HCV RNA(Log10IU/mL)，平均值(SD)	5.85(0.74)
BMI
＜30kg/m2	79(76.0)
≥30kg/m2	25(24.0)
HCV基因型/亚型
1a	23(22.1)
1b	29(27.9)
2	17(16.3)
3	11(10.6)
4	20(19.2)
5和6	2(2.0)
既往治疗史
TN	60(57.7)
TE-PRS	44(42.3)
P/R-经治	42(40.4)
SOF-经治	2(1.9)
肝纤维化分期
F0-F2	69(66.3)
F3	17(16.3)
F4	17(16.3)
肝硬化
有	20(19.2)
Child Pugh评分5分	15(14.4)
Child Pugh评分6分	4(3.8)
Child Pugh评分大于6分a	1(1.0)
无	84(80.8)
慢性肾脏疾病分期
4期，未透析b	13(12.5)
5期，未透析c	6(5.8)
5期，透析d	85(81.7)

P/R=聚乙二醇干扰素/利巴韦林；BMI=身体质量指数；GT=基因型；PRS=含聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案；SD=标准差；TE=经治；TN=初治。
a.一例患者基线时Child Pugh评分为7分。
b.4期，定义为eGFR为15-30mL/min/1.73m²。
c.5期，定义为eGFR＜15mL/min/1.73m²
d.5期，进行常规透析。透析患者中有19%(16/85)伴有肝硬化，大部分Child-Pugh评分为5和6分。
研究结果
    表15列出了HCV基因1至6型伴慢性肾脏疾病(4和5期)患者的应答率。
表15.HCV基因1至6型伴慢性肾脏疾病(4和5期)、无肝硬化或肝硬化患者的持续病毒学应答(SVR12)(EXPEDITION-4研究)

评估	本品 12周 N=104 %(n/N)
SVR12	98.1(102/104)
95%置信区间	(95.4，100)
未获得SVR的患者结果
治疗期间VF	0(0/104)
复发a	0(0/104)
其他b	1.9(2/104)

VF=病毒学失败；P/R=聚乙二醇干扰素/利巴韦林；GT=基因型；PRS=含聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案；TE=经治；TN=初治
a.复发定义为完成治疗的患者于治疗结束后HCV RNA≥LLOQ。
b.包括因不良事件而中断治疗，失访或退出的患者。
    表16中总结了特定亚组的主要有效性终点(SVR12)的亚组分析。
表16.HCV基因1-6型伴慢性肾脏疾病(4期和5期)特定亚组患者的持续病毒学应答(SVR12)(EXPEDITION-4研究)

亚组	本品 12周 N=104 %(n/N)
基因型
1	96.4(53/55)
2	100(16/16)
3	100(11/11)
4	100(20/20)
5和6	100(2/2)
肝硬化
有	90(18/20)
无	100(84/84)
Child-Pugh评分
5	86.7(13/15)
6	100(4/4)
≥6	100(1/1)
基线慢性肾脏疾病分期
4期，未透析b	100(13/13)
5期，未透析c	100(6/6)
5期，透析d	97.6(83/85)
既往治疗史
TN	96.7(58/60)
TE-PRS	100(44/44)
P/R-经治	100(42/42)
SOF-经治	100(2/2)

P/R=聚乙二醇干扰素/利巴韦林；GT=基因型；PRS=含聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦的方案；TE=经治；TN=初治。
a.4期，定义为eGFR为15-30mL/min/1.73m²。
b.5期，定义为eGFR＜15mL/min/1.73m²
c.5期，进行常规透析。
    在晚期肾病患者中，根据年龄、性别、人种、种族、BMI、HCV RNA水平、肝硬化状态、既往治疗史、慢性肾脏疾病分期和IL28B基因型进行亚组分析，所有亚组均可获得高SVR12率。
HCV/HIV-1合并感染、初治或PRS经治、无肝硬化或肝硬化成人患者临床试验
    EXPEDITION-2研究是在HCV/HIV-1合并感染患者中进行的一项开放研究，无肝硬化的患者接受本品治疗8周，肝硬化患者接受本品治疗12周。
EXPEDITION-2中患者人群的人口统计学和疾病特征如表17所示。
表17.HCV/HIV-1合并感染、无肝硬化或肝硬化患者人群的人口统计学和其他基线特征(EXPEDITION-2)

特征	本品8或12周 N=153 n(%)
年龄
＜65	151(98.7)
≥65	2(1.3)
性别
男	128(83.7)
女	25(16.3)
人种
白人	121(79.1)
黑人	25(16.3)
亚洲人	6(3.9)
其他	1(0.7)
病毒载量
HCV RNA(Log10 IU/mL)，平均值(SD)	6.09(0.70)
BMI
＜30kg/m2	128(83.7)
≥30kg/m2	25(16.3)
HCV基因型/亚型
1	94(61.4)
2	13(8.5)
3	26(17.0)
4	17(11.1)
6	3(2.0)
既往治疗史
TN	125(81.7)
TE-PRS	28(18.3)
肝纤维化分期
F0-F2	122(79.7)
F3	15(9.8)
F4	16(10.5)
肝硬化
是	16(10.5)
Child-Pugh评分5分	15(9.8)
Child-Pugh评分6分	0
Child-Pugh评分大于6分	1(0.7)
否	137(89.5)

SD=标准差；BMI=身体质量指数；GT=基因型；TN=初治；TE-PRS=经含聚乙二醇干扰素；利巴韦林和/或索磷布韦的方案治疗
研究结果
    表18列出了HCV/HIV-1合并感染患者的应答率。
表18.HCV/HIV-1合并感染患者的持续病毒学应答(SVR12)(EXPEDITION-2)

评估	本品 N=153 %(n/N)
SVR12	98.0%(150/153)
95% CI	(95.8,100.0)
未获得SVR患者的结果
治疗期间VF	0.7(1/153)
复发a	0(0/151)
其他b	1.3(2/153)

VF=病毒学失败
a.复发定义为完成治疗的患者治疗结束后HCV RNA≥LLOQ。
b.包括因不良事件而中断治疗、失访或退出的患者。
    在接受8周本品的无肝硬化的患者中，总体SVR12率是99.3%(136/137)(初治患者是99.1%[110/111]，PRS经治患者是100%[26/26])。
初治或PRS经治、无肝硬化或肝硬化成人患者临床试验的总体SVR12率
    HCV各基因型感染者(无论肾功能、肝硬化状态、是否合并感染HIV-1、既往是否接受过聚乙二醇干扰素、利巴韦林和/或索磷布韦联合治疗)接受推荐的治疗周期的治疗，97.5%(1252/1284)患者获得SVR12，0.3%(3/1284)出现治疗期间病毒学失败，0.9%(11/1262)出现治疗结束后复发。
    初治、无肝硬化患者接受推荐的8周治疗后，97.5%(749/768)获得SVR12，0.1%(1/768)出现治疗期间病毒学失败，0.7%(5/755)出现治疗结束后复发。
    PRS经治、无肝硬化患者接受推荐的治疗周期治疗后，98.2%(215/219)获得SVR12，0.5%(1/219)出现治疗期间病毒学失败，1.4%(3/218)出现治疗结束后复发。
    初治或PRS经治、代偿期肝硬化患者接受推荐的治疗周期治疗后，97.0%(288/297)获得SVR12(其中，98.0%[192/196]的初治患者获得SVR12)，0.7%(2/297)出现治疗期间病毒学失败，1.0%(3/289)出现治疗结束后复发。
    合并HIV-1感染不影响有效性。在ENDURANCE-1和EXPEDITION-2研究中，接受推荐的治疗周期的初治或PRS经治HCV/HIV-1合并感染患者，SVR12率是98.2%(165/168)。一例(1/168；0.6%)患者出现治疗期间病毒学失败，无患者复发。
NS5A抑制剂和/或蛋白酶抑制剂(NS3/4A)经治、无肝硬化或肝硬化成人患者临床试验
人口统计学和其他基线特征
    表19提供了MAGELLAN-1研究第2部分中HCV基因1型NS5A抑制剂和/或NS3/4A蛋白酶抑制剂(PI)经治、无肝硬化或肝硬化患者的人口统计学和基线特征。
表19.HCV基因1型NS5A抑制剂和/或NS3/4A蛋白酶抑制剂(PI)经治、无肝硬化或肝硬化患者的人口统计学和基线特征(MAGELLAN-1研究第2部分)

特征	本品 12周 N=43 %(n/N)	本品 16周 N=44 %(n/N)
年龄
＜65	93.0(40/43)	81.8(36/44)
≥65	7.0(3/43)	18.2(8/44)
性别
男	69.8(30/43)	72.7(32/44)
女	30.2(13/43)	27.3(12/44)
人种
白人	79.1(34/43)	79.5(35/44)
黑人	18.6(8/43)	18.2(8/44)
亚洲人	2.3(1/43)	2.3(1/44)
BMI
＜30kg/m2	67.4(29/43)	56.8(25/44)
≥30kg/m2	32.6(14/43)	43.2(19/44)
HCV基因型
1	100(43/43)	97.7(43/44)
1a	81.4(35/43)	72.7(32/44)
1b	18.6(8/43)	25.0(11/44)
HCV RNA病毒载量(Log10IU/mL)，平均值(SD)	6.02(0.67)	6.24(0.57)
肝纤维化分期
F0-F2	51.2(22/43)	70.5(31/44)
F3	16.3(7/43)	6.8(3/44)
F4	32.6(14/43)	22.7(10/44)
肝硬化
有	34.9(15/43)	22.7(10/44)
无	65.1(28/43)	77.3(34/44)
既往DAA治疗史a
仅接受PI治疗	32.6(14/43)	27.3(12/44)
肝硬化	16.3(7/43)	9.1(4/44)
无肝硬化	16.3(7/43)	18.2(8/44)
仅接受NS5A治疗	37.2(16/43)	38.6(17/44)
肝硬化	16.3(7/43)	6.8(3/44)
无肝硬化	20.9(9/43)	31.8(14/44)
接受NS5A和PI治疗	30.2(13/43)	34.1(15/44)
肝硬化	2.3(1/43)	6.8(3/44)
无肝硬化	27.9(12/43)	27.3(12/44)

NS5A=病毒非结构蛋白5A；PI=蛋白酶抑制剂
a.DAA既往治疗史是累积的，即受试者既往接受含蛋白酶抑制剂方案(例如TVR+PR)治疗，随后接受含NS5A方案(例如LDV+SOF)治疗，被认为是接受NS5A和PI治疗。
研究结果
    在MAGELLAN-1研究第2部分中，NS5A抑制剂和/或NS3/4API经治、无肝硬化或肝硬化患者的应答率如表20所示。MAGELLAN-1研究第1部分和第2部分中，PI或NS5A抑制剂经治患者接受推荐治疗周期本品治疗后的SVR12率为92.9%(n=42)，2.4%出现病毒学失败。
表20.HCV基因1型NS5A抑制剂和/或NS3/4A蛋白酶抑制剂经治、无肝硬化或肝硬化患者的应答率(SVR12)(MAGELLAN-1研究第2部分)

评估	本品 12周 N=43 %(n/N)	本品 12周 N=44 %(n/N)
SVR12	88.4(38/43)	90.9(40/44)
95%置信区间	(75.5,94.9)	(78.8,96.4)
未获得SVR的患者结果
病毒学失败	11.6(5/43)	9.1(4/44)
治疗期间VF	2.3(1/43)	9.1(4/44)
复发a	9.5(4/42)	0(0/40)

VF=病毒学失败
a.复发定义为完成治疗的患者于治疗结束后HCV RNA≥LLOQ。
特定亚组主要有效性终点(SVR12)的亚组分析，总结于表21中。
表21.HCV基因1型NS5A抑制剂和/或NS3/4A蛋白酶抑制剂经治患者选定亚组的持续病毒学应答(SVR12)(MAGELLAN-1研究第2部分)

亚组	本品12周 N=43 %(n/N)	本品16周 N=44 %(n/N)
肝硬化
有	93.3(14/15)	70.0(7/10)
无	85.7(24/28)	97.1(33/34)
既往DAA方案
仅PI	100(14/14)	100(12/12)
仅NS5A抑制剂a	87.5(14/16)	94.1(16/17)
NS5A抑制剂和PI	76.9(10/13)	80(12/15)
基线预存的变异b
无	100(13/13)	100(13/13)
仅NS3	100(2/2)	100(4/4)
仅NS5A	83.3(20/24)	95.2(20/21)
NS3和NS5Ac	75.0(3/4)	25.0(1/4)

NS5A=病毒非结构蛋白5A；PI=蛋白酶抑制剂
a.包括既往含LDV或DCV方案治疗失败的患者。
b.使用二代测序仪进行检测，检测阈值为15%，对基线病毒序列可及的患者NS3区第155、156和168位氨基酸位点以及NS5A区第24、28、30、31、58、92和93位氨基酸位点进行检测。
c.在有限的患者人群中观察到，接受12和16周治疗，其SVR12率明显较低
    既往NS5A抑制剂(来迪派韦或达拉他韦)治疗失败的患者、预存NS5A区突变、无预存治疗相关的NS3区第155、156和168位变异的患者，接受推荐治疗周期(16周)的本品治疗后，可获得高SVR12率。既往仅蛋白酶抑制剂治疗失败(无NS5A-抑制剂治疗史)的患者接受推荐治疗周期(12周)治疗，可获得高SVR12率。既往NS5A抑制剂和NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗均失败的患者，以及预存NS5A和NS3区治疗后变异的患者中，观察到较低的有效性。
肝或肾移植受者临床试验
人口统计学和其他基线特征
    MAGELLAN-2研究是一项在肝或肾移植术后、无肝硬化的HCV感染者中进行的单臂、开放性研究。
    在本研究中，允许联用的免疫抑制剂是环孢菌素≤100mg、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸、泼尼松、泼尼松龙。
    MAGELLAN-2研究中患者人群的人口统计学和疾病特征如表22所示。
表22.无肝硬化或肝硬化的肝或肾移植受者人群的人口统计学和其他基线特征(MAGELLAN-2研究)

特征	本品 12周 N=100 n(%)
年龄
＜65	74(74.0)
≥65	26(26.0)
性别
男	75(75.0)
女	25(25.0)
人种
白人	78(78.0)
黑人	8(8.0)
亚洲人	10(10.0)
其他	4(4.0)
病毒载量
HCV RNA(Log10 IU/mL)，平均值(SD)	6.42(0.72)
BMI
＜30kg/m2	73(73.0)
≥30kg/m2	27(27.0)
HCV基因型/亚型
1	57(57.0)
2	13(13.0)
3	24(24.0)
4	4(4.0)
6	2(2.0)
既往治疗史
TN	66(66.0)
TE-PRS	34(34.0)a
肝纤维化分期
F0-F2	86(86.0)
F3	14(14.0)
移植类型
肝	80(80.0)
肾	20(20.0)

SD=标准差；BMI=身体质量指数；GT=基因型；TN=初治；TE-PRS=经含聚乙二醇干扰素；利巴韦林和/或索磷布韦的方案治疗；
a.1例患者既往接受了boceprevir+PegIFN/RBV。研究未包括既往接受NS5A抑制剂或NS3/4A蛋白酶抑制剂的其他患者。
研究结果
    肝或肾移植后患者的应答率如表23所示。
表23.肝或肾移植后受者的持续病毒学应答(SVR12)(MAGELLAN-2研究)

评估	本品 12周 N=100 %(n/N)
SVR12	98.0(98/100)
95% CI	(95.3,100.0)
未获得SVR患者的结果
治疗期间VF	0(0/100)
复发a	1(1/99)
其他b	1(1/100)

VF=病毒学失败
a.复发定义为完成治疗并在治疗结束时获得应答后HCV RNA≥LLOQ。
b.包括因不良事件而中断治疗、失访或退出的患者。
青少年患者的临床试验
试验设计及人口统计学信息
    DORA(第1部分)研究是一项在青少年(年龄范围：12-17岁；体重范围：32-109kg)无肝硬化患者中进行的旨在评价接受本品治疗8周(44例)或16周(3例)的安全性和有效性的开放性研究，如表24所示。DORA第1部分中患者的人口统计学信息和疾病特征如表24所示。
表24.青少年患者的人口统计学和其他基线特征(DORA第1部分)

特征	本品 N=47 n(%)
性别
男	21(44.7)
女	26(55.3)
人种
白人	35(74.5)
黑人	5(10.6)
亚洲人	6(12.8)
其他	1(2.1)
病毒载量
HCV RNA(Log10 IU/mL)，平均值(SD)	6.11(0.60)
HCV基因型/亚型
1	37(78.7)
2	3(6.4)
3	4(8.5)
4	3(6.4)
既往治疗史
TN	36(76.6)
TE-PR	11(23.4)
肝纤维化分期
F0-F2	46(97.9)
F3	1(2.1)
HCV/HIV共感染
是	2(4.3)
否	45(95.7)
SD=标准偏差；GT=基因型；TN=初治；TE-PR=含干扰素、聚乙二醇干扰素和/或利巴韦林方案经治

试验结果
    青少年慢性HCV感染患者的应答率如表25所示。未见病毒学失败的患者。
表25.HCV感染青少年患者的持续病毒学应答(SVR12)(DORA第1部分)

评价	本品 N=47
SVR12,%(n/N) 95% Cl,(%)	100(47/47) (92.4,100.0)
SVR12=治疗后12周的持续病毒学应答；CI：置信区间

药理作用
本品为格卡瑞韦与哌仑他韦组成的复方制剂。
格卡瑞韦是HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，NS3/4A蛋白酶是水解切割HCV编码多聚蛋白的必需物质(裂解为成熟形式的NS3、NS4A、NS4B、NS5A以及NS5B蛋白)，对于病毒复制和组装至关重要。在一项生化试验中，格卡瑞韦对来自HCV基因1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a以及6a型临床分离株的重组NS3/4A酶的蛋白水解活性的抑制作用的IC₅₀值的为3.5-11.3nM。
哌仑他韦是HCV NS5A蛋白抑制剂，NS5A蛋白酶对HCV病毒RNA复制和组装至关重要。
抗病毒活性：在HCV复制子试验中，格卡瑞韦对1a、1b、2a、2b、3a、4a、4d、5a和6a亚型实验室和临床分离株的EC₅₀中位值为0.08-4.6nM。哌仑他韦对1a、1b、2a、2b、3a、4a、4b、4d、5a、6a、6e和6p亚型实验室和临床分离株的EC₅₀中位值为0.5-4.3pM。
联合用药的抗病毒活性：格卡瑞韦与哌仑他韦联合用药在HCV基因1型复制子细胞培养试验中的抗病毒活性未见拮抗作用。
耐药性：在对格卡瑞韦敏感性降低的HCV基因1a、1b、2a、3a、4a或6a型复制子中，可导致氨基酸置换，最常出现的位置为NS3的A156或D/Q168。通过定点突变的方法在HCV复制子中引入NS3氨基酸位置A156的单个置换，通常会导致对格卡瑞韦的敏感性极大降低(＞100倍)。NS3的D/Q168位置的单个置换对格卡瑞韦敏感性的影响差异较大，取决于HCV基因型/亚型以及具体的氨基酸变化，在基因1a(D168F/Y)、3a(Q168R)以及6a(D168A/G/H/V/Y)型中观察到的敏感性降低幅度最大(＞30倍)。NS3 Y56H置换加D/Q168置换的组合导致对格卡瑞韦敏感性的更大程度的降低。基因3a型中NS3 Q80R置换导致对格卡瑞韦的敏感性降低21倍，而基因1a和1b型(包括基因1a型Q80K)的Q80置换未导致对格卡瑞韦的敏感性降低。与对其它HCV蛋白酶抑制剂耐药相关的NS3中36、43、54、55、56、155、166或170位置的单个氨基酸置换，通常不会降低对格卡瑞韦的敏感性。
在对哌仑他韦敏感性降低的HCV基因1a、2a或3a型复制子中，可见已知的NS5A抑制剂耐药相关位置出现氨基酸置换，包括基因1a型复制子中的Q30D/缺失、Y93D/H/N或H58D+Y93H，基因2a型复制子中的F28S+M31I或P29S+K30G，以及基因3a型复制子中的Y93H。与其它HCV NS5A抑制剂耐药相关的NS5A中24、28、30、31、58、92或93位置的单个氨基酸置换，大多数不会降低对哌仑他韦的敏感性。降低对哌仑他韦敏感性的NS5A单个氨基酸置换包括基因1a型复制子中的M28G或Q30D(分别降低244倍和94倍)，以及基因1b型复制子中的P32缺失(1036倍)。两种或多种NS5A抑制剂耐药相关氨基酸置换的一些组合可能会导致对哌仑他韦的敏感性更大程度的降低。
交叉耐药性：体外数据表明，NS5A区第24、28、30、31、58、92或93位氨基酸位点上耐药性相关的置换(对达拉他韦、来迪派韦，艾尔巴韦或维帕他韦产生耐药性)，多数仍然对哌仑他韦敏感。格卡瑞韦和哌仑他韦分别对NS5A耐药相关突变、NS3耐药相关突变具有完全活性。对NS5B核苷和非核苷类抑制剂的耐药相关突变，格卡瑞韦和哌仑他韦均具有完全活性。
毒理研究
遗传毒性
格卡瑞韦或哌仑他韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠或小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
格卡瑞韦在大鼠交配、雌性或雄性生育力或者早期胚胎发育试验中，剂量为10、40和120mg/kg/日未见影响，高剂量下全身暴露量约为人临床剂量暴露量63倍。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔经口给药剂量分别达120mg/kg/日和60mg/kg/日(分别约为人临床剂量暴露量的53倍和0.07倍)未见致畸作用。在大鼠围产期毒性试验中，经口给予剂量达120mg/kg/日(约为人临床剂量暴露量的47倍)未见母体毒性以及胚胎和子代发育的不良影响。格卡瑞韦可通过乳汁分泌，并可通过胎盘屏障。
哌仑他韦在小鼠交配、雌性或雄性生育力或者早期胚胎发育试验中，剂量为3、10和100mg/kg/日未见影响，高剂量下的全身暴露量约为人临床剂量暴露量的102倍。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，小鼠和兔剂量达100mg/kg/日(分别约为人临床剂量暴露量的51倍和1.5倍)未见致畸作用。在小鼠围产期毒性试验从GD6到哺乳期经口给予剂量达100mg/kg/日(约为人临床剂量暴露量的74倍)未见母体毒性以及胚胎和子代发育的不良影响。可通过乳汁分泌，并可通过胎盘屏障。

    本品各成分在健康受试者中的药代动力学特征参见表26。格卡瑞韦和哌仑他韦在无肝硬化HCV患者中的稳态药代动力学参数参见表27。
表26.本品各成分在健康受试者中的药代动力学参数

	格卡瑞韦	哌仑他韦
吸收
Tmax(h)a	5.0	5.0
饮食的影响(相对于空腹)b	↑83-163%	↑40-53%
分布
人血浆蛋白结合率(%)	97.5	＞99.9
血液血浆比	0.57	0.62
清除
t1/2(h)	6	13
代谢	次级, CYP3A	无
主要的排泄途径	胆汁-粪便	胆汁-粪便
经尿排泄(%)c	0.7	0
经粪便排泄(%)c	92.1	96.6
a.健康受试者单次给予格卡瑞韦和哌仑他韦后的Tmax中位数 b.中等和高脂肪餐后的平均系统暴露量。 c.质量守恒研究中放射性格卡瑞韦和哌仑他韦单次给药。

表27.无肝硬化HCV患者格卡瑞韦和哌仑他韦单次给药后的稳态药代动力学参数

药代动力学参数	格卡瑞韦b	哌仑他韦c
Cmax(ng/mL)a	597(114)	110(49)
AUC24,ss(ng h/mL)a	4800(122)	1430(57)
a.Cmax和AUC24,ss的个体估计值的几何平均值(CV%) b.与健康受试者相比，无肝硬化的HCV患者中格卡瑞韦的Cmax低51%，且AUC24,ss相似(差异为10%) c.与健康受试者相比无肝硬化HCV患者中哌仑他韦的Cmax和AUC24,ss分别低63%和34%。

特殊人群和情况
青少年(12岁至18岁以下)
    12岁至18岁以下青少年无需调整剂量。在12至18岁以下的青少年中，格卡瑞韦或哌仑他韦的暴露量与2/3期研究的成人中相似。尚未在年龄12岁以下的儿童中确定格卡瑞韦或哌仑他韦的药代动力学。
肝功能损害
    对代偿期肝硬化(Child-Pugh A)的HCV患者给予本品后，格卡瑞韦的暴露量约为无肝硬化HCV受试者的2倍，哌仑他韦的暴露量与无肝硬化受试者相似。
    在临床剂量下，与肝功能正常的非HCV患者相比，在Child-Pugh B受试者中格卡瑞韦的AUC 增加100%，在Child-Pugh C受试者中增加至11倍。在Child-Pugh B受试者中哌仑他韦的AUC增加26%，在Child-Pugh C受试者中增加为114%。
肾功能损害
    与肾功能正常的受试者相比，在轻度、中度、重度及终末期肾病(未进行透析)的肾功能损害(使用饮食调节和肾脏疾病估计的GFR估值)的非HCV感染受试者中，格卡瑞韦和哌仑他韦的AUC增加≤56%。在需要透析的非HCV受试者中，透析和非透析时格卡瑞韦和哌仑他韦的AUC接近(差异≤18%)
    在HCV合并终末期肾病的患者(无论是否透析)中，与肾功能正常者相比，格卡瑞韦的AUC增加86%，哌仑他韦的AUC增加54%。
年龄/性别/人种/体重
    根据年龄(12-88岁)、性别、人种/种族或体重，未观察到具有临床意义的格卡瑞韦或哌仑他韦的药代动力学差异。
药物相互作用研究
    使用格卡瑞韦/哌仑他韦和其他可能联用的药物以及常作为药物动力学相互作用探测的药物进行药物相互作用研究。表28和表29中总结了格卡瑞韦/哌仑他韦与其他药物联用时可能具有临床意义改变的药代动力学影响。本品与CYP3A、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、UGT1A1或UGT1A4的底物联用时，预计不会发生明显的相互作用。
表28.药物相互作用：合并用药存在时格卡瑞韦(GLE)或哌仑他韦(PIB)的药代动力学参数变化

合并用药	合并用药的方案(mg)		GLE/PI B的方案(mg)	N	DAA	中心值比值(90%Cl)
						Cmax	AUC	Cmin
抗惊厥药
卡马西平	200每日两次		300/120单次给药	10	GLE	0.33(0.27,0.41)	0.34(0.28,0.40)	-
					PIB	0.50(0.42,0.59)	0.49(0.43,0.55)	-
抗分枝杆菌药
利福平	600(首剂)		300/120单次给药	12	GLE	6.52(5.06,8.41)	8.55(7.01,10.4)	-
					PIB			-
	600每日一次		300/120单次给药a	12	GLE	0.14(0.11,0.19)	0.12(0.09,0.15)	-
					PIB	0.17(0.14,0.20)	0.13(0.11,0.15)	-
HIV-抗病毒药
阿扎那韦(ATZ)+利托那韦(rtv)	ATZ 300+rtv 300每日一次		300/120每日一次b	12	GLE	≥4.06(3.15,5.23)	≥6.53(5.24,8.14)	≥14.3(9.85,20.7)
					PIB	≥1.29(1.15,1.45)	≥1.64(1.48,1.82)	≥2.29(1.95,2.68)
达芦那韦(DRV)+利托那韦	DRV 800+rtv 100每日一次		300/120每日一次	8	GLE	3.09(2.26,4.20)	4.97(3.62,6.84)	8.24(4.40,15.4)
					PIB			1.66 (1.25,2.21)
洛匹那韦(LPV)/利托那韦	LPV 400+rtv 100每天两次		300/120每日一次	9	GLE	2.55(1.84,3.52)	4.38(3.02,6.36)	18.6(10.4,33.5)
					PIB	1.40(1.17,1.67)	2.46(2.07,2.92)	5.24(4.18,6.58)
免疫抑制剂
环孢菌素	100单次给药		300/120每日一次	12c	GLE	1.30(0.95,1.78)	1.37(1.13,1.66)	1.34(1.12,1.60)
					PIB			1.26 (1.15,1.37)
	400单次给药		300/120，单次给药	11	GLE	4.51(3.63,6.05)	5.08(4.11,6.29)	-
					PIB		1.93(1.78,2.09)	-
质子泵抑制剂
奥美拉唑		20每日一次	300/120，单次给药	9	GLE	0.78(0.60,1.00)	0.71(0.58,0.86)	-
					PIB			-
		40每日一次	300/120，单次给药	12	GLE	0.36(0.21,0.59)	0.49(0.35,0.68)	-
					PIB			-

DAA=直接抗病毒药物
 =无变化(中心值比值0.80至1.25)
a.利福平末次给药24小时后对格卡瑞韦和哌仑他韦的影响。
b.阿扎那韦和利托那韦对首剂格卡瑞韦和哌仑他韦的影响。
c.HCV感染的肝移植受者接受环孢菌素每日剂量为100mg或以下，其格卡瑞韦暴露量是未接受环孢菌素治疗者的2.4倍。
表29.药物相互作用：与格卡瑞韦/哌仑他韦(GLE/PIB)联用时合并用药的药代动力学参数

合并用药	合并用药的方案(mg)	GLE/PI B的方案(mg)	N	中心值比值(90%Cl)
				Cmax	AUC			Cmin
抗心律失常药
地高辛	0.5，单次给药	400/120，每日一次	12	1.72(1.45,2.04)		1.48(1.40,1.57)			-
抗凝血药
达比加群酯	达比加群酯150，单次给药	300/120，每日一次	11	2.05(1.72,2.44)		2.38(2.11,2.70)
避孕药
炔雌醇(EE)	EE/诺孕酯35μg/250μg，每日一次	300/120，每日一次	11	1.31(1.24,1.38)		1.28(1.23,1.32)			1.38(1.25,1.52)
甲基炔诺酮				1.54(1.34,1.76)		1.63(1.50,1.76)			1.75(1.62,1.89)
甲基孕酮						1.44(1.34,1.54)			1.45(1.33,1.58)
炔雌醇	EE/左炔诺孕酮20μg/100μg，每日一次	300/120，每日一次	12	1.30(1.18,1.44)		1.40(1.33,1.48)			1.56(1.41,1.72)
甲基炔诺酮				1.37(1.23,1.52)		1.68(1.57,1.80)			1.77 (1.58,1.98)
抗HCV病毒药
索磷布韦	索磷布韦400每日一次	400/120，每日一次	8	1.66(1.23,2.22)		2.25(1.86,2.72)			-
GS-331007(代谢产物)			8						1.85(1.67,2.04)
抗HIV病毒药
利匹韦林	25，每日一次	300/120，每日一次	12	2.05(1.73,2.43)		1.84(1.72,1.98)			1.77(1.59,1.96)
替诺福韦艾拉酚胺(TAF)	EVG/COBI/FTC/TAF 150/150/200/10，每日一次	300/120，每日一次	11
富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)	EFV/FTC/TDF 600/200/300，每日一次	300/120，每日一次	12			1.29(1.23,1.35)			1.38(1.31,1.46)
HMG CoA还原酶抑制剂
阿托伐他汀	10，每日一次	400/120，每日一次	11	22.0(16.4,29.5)		8.28(6.06,11.3)			-
洛伐他汀	10，每日一次	300/120，每日一次	12			1.70(1.40,2.06)			-
洛伐他汀酸(代谢产物)				5.73(4.65,7.07)		4.10(3.45,4.87)			-
普伐他汀	10，每日一次	400/120，每日一次	12	2.23(1.87,2.65)		2.30(1.91,2.76)			-
瑞舒伐他汀	5，每日一次	400/120，每日一次	11	5.62(4.80,6.59)		2.15(1.88,2.46)			-
辛伐他汀	5，每日一次	300/120，每日一次	12	1.99(1.60,2.48)		2.32(1.93,2.79)			-
辛伐他汀酸(代谢产物)				10.7(7.88,14.6)		4.48(3.11,6.46)			-
免疫抑制剂
他克莫司	1，单次给药	300/120，每日一次	10	1.50(1.24,1.82)			1.45(1.24,1.70)			-

 =未变化(中心值比值0.80至1.25)COBI=考比司他；EFV=依非韦伦；EVG=艾维雷韦；FTC=恩曲他滨

30℃以下密闭保存。

聚氯乙烯/聚乙烯/聚氯三氟乙烯(PVC/PE/PCTFE)铝箔泡罩包装，21片/盒

36个月

进口药品注册标准JX20180290

H20190035

持证商：AbbVie Corporation
持证商地址：8401 Trans-Canada Highway, Saint-Laurent, Québec, Canada, H4S 1Z1
生产厂：Fournier Laboratories Ireland Limited
生产厂地址：Anngrove, Carrigtwohill, County Cork, Ireland
包装厂：AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
包装厂地址：Knollstrasse, Ludwigshafen, 67061, Germany
[国内联系单位]
公司名称：艾伯维医药贸易(上海)有限公司
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