恩曲利替片

核准日期：2015年12月30日
修改日期：2016年03月16日
2016年06月16日
2016年11月29日

警示语
警告：乳酸酸中毒/重度脂肪性肝肿大和治疗后乙型肝炎急性加重
包括本品的组分富马酸替诺福韦酯在内的核苷类似物与其他抗反转录病毒药物联用曾经报告过乳酸酸中毒和重度脂肪性肝肿大，其中包括致死性病例(参见【注意事项】)。
本品没有被批准用于治疗慢性乙型肝炎(HBV)感染，尚未在合并感染HIV-1和HBV的患者中确定本品的安全性和有效性。曾经报告过合并感染HIV-1和HBV的患者在停用本品的二个组份恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯后乙型肝炎重度急性加重。应通过临床和实验室随访密切监测这些合并感染HIV-1和HBV及停用本品后的上述患者的肝功能至少几个月时间。如合适，可能需要开始抗乙型肝炎治疗(参见【注意事项】)。

本品为复方制剂，每片200mg恩曲他滨、27.5mg盐酸利匹韦林(相当于25mg利匹韦林)和300mg富马酸替诺福韦酯。

活性成份：	恩曲他滨
化学名称：	5-氟-1-[(2R,5S)-2-羟甲基-1,3-氧硫环-5酰]胞嘧啶
化学结构式：
分子式：	C8H10FN3O3S
分子量：	247.24
活性成份：	盐酸利匹韦林
化学名称：	4-[[4-[[4-[(E)-2氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2嘧啶基]氨基]苄腈盐酸盐
化学结构式：
分子式：	C22H18N6·HCl
分子量：	402.88(366.42+36.46)
活性成份：	富马酸替诺福韦酯
化学名称：	(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯富马酸盐(1:1)
化学结构式：
分子式：	C23H34N5O14P
分子量：	635.52
辅料：	微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30、预胶化淀粉、聚山梨酯20、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、欧巴代

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

恩曲利替片(恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦酯)作为一个完整方案适用于治疗以下HIV-1感染的患者：(1)基线HIV-1RNA水平≤100,000拷贝/mL的12岁及以上初治患者；(2)对于治疗开始时正在接受稳定的抗反转录病毒方案治疗且达到病毒学抑制(HIV-1 RNA＜50拷贝/mL)的患者，本品可替代当前抗反转录病毒治疗方案。
初治患者在开始本品治疗时应考虑以下几点：
●与基线HIV-1 RNA水平≤100,000拷贝/mL的患者相比，基线HIV-1 RNA＞100,000拷贝/mL的患者接受利匹韦林治疗后出现病毒学失败者(HIV-1 RNA≥50拷贝/mL)更多(参见【临床试验】)。
●无论基线HIV-1 RNA水平如何，与基线CD4+细胞计数≥200个/mm³的患者相比，CD4+细胞计数＜200个/mm³的患者接受利匹韦林治疗后出现病毒学失败者更多(参见【临床试验】)。
●利匹韦林治疗患者的病毒学失败造成其总体治疗耐药率以及与非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTI)药物产生交叉耐药率均高于依非韦伦治疗患者(参见【药理毒理】)。
●利匹韦林治疗患者出现富马酸替诺福韦酯和拉米夫定/恩曲他滨相关耐药的人数多于依非韦伦治疗患者(参见【药理毒理】)。
本品的有效性已在接受稳定的含利托那韦增效的蛋白酶抑制剂治疗方案并达到病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/mL)的患者中得到确认。当考虑用本品替代达到病毒学抑制患者的当前治疗方案时，应满足以下几点(参见【临床试验】)：
●患者既往没有病毒学失败史。
●在序贯疗法前，患者达到稳定病毒学抑制(HIV-1 RNA＜50拷贝/mL)的持续时间至少为6个月。
●在序贯疗法前，患者应正在接受其首次或第二次抗反转录病毒方案治疗。
●患者不应对本品三种活性成份组份中的任意一种有耐药性或有既往耐药史。
替换原有治疗方案后，建议对HIV-1 RNA和治疗方案耐受性进行额外监测，以评价可能出现的病毒学失败或反弹。

本品为片剂。每片含200mg恩曲他滨、27.5mg盐酸利匹韦林(相当于25mg利匹韦林)和300mg富马酸替诺福韦酯(相当于245mg替诺福韦酯)。

对于年龄≥12岁、体重≥35kg的患者，本品建议使用剂量为每日1次、每次1片，餐中口服(参见【儿童用药】、【药代动力学】)。
肾功能损伤患者
由于本品是一个固定剂量复方，故不应将本品给予需要剂量调整的患者，如有中度、重度或终末期肾功能损伤(肌酐清除率估计值低于50mL/min)的患者，或者需要透析的患者(参见【注意事项】、【药代动力学】)。
与利福布丁同时给药
如本品与利福布丁同时给药，建议服用本品时每日额外服用一片25mg利匹韦林(恩临)，与餐同服(参见【药物相互作用】、【药代动力学】)。
肝功能损伤患者
有轻度(Child-Pugh A级)或中度(Child-Pugh B级)肝功能损伤的患者不需要调整本品的剂量。尚未在重度(Child-Pugh C级)肝功能损伤患者中对本品进行研究(参见【药代动力学】)。

在说明书的其他章节讨论了以下不良反应：
●乳酸酸中毒/重度脂肪性肝肿大(参见【警示语】、【注意事项】)
●乙型肝炎严重急性发作(参见【警示语】、【注意事项】)
●皮肤反应和超敏反应(参见【注意事项】)
●新发生或加重的肾功能损伤(参见【注意事项】)
●抑郁类疾病(参见【注意事项】)
●肝脏毒性(参见【注意事项】)
●富马酸替诺福韦酯对骨骼的影响(参见【注意事项】)
●免疫重建炎性综合征(参见【注意事项】)
来自成人受试者临床试验的不良反应
由于临床试验的条件各异，故在一项药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与其他药物临床试验的发生率相比较，不能反映在临床实践中观察到的发生率。
HIV-1感染的初治成人受试者
研究C209和C215
治疗后出现的药物不良反应：利匹韦林与其他抗反转录病毒药物联用的安全性评估是基于使用抗反转录病毒药物初次进行治疗的HIV-1感染成人受试者的Ⅲ期试验TMC278-C209(ECHO)和TMC278-C215(THRIVE)中1368名受试者的第96周合并数据。利匹韦林组总共有686名受试者，接受了利匹韦林联合其他抗反转录病毒药物的背景治疗，其中多数(N=550)接受了恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯作为背景方案。随机分配至依非韦伦对照组682名受试者，其中546人接受了恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯作为背景方案(参见【临床试验】)。任一治疗组暴露时间的中位值为104周。
接受利匹韦林或依非韦伦联合背景治疗方案恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯治疗受试者第96周观察到的不良反应如表1所示。第48周至96周之间没有发现新的不良反应类型。在这一亚组受试者中观察到的药物不良反应基本与参加这些研究的总体患者人群的结果一致(参见利匹韦林的说明书)。
不考虑严重程度，因不良反应而中止利匹韦林或依非韦伦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯治疗的受试者比例分别为2%和5%。最常见的导致中止治疗的不良反应为精神类疾病：利匹韦林+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组有9人(1.6%)，依非韦伦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组有12人(2.2%)。皮疹导致利匹韦林+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组的1名(0.2%)受试者和依非韦伦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组的10名(1.8%)受试者中止治疗。
常见不良反应：至少有2%成人受试者报告的≥中度(≥2级)利匹韦林或依非韦伦临床不良反应如表1所示。
表1：在研究C209和C215中≥2%的接受利匹韦林或依非韦伦与恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯联合治疗成人受试者报告的的部分治疗诱发的不良反应*(2–4级)(96周分析)

系统器官分类	利匹韦林+FTC/TDF	依非韦伦+FTC/TDF
首选术语	N=550	N=546
胃肠道疾病
恶心	1%	2%
神经系统疾病
头痛	2%	2%
头晕	1%	7%
精神类疾病
抑郁类疾病†	2%	2%
失眠	2%	2%
做梦异常	1%	3%
皮肤及皮下组织疾病
皮疹	1%	5%

*基于经评估与研究药物有关的所有2–4级治疗诱发的不良事件计算不良反应发生率。
†包括报告为抑郁情绪、抑郁、烦躁不安、重度抑郁、情绪改变、消极想法、自杀企图、自杀意念的不良反应。
利匹韦林：在研究C209和C215中接受利匹韦林加任何允许的背景方案治疗的受试者中报告的中度及以上(≥2级)的不良反应包括(发生率≤2%，按身体系统分组)：呕吐、腹泻、腹部不适、腹痛、疲乏、胆囊炎、胆结石、食欲下降、嗜睡、睡眠障碍、焦虑、膜性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎和肾结石。
病毒学抑制的HIV-1感染的成人受试者
达到稳定病毒学抑制的受试者从含利托那韦增效性蛋白酶抑制剂的治疗方案转换为本品治疗后，未发现本品新的不良反应，但不良反应发生率增加了20%(试验106)。
恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯：在恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯与另一种抗反转录病毒药物联用的Ⅲ期临床试验中，至少在10%HIV-1感染的初治成人受试者中发生的最常见不良反应为腹泻、恶心、疲乏、头痛、头晕、抑郁、失眠、做梦异常和皮疹。另外，在临床试验中接受恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯与其他抗反转录病毒药物联用的初治或已治疗受试者中，至少有5%发生的不良反应包括腹痛、消化不良、呕吐、发热、疼痛、鼻咽炎、肺炎、鼻窦炎、上呼吸道感染、关节痛、背痛、肌痛、感觉错乱、周围神经病变(包括周围神经炎和神经病变)、焦虑、咳嗽增多和鼻炎。
曾经报告皮肤颜色改变在恩曲他滨治疗受试者中的发生率较高；表现为手掌和/或足底色素沉着过度，一般为轻度和无症状性。机制和临床意义不清。
成人受试者的实验室异常
在研究C209和C215中接受利匹韦林+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或依非韦伦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯治疗的受试者中，出现关注的给药后实验室检查异常(1-4级)的受试者比例，按毒性最高级别计，参见表2。
表2：在研究C209和C215中接受利匹韦林或依非韦伦与恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯联合治疗的成人受试者报告的部分实验室检查异常(1-4级)(96周分析)

实验室参数异常(%)	DAIDS毒性范围	利匹韦林+FTC/TDF	依非韦伦+FTC/TDF
		N=550	N=546
生化
肌酐升高
1级	1.1-1.3×ULN*	6%	1%
2级	＞1.3-1.8×ULN	1%	1%
3级	＞1.8-3.4×ULN	＜1%	0
4级	＞3.4×ULN	0	＜1%
AST升高
1级	1.25-2.5×ULN	16%	19%
2级	＞2.5-5.0×ULN	4%	7%
3级	＞5.0-10.0×ULN	2%	3%
4级	＞10.0×ULN	1%	1%
ALT升高
1级	1.25-2.5×ULN	19%	22%
2级	＞2.5-5.0×ULN	5%	7%
3级	＞5.0-10.0×ULN	1%	2%
4级	＞10.0×ULN	1%	1%
总胆红素升高
1级	1.1-1.5×ULN	6%	＜1%
2级	＞1.5-2.5×ULN	3%	1%
3级	＞2.5-5.0×ULN	1%	＜1%
总胆固醇升高(空腹)
1级	200-239mg/dL	14%	31%
2级	240-300mg/dL	6%	18%
3级	＞300mg/dL	＜1%	2%
低密度脂蛋白胆固醇升高(空腹)
1级	130-159mg/dL	13%	28%
2级	160-190mg/dL	5%	13%
3级	＞190mg/dL	1%	4%
甘油三酯升高(空腹)
2级	500-750mg/dL	1%	2%
3级	751-1,200mg/dL	1%	2%
4级	＞1,200mg/dL	0	1%

N：每个治疗组的受试者人数。
DAIDS：艾滋病处。
备注：根据在ITT人群中接受恩曲他滨+富马酸替诺福韦酯作为背景治疗方案的受试者人数计算百分比。
*ULN=正常值上限。
恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯：在其他临床试验中接受恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯与其他抗反转录病毒药物联用的受试者曾经报告了以下3级或4级实验室异常：胰淀粉酶升高(＞2.0×ULN)、血清淀粉酶升高(＞175U/L)、脂肪酶升高(＞3.0×ULN)、碱性磷酸酶升高(＞550U/L)、血糖升高或降低(＜40或＞250mg/dL)、尿糖升高(≥3+)、肌酸激酶升高(M:＞990U/L;F:＞845U/L)、中性粒细胞减少(＜750/mm³)和血尿升高(＞75RBC/HPF)。
肾上腺功能：在合并Ⅲ期试验C209和C215中接受利匹韦林加任何允许的背景方案治疗的受试者中(N=686)，利匹韦林组第96周的基础皮质醇较基线平均改变量为-0.69(-1.12,0.27)μg/dL，依非韦伦组为-0.02(-0.48,0.44)μg/dL。
利匹韦林组中，基线250μgACTH刺激试验结果正常但在研究中出现250μg ACTH刺激试验结果异常(皮质醇最高水平＜18.1μg/dL)的受试者有43/588例(7.3%)，依非韦伦组为18/561例(3.2%)。其中，利匹韦林组和依非韦伦组分别有14例和9例受试者在第96周出现250μg ACTH刺激试验结果异常。总体上，未出现严重不良事件、死亡或明确因肾上腺功能不全导致的治疗中止。利匹韦林组250μg ACTH刺激试验结果异常的发生率较高，但临床意义尚不清楚。
血清肌酐：在合并Ⅲ期试验C209和C215中接受利匹韦林加任何允许的背景方案治疗的受试者中(N=686)，经过96周利匹韦林治疗，血清肌酐小幅升高。多数升高均发生在治疗的前4周，至第96周平均升高0.1mg/天(范围：-0.3mg/dL-0.6mg/dL)。在入组试验的中重度肾功能损伤受试者中，血清肌酐升高幅度与正常肾功能受试者相似。这些改变无临床意义，没有受试者因血清肌酐升高中止治疗。不同背景N(t)RTIs的肌酐升高情况基本相同。
血脂：总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯较基线改变量见表3所示。
表3：在研究C209和C215中接受利匹韦林或依非韦伦与恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯联合治疗的成人受试者报告的血脂检查结果^*

	C209和C215试验第96周分析的合并数据
	利匹韦林+FTC/TDF N=550				依非韦伦+FTC/TDF N=546
	N	基线	第96周		N	基线	第96周
均值		均值 (mg/dL)	均值 (mg/dL)	均值改变量†(mg/dL)		均值 (mg/dL)	均值 (mg/dL)	均值改变量†(mg/dL)
总胆固醇 (空腹)	430	162	164	2	401	160	186	26
高密度脂蛋白胆固醇 (空腹)	429	42	45	4	399	40	50	11
低密度脂蛋白胆固醇 (空腹)	427	97	97	-1	397	96	110	14
甘油三酯 (空腹)	430	123	109	-14	401	127	133	6

N=每个治疗组的受试者人数。
*在治疗期间接受降脂药治疗的受试者除外。
†较基线改变量为同时有基线和第96周数值的受试者自身较基线改变量的平均值
合并感染乙型和/或丙型肝炎病毒的受试者：在研究C209和C215中，合并感染乙型或丙型肝炎成人患者的转氨酶升高发生率高于未合并感染的利匹韦林治疗受试者。依非韦伦组转氨酶升高情况相同。合并感染受试者的利匹韦林药代动力学暴露量与未合并感染受试者相同。
儿科受试者临床试验
恩曲他滨：除了成人受试者报告的不良反应外，在两项规模较大的开放性、非对照儿科试验(N=116)中，还观察到接受过恩曲他滨的儿科受试者(3个月至＜18岁)出现贫血和色素过度沉着，比例分别为7%和32%。(更多信息请参见恩曲他滨制剂说明书。)
利匹韦林：基于一项单臂、开放性Ⅱ期试验TMC278-C213的第48周分析进行安全性评估，该试验中36例抗反转录病毒药物初治HIV-1感染受试者(12至＜18岁，体重≥32kg)接受利匹韦林(25mg，每日一次)与其他抗反转录病毒药物联合治疗。受试者暴露时间的中位值为63.5周。无受试者因不良反应中止治疗。与成人受试者报告的不良反应相比，未发现新的不良反应。
儿科受试者中，有19例(52.8%)报告了不良反应。大部分不良反应为1级或2级。至少有2例受试者报告的最常见不良反应(不考虑严重程度)包括头痛(19.4%)、抑郁(19.4%)、嗜睡(13.9%)、恶心(11.1%)、头晕(8.3%)、腹痛(8.3%)、呕吐(5.6%)和皮疹(5.6%)。
观察到的实验室异常与成人受试者相似。(更多信息参见利匹韦林片说明书。)
肾上腺功能
在试验TMC278-C213的第48周，基础皮质醇的总体均值较基线变化增加1.59(0.24，2.93)μg/dL。
基线250μg ACTH刺激试验结果正常但在研究中出现250μg ACTH刺激试验结果异常(峰皮质醇水平＜18.1μg/dL)的受试者有6/30(20%)例。其中，有3例受试者在第48周出现250μg ACTH刺激试验结果异常。总体上，未出现严重不良事件、死亡或明确因肾上腺功能不全导致的治疗中止。250μ gACTH刺激试验结果异常的临床意义尚不明确。
富马酸替诺福韦酯：在一项针对12至＜18岁儿科受试者开展的临床试验中，在接受富马酸替诺福韦酯的儿科受试者中观察到的不良反应与在成人受试者临床试验中观察到的不良反应一致(参见【注意事项】)。(更多信息，包括骨密度变化相关信息，请参见富马酸替诺福韦酯制剂说明书。)
上市后经验
在接受含利匹韦林或富马酸替诺福韦酯的上市后使用中发现以下不良反应。因为上市后不良反应是样本量不能确定的人群自发报告的，因此并不总是能可靠估计不良反应的发生频率或确定与药物暴露的相关性。
恩曲利替
代谢及营养类疾病
体重增加。
皮肤及皮下组织类疾病
重症皮肤反应和超敏反应，包括药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和全身性症状(DRESS)
利匹韦林
肾脏及泌尿系统疾病
肾病综合征。
恩曲他滨
本章节没有已发现的上市后不良反应。
富马酸替诺福韦酯
免疫系统疾病
过敏反应，包括血管性水肿。
代谢及营养类疾病
乳酸酸中毒、低钾血症、低磷血症。
呼吸系统、胸及纵膈疾病
呼吸困难。
胃肠道疾病
胰腺炎、淀粉酶升高、腹痛。
肝胆系统疾病
脂肪肝、肝炎、转氨酶升高(最常见天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、谷氨酰转肽酶)。
皮肤及皮下组织疾病
皮疹。
肌肉骨骼及结缔组织疾病
横纹肌溶解症、骨软化(表现为骨痛，可能会导致骨折)、肌肉无力、肌病。
肾脏及泌尿系统疾病
急性肾衰、肾衰、急性肾小管坏死、Fanconi综合征、近端肾小管病、间质性肾炎(包括急性病例)、肾源性尿崩、肾功能不全、肌酐升高、蛋白尿、多尿。
全身性疾病及给药部位反应
乏力。
在上述系统器官名称下列出的以下不良反应可以是近端肾小管病变的结果：横纹肌溶解症、骨软化、低钾血症、肌无力、肌病和低磷血症。

本品不应与下列药物同时使用，这主要是因为这些药物对CYP3A酶有诱导作用或导致胃液的pH升高，从而可能显著减低利匹韦林的血浆浓度，并可能导致病毒学应答失败和可能产生对本品或对非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)的耐药性(参见【药物相互作用】、【药代动力学】)：
●抗惊厥药物：卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英。
●抗分枝杆菌药：利福平、利福喷丁。
●质子泵抑制剂：如右兰索拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑。
●全身性糖皮质激素：地塞米松(超过单次给药)。
●圣约翰草(贯叶连翘)。

乳酸酸中毒/重度脂肪性肝肿大
包括本品的组分富马酸替诺福韦酯在内的核苷类似物与其他抗反转录病毒药物联用曾经报告过乳酸酸中毒和重度脂肪性肝肿大，包括致死性病例。这些病例多数见于女性。肥胖和长期暴露于核苷类药物可能是危险因素。任何已知有肝脏疾病危险因素的患者在使用核苷类似物时尤其应谨慎。但是，在无已知危险因素的患者中也曾经报告过此类病例。出现提示乳酸酸中毒或明显肝毒性的临床或实验室发现的任何患者都应暂停本品的治疗(即使没有显著的转氨酶升高也可能有脂肪性肝肿大)。
合并感染HIV-1和HBV的患者
建议所有HIV-1患者在开始抗反转录病毒治疗前检查是否存在慢性乙型肝炎病毒感染。本品没有被批准用于治疗慢性HBV感染，尚未在合并感染HIV-1和HBV的患者中确定本品的安全性和有效性。曾经报告过合并感染HIV-1和HBV的患者在停用本品的两个组份恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯后乙型肝炎重度急性加重。在部分接受恩曲他滨治疗的HBV感染患者中，乙型肝炎加重与肝脏失代偿和肝衰竭相关。合并感染HIV-1和HBV的患者至少应在停止本品治疗后数月内进行密切的临床和实验室随访。如合适，可能需要开始抗乙型肝炎治疗。
皮肤反应和超敏反应
上市后经验有接受含利匹韦林的治疗方案后出现重症皮肤反应和超敏反应的报告，包括出现药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和全身性症状(DRESS)的病例。部分皮肤反应伴有全身症状(例如发热)，其他皮肤反应则与器官功能障碍有关，包括肝脏血清生化指标升高。在Ⅲ期临床试验中，有1%接受利匹韦林合并恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯治疗的受试者报告出现了严重程度≥2级的与治疗相关的皮疹。总体来说，大部分皮疹的严重程度为1级或2级，且出现在治疗开始的4～6周(参见【不良反应】)。
如出现重症皮肤反应或超敏反应的症状或体征，包括但不限于重症皮疹或皮疹伴发热、水疱、累及粘膜、结膜炎、面部水肿、血管性水肿、肝炎或嗜酸性粒细胞增多，需立即停止本品治疗。监测包括实验室参数在内的临床状况，同时给予适当的治疗。
新发或加重的肾功能损伤
在富马酸替诺福韦酯用药中曾经报告过肾脏损伤，包括急性肾衰和Fanconi综合征病例(肾小管损伤伴重度低磷血症)(参见【不良反应】)。
建议所有患者在治疗开始前评估肌酐清除率，并于本品治疗期间在适当临床情况下进行评价。对于有肾功能损伤风险的患者包括在接受阿德福韦酯治疗期间曾经出现过肾脏事件，应在本品治疗开始前和治疗期间定期评价肌酐清除率、血磷、尿糖和尿蛋白估值。
应避免在使用肾毒性药物(例如，高剂量或多种非甾体抗炎药[NSAID])的同时或近期使用本品(参见【药物相互作用】)。存在肾功能不全危险因素且在富马酸替诺福韦酯治疗期间表现稳定的HIV感染患者开始使用高剂量或多种NSAID后曾报告急性肾衰竭病例。部分患者需要住院并接受肾替代治疗。如果存在肾功能不全危险因素的患者需要使用NSAID，应考虑采用替代药物进行治疗。
持续性骨痛或骨痛加重、肢体疼痛、骨折和/或肌肉痛或肌无力可能是近端肾小管病的表现，存在危险因素的患者出现以上症状时应立即进行肾功能评价。
恩曲他滨和替诺福韦主要经肾脏清除，利匹韦林除外。本品是复方制剂，每种组份的剂量固定，因此肌酐清除率估值低于50mL/min的患者不应接受本品治疗。
药物相互作用
本品应慎与可能降低利匹韦林血药浓度的药物同时使用(参见【禁忌】、【药物相互作用】、【药代动力学】)。
在健康受试者中，曾经发现超治疗剂量的利匹韦林(75mg每日1次和300mg每日1次)延长了心电图QTc间期(参见【药物相互作用】、【药理毒理】)。本品应慎与已知有尖端扭转型室性心动过速风险的药物同时使用。
抑郁类疾病
利匹韦林曾经报告过抑郁类疾病的不良反应(抑郁情绪、抑郁、烦躁不安、重度抑郁、情绪改变、消极想法、自杀企图、自杀意念)。有重度抑郁症状的患者应立即就医以评估症状与本品相关的可能性，如果相关，需确定继续治疗的危险是否超过了治疗收益。
在成人患者中开展的Ⅲ期试验中(N=1368)经过96周，利匹韦林组(N=686)和依非韦伦组(N=682)报告的抑郁类疾病发生率(不考虑相关性和严重程度)分别为9%和8%。多数事件均为轻度和中度。利匹韦林和依非韦伦组3级和4级抑郁类疾病的发生率(不考虑相关性)均为1%。利匹韦林或依非韦伦组因抑郁类疾病中止治疗的发生率均为1%。每组有4名受试者报告了自杀意念，利匹韦林组有2名受试者报告了自杀企图。
在12至＜18岁的儿科受试者中开展的Ⅱ期试验中(N=36)，经过48周的利匹韦林治疗，抑郁类疾病的发生率(不考虑相关性和严重程度)为19.4%(7/36)。多数事件均为轻度和中度。3级和4级抑郁类疾病的发生率(不考虑相关性)为5.6%(2/36)。没有受试者因抑郁类疾病中止治疗。1例受试者报告了自杀意念和自杀企图。
肝脏毒性
接受含利匹韦林方案治疗的患者曾经报告过肝脏不良事件。在治疗开始前患者有基础乙型或丙型肝炎，或血清肝脏生化指标显著升高的患者在本品用药期间发生血清肝脏生化指标升高或加重的危险增加。治疗前不存在肝脏疾病或其他已识别危险因素的成人患者在接受含利匹韦林方案治疗时也曾经报告过少数肝脏毒性病例。建议对于有基础肝脏疾病如乙型或丙型肝炎，或已有血清肝脏生化指标明显升高的患者应在本品治疗之前进行相关实验室检查并在本品治疗期间监测肝脏毒性。对于治疗前不存在肝功能障碍或其他危险因素的患者也可考虑检测血清肝脏生化指标。
富马酸替诺福韦酯对骨骼的影响
骨密度
在成人HIV-1感染者的临床试验中，与对照药相比，富马酸替诺福韦酯治疗后骨密度(BMD)降低的发生率略有增加且骨代谢生化标志物升高，提示骨转化加快。富马酸替诺福韦酯组受试者的血清甲状旁腺素水平和1,25维生素D水平也较高。(详细信息参见富马酸替诺福韦酯制剂说明书。)
在儿科和青少年受试者中开展了评估富马酸替诺福韦酯的临床试验。在正常情况下，儿科患者的骨密度迅速增加。在2至＜18岁HIV-1感染受试者中，骨骼受到的影响与成人受试者相似，提示骨转化加快。与对照组相比，接受富马酸替诺福韦酯治疗的HIV-1感染儿科受试者全身骨密度增幅较小。在12至＜18岁慢性乙型肝炎感染的青少年受试者中观察到相似趋势。在所有儿科试验中，骨骼生长(身高)均未受到影响。(详细信息参见富马酸替诺福韦酯制剂说明书。)
尚不清楚富马酸替诺福韦酯相关骨密度和生物标记物改变对长期骨健康和骨折危险的影响。对于有病理性骨折病史或骨质疏松或骨质流失危险因素的成人和儿科患者，应考虑评估骨密度。尽管没有对补充钙和维生素D的作用进行相关研究，但补充可能对所有患者有益。如果怀疑骨异常则应进行适当的会诊。
矿化缺陷
富马酸替诺福韦酯用药后，曾有患者报告与近端肾小管病相关的骨软化，表现为骨痛或肢体疼痛，并可能导致骨折(参见【不良反应】)。近端肾小管病患者也曾报告关节痛和肌肉痛或肌无力。有肾功能不全危险因素的患者在使用含富马酸替诺福韦酯的药品时如果出现持续性骨痛或肌肉症状或是上述症状加重，应考虑是否为继发于近端肾小管病的低磷酸血症和骨软化(参见【注意事项】)。
与其他药物同时给药
本品不应与含有活性成份即恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯的药物[ATRIPLA(依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方)、EMTRIVA(恩曲他滨)、STRIBILD(埃替拉韦/Cobicistat/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方)、TRUVADA(恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方)、VIREAD(富马酸替诺福韦酯)]、含有拉米夫定的药物[Epivir(拉米夫定)、Epivir-HBV、Epzicom(阿巴卡韦/拉米夫定的固定剂量复方)、Combivir(拉米夫定/齐多夫定的固定剂量复方)、Triumeq(阿巴卡韦/多替拉韦/拉米夫定的固定剂量复方)、Trizivir(阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定固定剂量复方)]或HEPSERA(阿德福韦酯)同时给药。本品不应与利匹韦林(恩临)同时给药，除非需用利匹韦林调整剂量(例如与利福布汀同时给药时)(参见【用法用量】、【药物相互作用】)。
脂肪重新分布
在接受抗反转录病毒治疗的患者中曾经观察到脂肪重新分布/聚积包括向心性肥胖、颈背部脂肪增多(水牛背)、外周性消瘦、面部消瘦、乳房增大和“类库欣面容”。这些事件的发生机制及远期结果目前尚不明确。事件与药物是否存在因果关系尚未确定。
免疫重建炎性综合征
在接受抗反转录病毒药物(包括本品的组份)联合治疗的患者中曾经报告过免疫重建炎性综合征。在抗反转录病毒药物联合治疗初期，有免疫应答的患者可能对隐匿性或残存机会性感染产生炎症反应(例如鸟型分枝杆菌复合感染,巨细胞病毒感染，耶氏肺囊虫肺炎和肺结核)，可能需要进一步评价和治疗。
在免疫重建的情况下也曾经报告过自身免疫病(如Graves病、多发性肌炎和Guillain-Barré综合征)，但是服药至发生事件的时间不定，可以在开始治疗后数月发生。
请置于儿童不易拿到处。

妊娠
妊娠分类B
恩曲他滨：小鼠和兔在暴露量(AUC)约为推荐日剂量下人体暴露量的60倍和120倍暴露量下，在恩曲他滨胚胎毒性研究中没有发现胎仔变异和畸形发生率升高。
利匹韦林：动物研究显示，没有证据证明存在胚胎或者胎仔毒性，或者对生殖功能有影响。大鼠和兔的母体在妊娠和哺乳期间接受利匹韦林给药，在其子代中没有发现利匹韦林对发育终点有明显的毒性作用。在胚胎–胎仔未观察到不良反应的剂量水平(NOAELs)，大鼠和兔的暴露量分别较推荐剂量(25mg每天1次)下人体的暴露量高15和70倍。
富马酸替诺福韦酯：在按体表面积计相当于人体剂量14和19倍的剂量下进行了大鼠和兔的生殖毒性研究，结果显示没有因替诺福韦导致生育力受损或对胚胎有伤害的证据。
但是尚未在妊娠女性中进行适当的对照研究。由于动物生殖研究并不总能够预测人体反应，故妊娠期间只有潜在受益大于对胎儿的潜在风险时才能使用本品。
哺乳母亲
恩曲他滨：从5位感染HIV-1的母亲中获得的乳汁样本显示恩曲他滨可以分泌到乳汁中。正在服用恩曲他滨的哺乳母亲的婴儿有发生恩曲他滨的病毒耐药的风险。接受恩曲他滨治疗的母亲哺乳的婴儿是否存在其他恩曲他滨相关风险未知。
利匹韦林：哺乳大鼠及其子代的研究显示利匹韦林存在于大鼠乳汁中。尚不清楚利匹韦林是否可分泌到人乳汁中。
富马酸替诺福韦酯：从5位感染HIV-1的母亲产后第1周的乳汁样本中发现替诺福韦可以分泌到人乳汁中。这种暴露对哺乳婴儿的影响未知。
考虑到有HIV传播的可能，以及哺乳婴儿有产生严重不良反应的可能，故应建议正在接受本品治疗的母亲不要哺乳。

由于本品为固定剂量复方片剂，不推荐需要调整剂量的患者使用本品。尚未在年龄＜12岁或体重＜35kg的儿科患者中确定本品的安全性和疗效(参见【不良反应】和【药代动力学】)。(更多信息参见利匹韦林、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯制剂的说明书。)

恩曲他滨、利匹韦林或富马酸替诺福韦酯的临床研究没有入组足够数量的65岁及以上受试者，故无法确定这些受试者的反应是否与年轻受试者不同。总体上，老年患者肝脏、肾脏或心脏功能降低的发生率更高，并发疾病或合并其他药物治疗的比例也更高，故剂量选择应谨慎(参见【药代动力学】)。

本品是治疗HIV-1感染的完整方案，因此，本品不得与其他抗反转录病毒药物合用。关于与其他抗反转录病毒药物的潜在药物相互作用信息尚未提供。请根据需要参见利匹韦林、富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨说明书。
本部分描述了与本品有临床意义的药物相互作用。对本品的组份(恩曲他滨、利匹韦林或富马酸替诺福韦酯作为单药)或本品作为复方制剂进行了药物相互作用研究。(参见【用法用量】、【禁忌】、【药理毒理】)。
CYP3A酶的药物诱导或抑制
利匹韦林主要经细胞色素P450(CYP)3A酶代谢，因此诱导或抑制CYP3A的药物可能影响利匹韦林的清除率(参见【药理毒理】、【禁忌】)。利匹韦林与诱导CYP3A的药物同时给药可以造成利匹韦林的血药浓度降低，病毒学反应减弱，可能产生对利匹韦林或对NNRTIs类药物的耐药性。利匹韦林与抑制CYP3A的药物同时给药可以造成利匹韦林的血药浓度升高。
利匹韦林按剂量25mg每天1次使用时，一般不会对经CYP酶代谢的药物的暴露量产生临床相关性影响。
提高胃内pH值的药物
利匹韦林与提高胃内pH值的药物同时给药可以造成利匹韦林的血药浓度降低，病毒学反应减弱，可能产生对利匹韦林或对NNRTIs类药物的耐药性(见表4)。
影响肾功能的药物
因为恩曲他滨和替诺福韦主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌相结合的机制经肾脏消除，本品与降低肾功能或竞争肾小管主动分泌的药物同时给药可以提高恩曲他滨、替诺福韦和/或其他经肾清除药物的血药浓度。通过肾小管主动分泌进行消除的药物包括但不限于，阿昔洛韦、阿德福韦酯、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、氨基糖苷类抗生素(例如庆大霉素)和高剂量或多种NSAID(参见【注意事项】)。
QT延长药物
目前利匹韦林与导致心电图QTc间期延长的药物是否具有相互作用资料有限。在一项健康受试者的研究中，超治疗剂量使用利匹韦林(75mg每天1次和300mg每天1次)时曾出现受试者心电图QTc间期延长(参见【药理毒理】)。本品与已知的可能导致尖端扭转型室性心动过速的药物同时使用时需谨慎。
已确定和其他可能有意义的药物相互作用
本品的重要药物相互作用信息见表4总结。其中描述的药物相互作用是基于对恩曲他滨、利匹韦林或富马酸替诺福韦酯作为单个药物或基于本品作为复方制剂进行的研究，或是潜在的药物相互作用(药代动力学数据参见【药代动力学】，表10-11)。表格给出了可能有意义的相互作用但不包括所有情况。
表4：已确定和其他可能有意义*的药物相互作用：基于药物相互作用研究或预期的相互作用可能建议调整剂量或方案

合并用药分类： 药物名称	对浓度的影响†	临床意见
抗酸剂： 抗酸剂(如氢氧化铝、氢氧化镁或碳酸钙)	↔利匹韦林(在服用利匹韦林前至少2小时或服用利匹韦林后至少4小时才能服用抗酸药) ↓利匹韦林(同时服用)	本品应慎与抗酸药同时使用，合并用药可能会导致利匹韦林的血浆浓度显著降低(升高胃液pH)。只能在本品给药前至少2小时或服用后至少4小时，才可服用抗酸药。
抗分支杆菌药： 利福布丁	↓利匹韦林‡	本品与利福布丁同时给药可显著降低利匹韦林的血药浓度(诱导CYP3A酶)。如果本品与利福布丁同时给药，建议在与利福布丁合用期间每日在服用本品时额外服用一片25mg利匹韦林，与餐同服。
吡咯类抗真菌药： 氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 泊沙康唑 伏立康唑	↑利匹韦林‡,§ ↓酮康唑‡,§	本品与吡咯类抗真菌药同时使用可能会导致利匹韦林的血浆浓度升高(抑制CYP3A酶)。本品与吡咯类抗真菌药合用时无需调整剂量。吡咯类抗真菌药与本品合用时，应对真菌感染进行临床监控。
抗丙型肝炎病毒药物 雷迪帕韦/索非布韦	↑替诺福韦	应监控同时使用本品和HARVONI®(雷迪帕韦/索非布韦)患者的与富马酸替诺福韦酯有关的不良反应。
H2受体拮抗剂： 西咪替丁 法莫替丁 尼扎替丁 雷尼替丁	↔利匹韦林‡,§(在服用利匹韦林前12小时或服用利匹韦林后4小时服用法莫替丁) ↓利匹韦林‡,§(在服用利匹韦林前2小时服用法莫替丁)	本品应慎与H2受体拮抗剂同时使用，合并用药可能会导致利匹韦林的血药浓度显著降低(升高胃液pH)。只能在本品给药前至少12小时或服用后至少4小时，才可服用H2受体拮抗剂。
大环内酯类或酮内酯类抗生素： 克拉霉素 红霉素 泰利霉素	↑利匹韦林‡ ↔克拉霉素 ↔红霉素 ↔泰利霉素	本品与克拉霉素、红霉素或泰利霉素同时使用可能会导致利匹韦林的血浆浓度升高(抑制CYP3A)。若可能的话，应考虑替代药物如阿奇霉素。
麻醉镇痛药 美沙酮	↓R(-)美沙酮‡ ↓S(+)美沙酮‡ ↔利匹韦林‡ ↔美沙酮‡(与替诺福韦同时使用)	美沙酮与本品初始同时使用无需调整剂量。但建议临床监控美沙酮的维持治疗，以利于某些患者可能的药物剂量调整。

*该表不包括所有情况。
†升高=↑；降低=↓；无影响=↔
‡在临床研究中评价了相互作用。所有其他药物相互作用可预测。
§相互作用研究是在高于利匹韦林推荐剂量的剂量下进行的。用药建议适用于利匹韦林的推荐剂量25mg每日1次。
与本品未观察到或预期无相互作用的药物
未观察到恩曲他滨与以下药物产生有临床意义的药物相互作用：泛昔洛韦、雷迪帕韦/索非布韦或富马酸替诺福韦酯。
在健康受试者的试验中未观察到富马酸替诺福韦酯与以下药物产生有临床意义的药物相互作用：恩替卡韦、美沙酮、口服避孕药、利巴韦林、索非布韦或他克莫司。
未观察到利匹韦林与以下药物产生有临床意义的药物相互作用：对乙酰氨基酚、阿托伐他汀、氯唑沙宗、乙烯雌酚、雷迪帕韦/索非布韦、炔诺酮、西地那非、西美瑞韦、索非布韦、特拉匹韦或富马酸替诺福韦酯。利匹韦林对地高辛或二甲双胍的药代动力学不会产生有临床意义的影响。预期利匹韦林与利巴韦林同时给药不会产生有临床意义的药物相互作用。

如果发生过量则必须监测患者的毒性证据。本品过量的治疗包括一般支持性措施如监测生命体征和ECG(QT间期)，以及观察患者的临床状态。
恩曲他滨：在高于恩曲他滨的治疗剂量下给药的临床经验有限。在一项临床药理学研究中，11名受试者接受了恩曲他滨1200mg单次给药。没有报告重度不良反应。更高剂量的效应未知。
在恩曲他滨给药1.5小时开始透析治疗，经过3小时透析期可去除大约30%的恩曲他滨剂量(血流速度为400mL/min，透析液流速为600mL/min)。尚不清楚恩曲他滨是否可以通过腹膜透析去除。
利匹韦林：利匹韦林过量没有特异性解毒剂。利匹韦林过量的人体经验有限。由于利匹韦林与血浆蛋白结合率高，故透析不可能大量清除利匹韦林。
可以使用活性炭以帮助清除未吸收的活性药物。
富马酸替诺福韦酯：在高于富马酸替诺福韦酯300mg治疗剂量下给药的临床经验有限。在一项研究中，8名受试者连续28天口服600mg富马酸替诺福韦酯，没有报告重度不良反应。更高剂量的作用未知。
替诺福韦可有效通过血液透析去除，提取系数约为54%。富马酸替诺福韦酯300mg单次给药后，经过4小时血液透析可去除大约10%的替诺福韦给药剂量。

成人受试者
初治HIV-1感染成人受试者
本品的有效性是基于在初治HIV-1感染受试者(N=1368)中进行的2项随机、双盲、对照研究C209(ECHO)和C215(THRIVE)的TRUVADA子集的48周和96周数据分析得出的。这两项研究除背景方案(BR)外设计相同。受试者按1:1的比例被随机化在BR的基础上接受利匹韦林25mg(N=686)每日1次或依非韦伦600mg(N=682)每日1次治疗。在研究C209中(N=690)，BR为恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯。在研究C215中(N=678)，BR包括2种NRTIs：恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯(60%,N=406)、拉米夫定/齐多夫定(30%,N=204)或阿巴卡韦加拉米夫定(10%,N=68)。
在研究C209和C215中接受恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯(N=1096)治疗的受试者，平均年龄为37岁(范围18-78岁)，78%为男性，62%为白人，24%为黑人，11%为亚洲人。平均基线CD4+细胞计数为265个/mm³(范围1-888)，31%的受试者CD4+细胞计数＜200个/mm³。中位基线血浆HIV-1RNA水平为5.0log₁₀拷贝/mL(范围2-7)。受试者按基线HIV-1RNA分层。50%受试者的基线病毒载量≤100,000拷贝/mL，39%受试者的基线病毒载量在100,000拷贝/mL至500,000拷贝/mL之间，11%受试者的基线病毒载量＞500,000拷贝/mL。
在研究C209和C215中接受恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯治疗的受试者亚组(表5)，至96周的治疗结果总体与所有参加研究的受试者的治疗结果一致(见利匹韦林片说明书)。利匹韦林组第96周的病毒学失败率高于依非韦伦组。病毒学失败和因不良事件导致中止治疗最常见于治疗的前48周。
表5：研究C209和C215的随机化治疗的第96周病毒学结果(接受利匹韦林或依非韦伦与恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯联合治疗的受试者的合并数据)*

	利匹韦林+FTC/TDF	依非韦伦+FTC/TDF
	N=550	N=546
HIV-1RNA＜50拷贝/mL†	77%	77%
HIV-1RNA≥50拷贝/mL‡	14%	8%
96周窗口期内无病毒学数据 原因
因不良事件或死亡中止试验§	4%	9%
因其他原因中止试验¶，末次HIV-1RNA＜50拷贝/mL(或缺失)	4%	6%
窗口期内缺失数据但仍在研究中	＜1%	＜1%
按基线HIV-1RNA(拷贝/mL)分类HIV-1RNA＜50拷贝/mL
≤100,000	83%	80%
＞100,000	71%	74%
按基线HIV-1RNA(拷贝/mL)分类HIV-1RNA≥50拷贝/mL‡
≤100,000	7%	5%
＞100,000	22%	12%
按基线CD4+细胞计数(个/mm3)分类HIV-1RNA＜50拷贝/mL
＜200	68%	72%
≥200	82%	79%
按基线CD4+细胞计数(个/mm3)分类HIV-1RNA≥50拷贝/mL‡
＜200	27%	12%
≥200	8%	7%

*基于第96周窗口期内的病毒载量末次观察数据进行分析(第90-103周)。
†预测第96周的反应率差异(95%CI)为0.5%(-4.5%-5.5%)。
‡包括第96周窗口期内≥50拷贝/mL的受试者，因缺乏或无疗效而提前中止试验的受试者，因不良事件、死亡或缺乏或无疗效以外的其他原因中止治疗且中止时病毒学载量≥50拷贝/mL的受试者，转换为方案不允许的背景治疗方案的受试者。
§包括因不良事件或死亡中止试验的受试者，如果中止试验导致缺失第96周窗口期内的治疗中病毒学数据。
¶包括因除不良事件、死亡或缺乏或无疗效以外的其他原因中止试验的受试者，如撤销知情同意书、失访等。
基于研究C209和C215的合并数据库，利匹韦林加恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯治疗受试者第96周平均CD4+细胞计数较基线升高226个/mm³，依非韦伦加恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯治疗受试者升高223个/mm³。
病毒学抑制的HIV-1感染成人受试者
临床试验106是一项随机开放性试验，评价了病毒学抑制的成人HIV-1感染者从一种利托那韦增效性蛋白酶抑制剂与两种NRTI联合治疗转换为本品治疗的有效性和安全性。受试者需符合以下标准：正在接受其第一种或第二种抗反转录病毒方案治疗且无病毒学失败史；当前或过去不得对本品三种活性成份组份中的任意一种产生耐药性；筛选前病毒学抑制(HIV-1RNA＜50拷贝/mL)的持续时间至少为6个月。受试者按2:1的比例随机分组，在基线时转换为本品治疗(本品组，N=317)，或维持24周的基线抗反转录病毒方案治疗(SBR组，N=159)后再接受24周的本品治疗(N=52)。受试者平均年龄为42岁(范围19–73岁)，其中88%为男性，白人、黑人和西班牙裔/拉美裔分别占77%、17%和17%。基线CD4+细胞计数均值为584细胞/mm³(范围42-1484)。随机化时按基线治疗方案中是否使用富马酸替诺福韦酯和/或洛匹那韦/利托那韦进行分层。
治疗结果见表6。
表6：实验GS-US-264-0106中各随机治疗组的病毒学结果

	本品 第48周a	维持基线治疗方案(SBR) 第24周b
	N=317	N=159
HIV-1RNA＜50拷贝/mLc	89%(283/317)	90%(143/159)
HIV-1RNA≥50拷贝/mLd	3%(8/317)	5%(8/159)
24周窗口期内无病毒学数据
因不良事件或死亡停用试验药物e	2%(7/317)	0%
因其他原因停用试验药物，末次HIV-1RNA＜50拷贝/mLf	5%(16/317)	3%(5/159)
窗口期数据缺失但仍在接受试验药物治疗	1%(3/317)	2%(3/159)

a.第48周窗口期为第295-378天(包含)。
b.SBR组受试者(维持24周的基线方案治疗后转换为本品治疗)的第24周窗口期定义为从第127天开始至本品给药首日。
c.预计第48周时转换为本品的治疗组与第24周时维持基线方案的治疗组(由于试验设计原因，未获得SBR组第48周的结果)之间的反应率差异(95%CI)为-0.7%(-6.4%-5.1%)。
d.包括窗口期内HIV-1RNA≥50拷贝/mL的受试者；因缺乏或无疗效而提前中止试验的受试者；因不良事件或死亡以外的其他原因中止试验的受试者且中止试验时病毒载量≥50拷贝/mL的受试者。
e.包括在第1天至整个窗口期内的任一时间点因不良事件或死亡而中止试验的受试者，前提是中止试验导致规定窗口期内的治疗病毒学数据缺失。
f.因不良事件、死亡或缺乏或无疗效以外的其他原因中止试验的受试者，如撤销知情同意书、失访等。
儿科受试者
在一项单臂、开放性Ⅱ期试验中评估了利匹韦林与其他抗反转录病毒药物联合治疗12至＜18岁且体重≥32kg抗反转录病毒初治的感染HIV-1儿科受试者的药代动力学特征、安全性和疗效(TMC-C213)。试验共入组36例受试者，年龄中位值为14.5岁(范围12至17岁)，55.6%为女性，88.9%为黑人，11.1%为亚洲人。大多数受试者(24/36)接受利匹韦林联合恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯治疗。这24例受试者中，20例基线HIVRNA≤100,000拷贝/mL。有关这20例受试者的基线特征和第48周的疗效结果详情如下。
基线血浆HIV-1RNA和CD4+细胞计数中位值分别为49,550(范围2,060至92,600拷贝/mL)和437.5细胞/mm³(范围123至983细胞/mm³)。第48周时，受试者中80%(16/20)的HIVRNA<50拷贝/mL，15%(3/20)的HIVRNA≥50拷贝/mL，另有1例受试者在第48周前中止治疗，且未达到病毒学抑制(HIVRNA＜50拷贝/mL)。第48周时，平均CD4+细胞计数较基线升高225细胞/mm³。

药理作用
作用机制
本品是一种含有恩曲他滨、盐酸利匹韦林和富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方片剂。
对心电图的作用
在一项随机、安慰剂及活性对照(莫西沙星400mg每日1次)、交叉试验中，在60名健康成人中研究了利匹韦林在25mg每日1次的推荐剂量下对QTcF间期的作用，达稳态后在24小时测量13次。经过基线校正后与安慰剂的QTcF最大平均时间匹配差异(95%置信区间上限)为2.0(5.0)毫秒(即低于临床关注阈值)。
在健康成人中研究了超治疗剂量的利匹韦林75mg每日1次和300mg每日1次，经过基线校正后与安慰剂的QTcF最大平均时间匹配差异(95%置信区间上限)分别为10.7(15.3)和23.3(28.4)毫秒。利匹韦林75mg每日1次和300mg每日1次达稳态后的平均稳态C_max分别约为在25mg每日1次的推荐剂量下观察到的平均C_max的2.6倍和6.7倍(参见【注意事项】)。
微生物学
作用机制
恩曲他滨：恩曲他滨是一种合成的胞嘧啶核苷类似物，被细胞内的酶磷酸化形成5'-三磷酸盐。5'-三磷酸恩曲他滨通过与天然底物5'-三磷酸脱氧胞苷竞争以及掺入到新合成病毒DNA中造成链终止而发挥抑制HIV-1反转录的活性。5'-三磷酸恩曲他滨是哺乳动物DNA聚合酶α、β、ε和线粒体DNA聚合酶γ弱抑制剂。
利匹韦林：利匹韦林是一种二芳基嘧啶衍生物，是HIV-1非核苷类反转录的抑制剂，通过对HIV-1反转录的非竞争性抑制对HIV-1复制加以抑制。利匹韦林对人细胞DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ没有抑制作用。
富马酸替诺福韦酯：富马酸替诺福韦酯是单磷酸腺苷的开环核苷磷酸二酯类似物。富马酸替诺福韦酯首先需要进行二酯水解转化为替诺福韦，然后被细胞内的酶磷酸化形成二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过与天然底物5'-三磷酸脱氧腺苷竞争、然后掺入到DNA中造成DNA链终止而发挥抑制HIV-1反转录的活性。二磷酸替诺福韦酯是哺乳动物DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ弱抑制剂。
抗病毒活性
恩曲他滨、利匹韦林和富马酸替诺福韦酯：在细胞培养中恩曲他滨、利匹韦林和替诺福韦三药联用没有拮抗性。
恩曲他滨：在淋巴母细胞系即MAGI-CCR5细胞系和外周血单核细胞中分析了恩曲他滨抗实验室和临床HIV-1分离株的抗病毒活性。恩曲他滨的50%有效浓度(EC₅₀)在0.0013-0.64μM范围内。在细胞培养体系中，恩曲他滨对HIV-1A、B、C、D、E、F和G亚型有抗病毒活性(EC₅₀值在0.007-0.075μM范围内)，对HIV-2有病毒株特异活性(EC₅₀值在0.007-1.5μM范围内)。在恩曲他滨与核苷类反转录酶抑制剂(阿巴卡韦、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、齐多夫定)、非核苷类反转录酶抑制剂(地拉韦啶、依非韦伦、奈韦拉平和利匹韦林)以及蛋白酶抑制剂(安普那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦)的药物联用研究中，没有观察到拮抗作用。
利匹韦林：在急性感染T细胞系中，利匹韦林对野生型HIV-1的实验室病毒株有抗病毒活性，抗HIV-1_IIIB的中位EC₅₀值为0.73nM。已证实利匹韦林在细胞培养体系中抗HIV–2的活性有限，中位EC₅₀值为5220nM(范围在2510-10830nM)。已证实利匹韦林对多种HIV-1M组(A、B、C、D、F、G、H亚型)原代分离株有抗病毒活性，EC₅₀值在0.07-1.01nM范围内，抗O组原代分离株的活性较弱，EC₅₀值在2.88-8.45nM范围内。利匹韦林与NNRTIs依非韦伦、依曲伟林或奈韦拉平；N(t)RTIs阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦或齐多夫定；PIs安普那韦、阿扎那韦、达芦那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦或替拉那韦；融合抑制剂恩夫韦肽；CCR5共同受体拮抗剂Maraviroc(马拉维若)或整合酶链转移抑制剂拉替拉韦联用的抗病毒活性没有拮抗作用。
富马酸替诺福韦酯：在淋巴母细胞系、原代单核/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中分析了替诺福韦抗实验室和临床HIV-1分离株的抗病毒活性。替诺福韦的EC₅₀值在0.04-8.5μM范围内。在细胞培养体系中，替诺福韦对HIV-1A、B、C、D、E、F、G和O亚型有抗病毒活性(EC₅₀至在0.5-2.2μM范围内)，对HIV-2有病毒株特异活性(EC₅₀至在1.6-5.5μM范围内)。在替诺福韦与NRTIs(阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、齐多夫定)、NNRTIs(地拉韦啶、依非韦伦、奈韦拉平和利匹韦林)以及蛋白酶抑制剂(安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦)的药物联用研究中，没有观察到拮抗作用。
耐药性
在细胞培养中
恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯：曾经在细胞培养体系中选择出了对恩曲他滨和替诺福韦敏感性降低的HIV-1分离株。HIV-1RT的M184V/I取代与对恩曲他滨敏感性降低有关。替诺福韦选择的HIV-1分离株表达HIV-1RT的K65R取代，对替诺福韦的敏感性降低2-4倍。此外，经替诺福韦选择出的HIV-1RT的K70E取代，导致对阿巴卡韦、恩曲他滨、拉米夫定和替诺福韦的低水平敏感度降低。
利匹韦林：在细胞培养体系中从不同来源和亚型的野生型HIV-1中选择出了利匹韦林耐药株以及耐NNRTI HIV-1菌株。使对利匹韦林表型敏感性降低的常见氨基酸取代为：L100I、K101E、V106I和A、V108I、E138K和G、Q、R、V179F和I、Y181C和I、V189I、G190E、H221Y、F227C和M230I和L。
初治HIV-1感染成人受试者
在Ⅲ期临床试验C209和C215中接受利匹韦林或依非韦伦与恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯联用的成人受试者的96周合并耐药性分析中，利匹韦林加恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组受试者产生耐药性的病毒多于依非韦伦加恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组，与基线病毒载量有关。在合并耐药性分析中，利匹韦林加恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组符合耐药性分析条件的受试者(耐药性分析受试者)有61%(47/77)出现了对利匹韦林的基因型和/或表型耐药病毒，相比之下依非韦伦加恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组的耐药性分析受试者中有42%(18/43)出现了对依非韦伦的基因型和/或表型耐药性。而且，利匹韦林组的耐药性分析受试者中有57%(44/77)、依非韦伦组有26%(11/43)产生了对恩曲他滨或替诺福韦的基因型和/或表型耐药病毒。
在受试者病毒的利匹韦林耐药性分析中出现的NNRTI取代包括V90I、K101E/P/T、E138K/A/Q/G、V179I/L、Y181C/I、V189I、H221Y、F227C/L和M230L，其与利匹韦林的表型倍数变化范围(2.6-621)有关。在利匹韦林治疗期间最常见E138K取代经常伴有M184I取代。在利匹韦林耐药性分析受试者中，恩曲他滨和拉米夫定耐药相关取代M184I或V和NRTI耐药相关取代(K65R/N、A62V、D67N/G、K70E、Y115F、K219E/R)比在依非韦伦耐药性分析受试者中更常见(见表7)。
在基线病毒载量≤100,000拷贝/mL的受试者的病毒耐药性分析中，NNRTI和NRTI耐药取代较基线病毒载量＞100,000拷贝/mL的受试者少见：NNRTI耐药取代分别为23%(10/44)vs.77%(34/44)，NRTI耐药取代分别为20%(9/44)vs.80%(35/44)。在单个恩曲他滨/拉米夫定和替诺福韦耐药性取代中也观察到了这种差异：M184I/V分别为22%(9/41)vs.78%(32/41)，K65R/N分别为0%(0/8)vs.100%(8/8)。另外，在基线CD4+细胞计数≥200细胞/mm³的受试者的病毒耐药性分析中，NNRTI和/或NRTI耐药取代较基线CD4+细胞计数＜200细胞/mm³的受试者少见：NNRTI耐药取代分别为32%(14/44)vs.68%(30/44)，NRTI耐药取代分别为27%(12/44)vs.73%(32/44)。
表7：在合并Ⅲ期TMC278-C209和TMC278-C215试验的第96周分析中，接受利匹韦林或依非韦伦与恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯联用治疗的成人受试者的HIV-1病毒耐药性分析*中的常见反转录酶取代比例

	C209和C215 N=1096
	利匹韦林+FTC/TDF	依非韦伦+FTC/TDF
	N=550	N=546
符合耐药性分析条件的受试者	14%(77/550)	8%(43/546)
有可评价基线后耐药性数据的受试者	70	31
出现的NNRTI取代†
任何	63%(44/70)	55%(17/31)
V90I	14%(10/70)	0
K101E/P/T/Q	19%(13/70)	10%(3/31)
K103N	1%(1/70)	39%(12/31)
E138K/A/Q/G	40%(28/70)	0
E138K+M184I‡	30%(21/70)	0
V179I/D	6%(4/70)	10%(3/31)
Y181C/I/S	13%(9/70)	3%(1/31)
V189I	9%(6/70)	0
H221Y	10%(7/70)	0
出现的NRTI取代§
任何	63%(44/70)	32%(10/31)
M184I/V	59%(41/70)	26%(8/31)
K65R/N	11%(8/70)	6%(2/31)
A62V、D67N/G、K70E、Y115F或K219E/R¶	20%(14/70)	3%(1/31)

*符合耐药性分析条件的受试者。
†V90、L100、K101、K103、V106、V108、E138、V179、Y181、Y188、V189、G190、H221、P225、F227和M230。
‡这一NRTI与NNRTI取代组合是有E138K取代者的一个子集。
§A62V、K65R/N、D67N/G、K70E、L74I、Y115F、M184V/I、L210F、K219E/R。
¶在利匹韦林耐药性分析受试者中，除主要取代M184V/I或K65R外还出现了这些取代；A62V(n=2)、D67N/G(n=3)、K70E(n=4)、Y115F(n=2)、K219E/R(n=8)。
病毒学抑制的HIV-1感染成人受试者
临床试验106：至第48周，转换为本品治疗的受试者和维持原利托那韦增效性蛋白酶抑制剂方案治疗的受试者中分别有0.9%(4/469)和0.6%(1/159)的受试者对试验药物产生基因型和/或表型耐药性。有证据显示，本品治疗期间产生耐药性的上述4名受试者均对恩曲他滨耐药，其中3人还对利匹韦林耐药。
交叉耐药
恩曲他滨、利匹韦林和富马酸替诺福韦：
在细胞培养中
没有证实利匹韦林耐药HIV-1变异株对恩曲他滨或替诺福韦，或恩曲他滨或替诺福韦耐药变异株对利匹韦林有明显的交叉耐药。
利匹韦林：
定点NNRTI突变病毒
在NNRTIs之间曾经观察到交叉耐药。单个NNRTI取代K101P、Y181I和Y181V分别使对利匹韦林的敏感性降低52倍、15倍和12倍。E138K与M184I组合使对利匹韦林敏感性降低6.7倍，而仅有E138K降低2.8倍。K103N取代本身不降低对利匹韦林的敏感性。但是K103N与L100I组合使对利匹韦林敏感性降低7倍。在另一项研究中，Y188L取代使临床分离株对利匹韦林的敏感性降低9倍，定点突变病毒降低6倍。2种或3种NNRTI耐药相关取代组合分别使38%和66%的突变株对利匹韦林的敏感性降低(倍数变化在3.7~554之间)。
初治HIV-1感染成人受试者
考虑所有已有的细胞培养和临床数据，当在基线即已存在以下任何氨基酸取代时，有可能降低利匹韦林的抗病毒活性：K101E、K101P、E138A、E138G、E138K、E138R、E138Q、V179L、Y181C、Y181I、Y181V、Y188L、H221Y、F227C、M230I、M230L和L100I与K103N的组合。
在病毒学失败和出现利匹韦林耐药性后有可能发生依非韦伦、依曲伟林和/或奈韦拉平的交叉耐药。在合并Ⅲ期TMC278-C209和TMC278-C215试验中接受利匹韦林与恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯联用治疗的成人受试者的合并96周分析中，在有基线后耐药性数据的70名利匹韦林耐药性分析受试者中，43人(61%)的病毒对利匹韦林敏感性下降(≥2.5倍)。其中，84%(n=36/43)对依非韦伦耐药(倍数改变≥3.3)、88%(n=38/43)对依曲韦林耐药(倍数改变≥3.2)、60%(n=26/43)对奈韦拉平耐药(倍数改变≥6)。在依非韦伦组，15名耐药性分析受试者中有3人(20%)的病毒对依曲韦林和利匹韦林耐药，93%(14/15)对奈韦拉平耐药。与依非韦伦治疗失败的受试者相比，在利匹韦林与恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯联用治疗病毒学失败受试者中，病毒的NNRTI耐药相关取代更多，产生了更多的NNRTI交叉耐药，对所有NNRTIs交叉耐药的可能性更高。
恩曲他滨：恩曲他滨耐药分离株(M184V/I)对拉米夫定交叉耐药但在细胞培养体系中仍保持对去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦、齐多夫定和NNRTIs(地拉韦啶、依非韦伦、奈韦拉平和利匹韦林)的敏感性。在体内由阿巴卡韦、去羟肌苷和替诺福韦选择出了携带K65R取代的HIV-1分离株，证明其对恩曲他滨抑制的敏感性降低。携带降低对司他夫定和齐多夫定(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E)或去羟肌苷(L74V)敏感性的取代的病毒仍对恩曲他滨敏感。携带与NNRTI耐药相关取代K103N或利匹韦林相关取代的HIV-1仍对恩曲他滨敏感。
富马酸替诺福韦酯：在部分接受阿巴卡韦或去羟肌苷治疗的HIV-1感染患者中，也选择出了由替诺福韦选择的K65R和K70E取代。携带K65R和K70E取代的HIV-1分离株对恩曲他滨和拉米夫定的敏感性降低。因此，病毒携带K65R取代的患者可能发生NRTIs之间的交叉耐药。HIV-1表达3种齐多夫定相关RT氨基酸取代(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F或K219Q/E/N)的患者(N=20)的HIV-1分离株对替诺福韦的敏感性降低了3.1倍。
病毒表达L74V取代但无齐多夫定耐药性相关取代(N=8)的受试者对富马酸替诺福韦酯的反应降低。关于病毒表达Y115F取代(N=3)、Q151M取代(N=2)或T69插入(N=4)的患者数据有限，这些人的病毒学反应均降低。
带有NNRTI耐药性相关取代K103N和Y181C，或利匹韦林相关取代的HIV-1仍对替诺福韦敏感。
毒理研究
恩曲他滨：
遗传毒性：
在Ames试验、小鼠淋巴瘤或小鼠微核试验中，恩曲他滨未见遗传毒性。
生殖毒性：
雄性大鼠在比200mg/日推荐剂量下的人体暴露量(AUC)高140倍、雄性和雌性小鼠在大约高60倍的暴露量下，未见恩曲他滨影响其生育能力。小鼠自出生前(宫内)至性成熟，每日暴露量(AUC)比200mg/日推荐剂量下的人体暴露量高60倍，生育力正常。
在恩曲他滨胚胎毒性研究中，小鼠和兔在暴露量(AUC)约为推荐日剂量下人体暴露量的60倍和120倍下，未见胎仔异常和畸形发生率升高。
致癌性：
在恩曲他滨的长期致癌性研究中，小鼠在最高750mg/kg/日的剂量下(相当于200mg/日治疗剂量下人体全身暴露量的26倍)或大鼠在最高600mg/kg/日的剂量下(相当于治疗剂量下人体全身暴露量的31倍)，未见到肿瘤发生率出现药物相关性升高。
利匹韦林：
遗传毒性：
在存在或不存在代谢活化系统的条件下，利匹韦林的Ames试验和体外小鼠淋巴瘤染色体畸变试验均为阴性。利匹韦林在小鼠体内微核试验中未见诱导染色体损伤。
生殖毒性：
在大鼠中进行的一项研究中，利匹韦林在最高400mg/kg/日的剂量下对交配或生育力未见影响，在这一剂量下利匹韦林对母体有毒性。这一剂量所能达到的暴露量大约相当于在25mg每日1次的推荐剂量下人体暴露量的40倍。
致癌性：
通过经口灌胃给药最长104周的方法在小鼠和大鼠中评价利匹韦林的致癌性。小鼠按20、60和160mg/kg/日的日剂量给药，大鼠按40、200、500和1500mg/kg/日的日剂量给药。在大鼠中，未见药物相关性肿瘤。在雌性和雄性小鼠中，利匹韦林为肝细胞肿瘤阳性。在小鼠中观察到的肝细胞结果可能是啮齿类动物特异性反应。在致癌性研究的最低研究剂量下，利匹韦林的全身暴露量(基于AUC)分别相当于在推荐剂量(25mg每日1次)下人体暴露量的21倍(小鼠)和3倍(大鼠)。
富马酸替诺福韦酯：
遗传毒性：
富马酸替诺福韦酯在体外小鼠淋巴瘤试验中显示了致突变性，在Ames试验和雄性小鼠体内微核试验中为阴性结果。
生殖毒性：
在按体表面积计相当于人体剂量10倍的剂量下给药，雄性大鼠在交配前给药28天，雌性大鼠在交配前给药15天直至妊娠第7天，富马酸替诺福韦酯对生育力、交配能力或早期胚胎发育没有影响。但是，雌性大鼠的发情周期有所改变。
致癌性：
在大约相当于HIV-1感染的治疗剂量下人体暴露量16倍(小鼠)和5倍(大鼠)的暴露量下，在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦酯的长期经口给药致癌性研究。雌性小鼠在高剂量下，在高于人体16倍的暴露量下肝脏腺瘤增多。在大鼠中，在高于人体治疗剂量5倍的暴露量下致癌性结果为阴性。
其它毒性：
在大鼠、犬和猴的毒理学研究中，替诺福韦和富马酸替诺福韦酯在暴露量(基于AUC)≥人体暴露量6倍的剂量下给药造成了骨毒性。在猴中，骨毒性诊断为骨软化症。替诺福韦减量或停药后在猴中观察到的骨软化似乎可逆。在大鼠和犬中，骨毒性表现为骨密度降低。骨毒性的发生机制尚不明确。
在4个种属的动物中观察到了肾毒性的证据。在这些动物中观察到了不同程度的血清肌酐和BUN升高、尿糖、蛋白尿、磷酸盐尿和/或钙尿，以及血磷降低。这些毒性是在高于人体暴露量2-20倍的暴露量(基于AUC)下观察到的。肾脏异常，尤其是磷酸盐尿与骨毒性的相关性尚不明确。

本品：健康受试者(N=34)在餐后状态下(食物中的总卡路里约为400kcal，其中约有13克脂肪)单次给药后，本品与恩曲他滨胶囊(200mg)加利匹韦林片(25mg)加富马酸替诺福韦酯片(300mg)相比，利匹韦林、恩曲他滨和替诺福韦的暴露量生物等效。
健康受试者在禁食状态下接受本品单次给药后，与恩曲他滨胶囊(200mg)加利匹韦林片(25mg)加富马酸替诺福韦酯片(300mg)相比，利匹韦林的暴露量升高大约25%，而恩曲他滨和替诺福韦的暴露量相近(N=15)。
恩曲他滨：口服给药后，恩曲他滨吸收的达峰时间约在给药后1-2小时。20名HIV-1感染受试者在接受恩曲他滨多次口服给药后，恩曲他滨的平均稳态峰浓度C_max为1.8±0.7μg/mL，0-24小时内AUC为10.0±3.1μg·hr/mL。给药后24小时平均稳态谷浓度为0.09μg/mL。恩曲他滨胶囊的平均绝对生物利用度为93%。在体外，0.02至200μg/mL的浓度范围内，恩曲他滨与人血浆蛋白的结合率低于4%。放射性标记的恩曲他滨给药后，约86%经尿液回收，14%存在于粪便中，13%以代谢产物的形式存在于尿液中。恩曲他滨的代谢产物包括3'-亚砜非对映异构体(大约占剂量的9%)和葡萄糖醛酸结合物(大约占剂量的4%)。恩曲他滨通过肾小球滤过和肾小管主动分泌相结合的机制进行消除，在肌酐清除率＞80mL/min的成人中肾脏清除率为213±89mL/min(均值±SD)。恩曲他滨血浆半衰期约为10小时。
利匹韦林：在健康成人受试者和抗反转录病毒药物初治的HIV-1感染受试者中评价了利匹韦林的药代动力学特性(见表8)。HIV-1感染受试者的利匹韦林暴露量总体低于健康受试者。口服给药后，利匹韦林在4-5小时内达到C_max。利匹韦林的绝对生物利用度未知。
表8：利匹韦林25mg每日1次在抗反转录病毒药物初治的HIV-1感染成人受试者中的群体药代动力学估计值(Ⅲ期试验96周前的合并数据)

参数	利匹韦林25mg每日1次 N=679
AUC24h(ng·h/mL)
均值±标准差	2235±851
中位值(范围)	2096(198–7307)
C0h(ng/mL)
均值±标准差	79±35
中位值(范围)	73(2–288)

在体外，利匹韦林与血浆蛋白，主要为白蛋白的结合率约为99.7%。体外试验发现利匹韦林主要经细胞色素CYP3A系统氧化代谢。利匹韦林的终末消除半衰期约为50小时。¹⁴C利匹韦林单次口服给药后，分别可以从粪便和尿液中回收平均85%和6.1%的放射活性。在粪便中，原型利匹韦林占给药剂量的25%。在尿液中只检测出痕量原型利匹韦林(低于剂量的1%)。
富马酸替诺福韦酯：HIV-1感染受试者在禁食状态下接受300mg富马酸替诺福韦酯)单次口服给药后，在1小时内达到C_max。C_max和AUC值分别为0.30±0.09μg/mL和2.29±0.69μg·hr/mL。禁食后给药替诺福韦口服生物利用度约为25%。在体外，0.01至25μg/mL的浓度范围内，替诺福韦与人血浆蛋白的结合率低于0.7%。替诺福韦静脉给药后，在72小时内可以原型药物的形式从尿液中回收大约70～80%的静脉给药剂量。替诺福韦主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌相结合的机制进行消除，在肌酐清除率＞80mL/min的成人中肾脏清除率为243.5±33.3mL/min(均值±SD)。单次口服给药后，终末消除半衰期约为17小时。
食物对口服吸收的作用
在考察食物对本品影响的试验中评价了两种饮食。试验中将热量为390kcal(含12g脂肪)的饮食定义为清淡饮食，将热量为540kcal(含21g脂肪)的饮食定义为标准饮食。与空腹条件下相比，健康成人受试者摄入以上两种饮食后服用本品后利匹韦林和替诺福韦的暴露量均有所升高。摄入清淡饮食后，利匹韦林的C_max和AUC分别升高34%和9%，摄入标准饮食后分别升高26%和16%。摄入清淡饮食后，替诺福韦的C_max和AUC分别升高12%和28%，摄入标准饮食后分别升高32%和38%。恩曲他滨的暴露量不受食物影响。
尚未评价摄入高脂饮食后服用本品对利匹韦林、恩曲他滨和替诺福韦暴露量的影响。
本品应与餐同服。
特殊人群
种族
恩曲他滨：在恩曲他滨给药后没有发现种族导致的药代动力学差异。
利匹韦林：在HIV-1感染受试者中，利匹韦林的群体药代动力学分析说明种族对利匹韦林的暴露量没有有临床意义的影响。
富马酸替诺福韦酯：除高加索人外，没有足够数量的其他种族或人种，因此无法确定富马酸替诺福韦酯给药后这些人群之间的药代动力学差异。
性别
没有观察到男性和女性的恩曲他滨、利匹韦林和富马酸替诺福韦酯之间存在有临床意义的药代动力学差异。
儿科患者
尚未在儿科患者中开展恩曲他滨、利匹韦林和富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方片剂药物试验。儿科相关信息基于单药试验。已在0岁至17岁儿科受试者中进行恩曲他滨研究；2岁及以上儿科受试者中进行富马酸替诺福韦酯研究。当前仅有12至＜18岁儿科受试者的利匹韦林药代动力学研究信息(参见【儿童用药】)。
恩曲他滨：对接受每日剂量为6mg/kg至最多240mg口服溶液或200mg胶囊治疗的27例感染HIV-1的13至17岁儿科受试者的恩曲他滨稳态药代动力学进行测定。此年龄组中，26例受试者接受200mg恩曲他滨胶囊。C_max和AUC均值(±SD)分别为2.7±0.9μg/mL和12.6±5.4μg•hr/mL。接受200mg每日一次恩曲他滨后，12至＜18岁的儿科受试者的暴露量与成人受试者的暴露量相似。
利匹韦林：抗反转录病毒药物初治的感染HIV-1的儿科(12至＜18岁)和成人受试者接受25mg每日一次利匹韦林治疗后的利匹韦林药代动力学相似(见表9)。在试验C213中，儿科受试者的体重(33至93kg)对利匹韦林的药代动力学无临床显著影响。
表9 抗反转录病毒药物初治的感染HIV-1的儿科受试者(12至＜18岁)接受25mg每日一次利匹韦林治疗后的群体药代动力学估值(Ⅱ期试验第48周数据)

参数	利匹韦林25mg每日一次 N=34
AUC24h(ng•h/mL)
均值±标准差	2424±1024
中位数(范围)	2269(417−5166)
C0h(ng/mL)
均值±标准差	85±40
中位数(范围)	79(7−202)

富马酸替诺福韦酯：在8例HIV-1感染的儿科受试者(12至＜18岁)中评估替诺福韦的稳态药代动力学。C_max和AUC_tau均值(±SD)分别为0.38±0.13μg/mL和3.39±1.22μg•hr/mL。接受富马酸替诺福韦酯300mg每日一次口服给药的儿科受试者的替诺福韦暴露量与接受富马酸替诺福韦酯300mg每日一次给药的成人受试者的暴露量相似。
老年患者
尚未在老年人(65岁及以上)中充分评价恩曲他滨、利匹韦林和替诺福韦的药代动力学(参见【老年用药】)。
肾功能损伤患者
恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯：在肾功能损伤受试者中，恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯的药代动力学发生改变。在肌酐清除率低于50mL/min或患有需要透析的终末期肾病的受试者中，恩曲他滨和替诺福韦的C_max和AUC升高(参见【注意事项】、【用法用量】)。
利匹韦林：群体药代动力学分析说明HIV-1感染伴轻度肾功能损伤的受试者与肾功能正常的HIV-1感染受试者的利匹韦林暴露量相似。关于利匹韦林治疗中度或重度肾功能损伤患者或终末期肾病患者的药代动力学信息有限或没有信息，由于肾功能不全导致药物的吸收、分布和代谢改变，因此利匹韦林浓度可能升高(参见【用法用量】)。
肝功能损伤患者
恩曲他滨：没有在肝功能损伤受试者中研究过恩曲他滨的药代动力学；但是恩曲他滨主要不经过肝酶代谢，因此肝功能损伤的影响应该有限。
利匹韦林：利匹韦林主要经肝脏代谢和消除。在一项研究中，8名轻度肝功能损伤受试者(Child-Pugh A级)与8名匹配对照、8名中度肝功能损伤受试者(Child-Pugh B级)与8名匹配对照进行了比较，利匹韦林的多次给药暴露量比轻度肝功能损伤受试者高47%，比中度肝功能损伤患者高5%(参见【用法用量】)。
富马酸替诺福韦酯：在有中重度肝功能损伤的非HIV-1感染受试者中研究了300mg富马酸替诺福韦酯给药后的药代动力学。与无肝功能损伤的受试者相比，有肝功能损伤的受试者的替诺福韦药代动力学没有明显改变。
合并感染乙型和/或丙型肝炎病毒
尚未在合并感染乙型和/或丙型肝炎病毒的患者中充分评价恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯的药代动力学。群体药代动力学分析说明合并感染乙型和/或丙型肝炎病毒对利匹韦林的暴露量的影响没有临床意义。
药物相互作用评估
本品是治疗HIV-1感染的完整方案，因此，本品不得与治疗HIV-1感染的其他抗反转录病毒药物合用。关于与其他治疗HIV的抗反转录病毒药物的潜在药物相互作用信息未提供。请根据需要参见利匹韦林、富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨说明书。
本品作为复方制剂或本品的组份恩曲他滨、利匹韦林或富马酸替诺福韦酯作为单药进行了药物相互作用研究。本品：将本品与HARVONI(雷迪帕韦/索非布韦)进行药物相互作用研究。未观察到本品对雷迪帕韦、索非布韦和GS-331007(索非布韦的主要循环代谢物)的药代动力学产生影响。恩曲他滨或利匹韦林的C_max、AUC和C_min没有受到影响，但替诺福韦的C_max升高32%(90%置信区间[CI]：[↑25%-↑39%])，替诺福韦的AUC升高40%(90%CI：[↑31%-↑50%])，替诺福韦的C_min升高91%(90%CI：[↑74%-↑110%])(参见【药物相互作用】)。
恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯：体外试验和临床药代动力学药物相互作用研究已经显示CYP介导的恩曲他滨和替诺福韦与其他药物产生相互作用的可能性低。
恩曲他滨和替诺福韦主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌两种机制相结合的机制经肾脏排泄。没有观察到因竞争肾脏排泄导致的药物相互作用；但是恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯与经肾小管主动分泌方式消除的药物同时给药可以提高恩曲他滨、替诺福韦和/或合并用药的浓度(参见【药物相互作用】)。
降低肾功能的药物可以提高恩曲他滨和/或替诺福韦的浓度。
进行了恩曲他滨与以下药物的药物相互作用：富马酸替诺福韦酯与泛昔洛韦。替诺福韦使恩曲他滨的C_min升高20%(90%置信区间[CI]:[↑12%-↑29%])，对恩曲他滨的C_max和AUC没有影响。恩曲他滨对替诺福韦的C_max、AUC和C_min没有影响。恩曲他滨和泛昔洛韦同时给药对任一药物的C_max或AUC没有影响。
进行了富马酸替诺福韦酯与以下药物的药物相互作用：恩替卡韦、美沙酮、口服避孕药(乙烯雌酚/炔雌醇)、利巴韦林和他克莫司。他克莫司使替诺福韦的C_max升高13%(90%置信区间[CI]:[↑1%-↑27%])，对替诺福韦的C_min和AUC没有影响。替诺福韦对他克莫司的C_max、AUC和C_min没有影响。
恩替卡韦对替诺福韦的C_max、AUC和C_min没有影响。替诺福韦使恩替卡韦的AUC升高13%(90%置信区间[CI]:[↑11%-↑15%])，对恩替卡韦的C_max和C_min没有影响。
替诺福韦对美沙酮或乙烯雌酚/炔雌醇的C_max、AUC和C_min，或利巴韦林的C_max和AUC没有影响。
利匹韦林：利匹韦林主要经细胞色素CYP3A代谢，因此诱导或抑制CYP3A的药物可能影响利匹韦林的清除。本品与诱导CYP3A的药物同时给药可以造成利匹韦林的血药浓度降低、病毒学反应减弱、产生耐药性。本品与抑制CYP3A的药物同时给药可以造成利匹韦林的血药浓度升高。本品与提高胃内pH值的药物同时给药可以降低利匹韦林的血药浓度降低、病毒学反应减弱、产生对利匹韦林或对NNRTIs类药物的耐药性。
利匹韦林在25mg每日1次的剂量下不太可能对经CYP酶代谢的药物的暴露量产生有临床意义的影响。
与其他药物同时给药对利匹韦林AUC、C_max和C_min值的影响见表10总结。与利匹韦林同时给药对其他药物AUC、C_max和C_min值的影响见表11总结。关于临床建议的信息参见【药物相互作用】。
表10：药物相互作用：合并用药情况下利匹韦林药代动力学参数的改变

合并用药	合并用药的剂量(mg)	利匹韦林剂量	Na	利匹韦林药代动力学参数的平均%改变量*(90%CI)
				Cmax	AUC	Cmin
对乙酰氨基酚	500mg单次给药	150mg每日1次†	16	↑9(↑1-↑18)	↑16(↑10-↑22)	↑26(↑16-↑38)
阿托伐他汀	40mg每日1次	150mg每日1次†	16	↓9(↓21-↑6)	↓10(↓19-↓1)	↓10(↓16-↓4)
氯唑沙宗	利匹韦林给药后2小时500mg单次给药	150mg每日1次†	16	↑17(↑8-↑27)	↑25(↑16-↑35)	↑18(↑9-↑28)
乙烯雌酚/炔诺酮	0.035mg每日1次/1mg每日1次	25mg每日1次	16	↔‡	↔‡	↔‡
法莫替丁	利匹韦林给药前12小时40mg单次给药	150mg单次给药†	24	↓1(↓16-↑16)	↓9(↓22-↑7)	NA
	利匹韦林给药前2小时40mg单次给药	150mg单次给药†	23	↓85(↓88-↓81)	↓76(↓80-↓72)	NA
	利匹韦林给药后4小时40mg单次给药	150mg单次给药†	24	↑21(↑6-↑39)	↑13(↑1-↑27)	NA
酮康唑	400mg每日1次	150mg每日1次†	15	↑30(↑13-↑48)	↑49(↑31-↑70)	↑76(↑57-↑97)
美沙酮	60-100mg每日1次个体化给药	25mg每日1次	12	↔‡	↔‡	↔‡
奥美拉唑	20mg每日1次	150mg每日1次†	16	↓40(↓52-↓27)	↓40(↓49-↓29)	↓33(↓42-↓22)
利福布丁	300mg每日1次	25mg每日1次	18	↓31 (↓38-↓24)	↓42(↓48-↓35)	↓48 (↓54-↓41)
	300mg每日1次	50mg每日1次	18	↑43 (↑30-↑56)e	↑16 (↑6-↑26)e	↓7 (↓15-↑1)e
利福平	600mg每日1次	150mg每日1次†	16	↓69(↓73-↓64)	↓80(↓82-↓77)	↓89(↓90-↓87)
西美瑞韦	25mg每日1次	150mg每日1次	23	↑4(↓5-↑13)	↑12(↑5-↑19)	↑25(↑16-↑35)
西地那非	50mg单次给药	75mg每日1次	16	↓8(↓15-↓1)	↑2(↑8-↑5)	↓4(↓2-↑9)
特拉匹韦	750mg每8小时1次	25mg每日1次	16	↑49 (↑20-↑84)	↑78(↑44-↑120)	↑93(↑55-↑141)
富马酸替诺福韦酯	300mg每日1次	150mg每日1次†	16	↓4 (↓19-↑13)	↑1 (↓13-↑18)	↓1 (↓17-↑16)

NA=不适用
aN=C_max、AUC或C_min中的最大受试者数。
*升高=↑；降低=↓；无影响=↔
†相互作用研究的剂量高于利匹韦林的推荐剂量(25mg每日1次)以评估同时给药的最大影响。
‡基于历史对照的比较。
e对照组仅服用利匹韦林(25mg每日1次)。
表11：药物相互作用：合并利匹韦林情况下药物的药代动力学参数改变

合并用药	合并用药的剂量(mg)	利匹韦林剂量	Na	合并用药的药代动力学参数的平均%改变量*(90%CI)
				Cmax	AUC	Cmin
阿托伐他汀	40mg每日1次	150mg每日1次†	16	↑35(↑8-↑68)	↑4(↓3-↑12)	↓15(↓31-↑3)
2-羟-阿托伐他汀			16	↑58(↑33-↑87)	↑39(↑29-↑50)	↑32(↑10-↑58)
4-羟-阿托伐他汀			16	↑28(↑15-↑43)	↑23(↑13-↑33)	NA
乙炔雌二醇	0.035mg每日1次	25mg每日1次	17	↑17(↑6-↑30)	↑14(↑10-↑19)	↑9(↑3-↑16)
酮康唑	400mg每日1次	150mg每日1次†	14	↓15(↓20-↓10)	↓24(↓30-↓18)	↓66(↓75-↓54)
R(-)美沙酮	60–100mg每日1次个体化给药	25mg每日1次	13	↓14(↓22-↓5)	↓16(↓26-↓5)	↓22(↓33-↓9)
S(+)美沙酮			13	↓13 (↓22-↑3)	↓16(↓26-↓4)	↓21(↓33-↓8)
奥美拉唑	20mg每日1次	150mg每日1次†	15	↓14(↓32-↑9)	↓14(↓24-↓3)	NA
利福平	60mg每日1次	150mg每日1次†	16	↑2(↓7-↑12)	↓1(↓8-↑7)	NA
25-去乙酰利福平			16	↔(↓13-↑15)	↓9(↓23-↑7)	NA
西美瑞韦	150mg每日1次	25mg每日1次	21	↑10 (↓3-↑26)	↑6 (↓6-↑19)	↓4 (↓17-↑11)
特拉匹韦	750mg每8小时1次	25mg每日1次	13	↓3 (↓21-↑21)	↓5 (↓24-↑18)	↓11 (↓33-↑18)
富马酸替诺福韦酯	300mg每日1次	150mg每日1次†	16	↑19 (↑6-↑34)	↑23 (↑106-↑31)	↑24 (↑10-↑38)

NA=不适用
aN=C_max、AUC或C_min中的最大受试者数。
*升高=↑；降低=↓；无影响=↔
†相互作用研究的剂量高于利匹韦林的推荐剂量(25mg每日1次)以评估同时给药的最大影响。
未观察到利匹韦林对以下联合给药的药物的药代动力学参数有影响：对乙酰氨基酚、氯唑沙宗(利匹韦林给药后2小时给予)、地高辛、雷迪帕韦、炔诺酮、二甲双胍、西地那非(及其代谢产物N-去甲基-西地那非)、索非布韦(及其主要循环代谢物，GS331007)。

密闭，30℃以下保存。

高密度聚乙烯(HDPE)瓶。30片/瓶。

36个月

JX20140356

H20150684

企业名称：Patheon Inc.
生产地址：2100Syntex Court,Mississauga,Ontario,L5N7K9,Canada
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