阿舒瑞韦软胶囊

核准日期：2018年6月5日

警告
潜在的肝毒性：
    应用含阿舒瑞韦方案的患者，需要经常地监测肝酶(丙氨酸氨基转移酶[ALT]、天冬氨酸氨基转移酶[AST])和胆红素，直到完成治疗(参见【注意事项】)。
    如果患者出现以下情况，则立即停用阿舒瑞韦且不再使用：
      治疗过程中ALT水平升高为10×ULN或更高，或者
      治疗过程中ALT水平升高＞5×ULN且总胆红素升高＞2×ULN
    临床试验中观察到的肝酶和胆红素升高在终止治疗后可逆转。

    本品活性成份为阿舒瑞韦
化学名称：
    叔丁基{(2S)-1-[(2S，4R)-4-({7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基}氧基)-2-({(1R，2S)-1-[(环丙烷磺酰基)氨基甲酰基]-2-乙烯基环丙基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸酯
化学结构式：

分子式：C₃₅H₄₆ClN₅O₉S
分子量：748.29

本品为白色至微黄色椭圆形不透明软胶囊，第一行印有“BMS”黑色字样，第二行印有“711”黑色字样，内容物为澄明溶液。

阿舒瑞韦软胶囊与盐酸达拉他韦片联合，用于治疗成人基因1b型慢性丙型肝炎(非肝硬化或代偿期肝硬化)。

100mg

推荐剂量
    口服给药，餐前或餐后服药均可。
    推荐剂量是100mg，每日两次，对于基因1b型慢性丙型肝炎的治疗，阿舒瑞韦软胶囊应与盐酸达拉他韦片联合给药24周。盐酸达拉他韦片的推荐剂量参考其说明书。
剂量调整和暂停给药
    不建议调整阿舒瑞韦软胶囊或盐酸达拉他韦片的剂量，并应避免暂停给药。但如果因不良反应需要暂停给药，则阿舒瑞韦软胶囊或盐酸达拉他韦片均不应单独给药。如果考虑重新开始治疗，则应该仔细评估风险与受益(见【注意事项】)。对于阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的治疗方案，两种药物必须同时重新开始给药。
停止给药
    治疗期间应该监测丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)水平。治疗期间不完全病毒学应答的患者不太可能获得持续病毒学应答(SVR)，并且可能出现耐药相关置换。一旦出现证实的病毒学突破(HCV RNA较最低点升高大于1 log₁₀ IU/mL)，建议患者停止治疗(见【注意事项】)。
漏服药
    对于漏服一次阿舒瑞韦软胶囊的情况，应该指导患者，如果在计划给药时间的8小时之内，应尽快补服；如果超过8小时，则不再补服，按计划时间继续下一次服药。
肾损害
    对于重度肾损害[肌酐清除率(CrCl)＜30mL/min]且未接受血液透析的患者，阿舒瑞韦软胶囊的推荐剂量为100mg，每日一次。大多数肾损害患者不需要调整阿舒瑞韦软胶囊的剂量，包括接受血液透析或有轻度或中度肾损害(CrCl ≥30mL/min)的患者(见【药代动力学】)。
肝损害
    阿舒瑞韦软胶囊禁用于中度或重度肝损害患者(Child-Pugh B或C，评分7分或以上)以及失代偿性肝病患者。轻度肝损害/代偿期肝硬化患者(Child-Pugh A，评分5-6)不需要调整阿舒瑞韦软胶囊的剂量(见【禁忌】和【药代动力学】)。

临床研究经验
中国的临床研究
    HALLMARK ASIA(AI447036)研究和AI447114研究在365名基因1b型慢性丙型肝炎患者中评价了阿舒瑞韦软胶囊100mg每日两次联合盐酸达拉他韦片方案，其中287名来自中国大陆。这些研究中使用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗24周，其安全性与全球研究中观察到的结果相一致。不良反应见表1。有2例与治疗无关的死亡。发生严重不良事件的受试者为13例(3.6%)，4例(1.1%)受试者因不良事件停止治疗。大多数事件严重程度为轻度至中度。阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片在代偿期肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。在AI447114研究的前12周内，与接受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗的患者相比，接受安慰剂治疗的患者出现了更多的1-4级不良事件和3-4级的实验室检查异常。
全球的临床研究
    在五项全球2/3期研究(见【临床试验】表6)的1059名慢性丙型肝炎患者中，评价了阿舒瑞韦软胶囊100mg每日两次联合盐酸达拉他韦片的安全性。研究中治疗疗程为24周。最常见的不良反应(发生率≥10%)包括头痛(14%)和疲劳(11%)。多数不良反应的严重程度为轻度至中度。6%的患者出现了严重不良事件。3%的患者因不良事件停药；导致停药的最常见不良事件是丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。HALLMARK DUAL(AI447028)中，初治患者在最初的12周治疗期间，安慰剂组与阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗组之间的不良反应发生率相似。此外，阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片在肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。
    阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗患者中报告的不良反应列于表1。
表1：阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的临床试验中报告的不良反应

系统器官分类/发生率a	全球临床试验中的不良反应b n=1059	中国临床试验中的不良反应c n=365
血液和淋巴系统疾病 常见	嗜酸性粒细胞增多(2%)	-
神经系统疾病 非常常见 常见	头痛(14%)	头痛(2%)
胃肠疾病 常见	腹泻(7%)、恶心(8%)	腹泻(2%)、恶心(3%)
皮肤和皮下组织疾病 常见	皮疹(3%)	皮疹(1%)
全身性疾病和给药部位症状 非常常见 常见 不常见	疲劳(11%) 发热(4%)	疲劳(2%) 发热(<1%)
实验室检查 常见	ALT升高(8%)、AST升高(6%)	ALT升高(4%)、AST升高(4%)

^a.发生率分类为非常常见(≥1/10)，常见(≥1/100到＜1/10)，以及不常见(≥1/1000到＜1/100)。
^b.汇总数据来自于HALLMARK DUAL(AI447028)、HALLMARK NIPPON(AI447026)、AI447031、AI447017和AI447011研究。在这几项研究中，发生的与研究药物“可能相关”或“相关”(研究者判断)且在接受阿舒瑞韦和达拉他韦治疗的患者中发生率至少为5%的事件。根据严重性与给药方案的潜在因果关系评估，也列出了一些临床研究中发生率小于5%的其他不良反应。
^c.汇总数据来自于HALLMARK ASIA AI447036和AI447114研究。在这两项研究中，在接受阿舒瑞韦和达拉他韦治疗的患者中发生的与研究药物“可能相关”或“相关”(研究者判断)的事件。
潜在的肝毒性
    含阿舒瑞韦软胶囊方案的2期和3期临床研究中观察到ALT和AST升高(见表2)。某些情况下，ALT/AST升高伴有肝功能障碍，伴或不伴发热或嗜酸性粒细胞增多。应用含阿舒瑞韦软胶囊的方案治疗时，可能出现严重的药物诱导性肝损伤(见【注意事项】)。
上市后经验
    在阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片上市后临床使用中有以下事件报告。由于为自发报告，人群数量未知，因此无法评估发生率。
    皮肤和皮下组织疾病：多形性红斑。
实验室检查结果
中国的临床研究
    HALLMARK ASIA(AI447036)和AI447114研究中阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗慢性丙型肝炎患者所观察到的特定3-4级实验室检查异常列于表2。
表2: 阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的HALLMARK ASIA(AI447036)和AI447114临床研究中特定的3-4级实验室检查异常^a

参数	异常发生率
	阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片 n=365
ALT升高(≥5.1×ULN)	3%
AST升高(≥5.1×ULN)	3%
总胆红素升高(≥2.6×ULN)	<1%

^a在HALLMARK ASIA(AI447036)研究中，13(8.2%)名受试者发生治疗期间3/4级血小板降低。但这些受试者中，基线时均有2级血小板降低。上述患者中没有血小板减少相关的的伴随症状且无人因血小板减少症终止研究治疗。此研究中观察到的血小板计数变化被视为不具有临床意义，但与入组受试者的基线特征具有相关性。
全球的临床研究
    阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗慢性丙型肝炎患者所观察到的特定3-4级实验室检查异常列于表3。
表3：阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的全球临床研究中特定的3-4级实验室检查异常

	异常发生率
	阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片
参数	1059a
ALT升高(≥5.1×ULN)	5%
AST升高(≥5.1×ULN)	3%
总胆红素升高(≥2.6×ULN)	<1%

^a.HALLMARK DUAL(AI447028)、HALLMARK NIPPON(AI447026)、AI447031、AI447017和AI447011研究的汇总数据。(见【临床试验】)

本品与盐酸达拉他韦片联合使用时，盐酸达拉他韦片的禁忌也同样适用于本品(见盐酸达拉他韦片说明书)。
•本品禁用于既往对阿舒瑞韦或本品中任何成份过敏的患者。
•本品禁用于中度或重度肝损害患者(Child-PughB或C，评分7或以上)，及失代偿期肝病患者(见【药代动力学】)。
•本品禁止合用以下药物：
•硫利达嗪，其清除高度依赖于细胞色素P450酶2D6(CYP2D6)，血浆浓度升高与严重室性心律失常和猝死有关。
•强效或中效诱导细胞色素P450酶3A(CYP3A)的药物，可能导致本品暴露量降低和疗效缺失。
•强效或中效抑制CYP3A的药物，可能导致本品暴露量增加和毒性增加。
•强效抑制有机阴离子转运多肽(OATP)1B1的药物，可能导致本品肝脏浓度降低和疗效缺失。
禁忌药物包括但不限于表4中所列出的药物(见【药物相互作用】)。
表4:禁止与阿舒瑞韦软胶囊合用的药物

相互作用机制	临床评论			禁止与阿舒瑞韦软胶囊a合用的药物
阿舒瑞韦抑制CYP2D6	浓度增加可能导致心律失常或猝死			抗精神病药 硫利达嗪
合用药物强效或中效诱导CYP3A	可能导致阿舒瑞韦软胶囊的病毒学应答缺失	抗惊厥药 苯妥英钠、卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥 抗感染药 利福平、利福布汀、利福喷丁、奈夫西林 内皮素受体拮抗剂 波生坦 全身糖皮质激素 地塞米松 中药 贯叶连翘(St John’s wort) HIV非核苷逆转录酶抑制剂 依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平 催醒药 莫达非尼
合用药物强效或中效抑制CYP3A	阿舒瑞韦软胶囊的浓度升高，可能增加肝脏相关不良事件的可能性和严重程度	抗真菌药 氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑 抗感染剂 克拉霉素、红霉素、泰利霉素 钙通道阻滞剂 地尔硫卓、维拉帕米 HIV蛋白酶抑制剂 阿扎那韦、地瑞那韦/利托那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦/利托那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦 药代动力学增强剂 Cobicistat或含Cobicistat的给药方案
强效抑制OATP 1B1	可能导致阿舒瑞韦软胶囊的病毒学应答缺失		抗结核分枝杆菌药 利福平 免疫抑制剂 环孢霉素 降脂药 吉非贝齐

^a本表不是所有强效或中效CYP3A诱导剂/抑制剂或OATP 1B1强效抑制剂的完整列表

一般注意事项
    阿舒瑞韦软胶囊不得作为单药治疗(见【适应症】和【用法用量】)。当阿舒瑞韦软胶囊与盐酸达拉他韦片联用时，盐酸达拉他韦片的警告和注意事项同样适用。
潜在的肝毒性
    应用含阿舒瑞韦软胶囊方案治疗的患者，最初12周，应该至少每2周监测一次肝酶，之后每4周一次，直至治疗完成。出现任何ALT和AST水平升高的趋势都需要更频繁地监测。如果治疗中ALT水平升高≥10倍ULN，则应该立即终止治疗且不再使用。
    在含阿舒瑞韦软胶囊治疗方案的2期和3期临床研究中观察到了ALT和AST升高。某些情况下ALT/AST升高伴有肝功能损伤(通过伴随总胆红素增高提示)，伴或不伴发热或嗜酸性粒细胞增多。应用含阿舒瑞韦软胶囊的方案治疗时，可能出现严重的药物诱导性肝损伤。在一项阿舒瑞韦、盐酸达拉他韦及Beclabuvir(一种非核苷类HCV NS5B抑制剂)联合用药的临床试验中，观察到1例肝硬化受试者在接受治疗第6周时出现4级ALT升高，胆红素升高，并伴发肝性脑病。
    阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗的全球临床研究中，ALT和AST升高达至少5倍ULN的发生率分别为4%和3%，胆红素升高达至少2.6倍ULN的发生率为＜1%(见【不良反应】)。针对亚洲人群(中国大陆、韩国和台湾地区)进行的HALLMARK ASIA(AI447036)研究中，仅有1.3%的受试者ALT高于5倍ULN，所有这些受试者的肝酶升高均为可逆的。一名受试者由于转氨酶升高而停药，但仍然获得了SVR。在日本进行的阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的临床研究中，ALT/AST升高的发生率高于应用本给药方案的全球临床研究或中国研究。日本进行的HALLMARK NIPPON(AI447026)和AI447031研究中，分别有7%和12.6%的患者ALT高于5倍ULN，而全球临床研究HALLMARK DUAL(AI447028)中，2%的患者ALT高于5倍ULN。阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的临床研究中，发生ALT/AST升高的中位时间为治疗开始后13周(范围：4-24周)，多数情况下，继续用药治疗，升高情况可恢复至正常范围。终止治疗的患者中，这些肝酶升高也是可逆的。19名接受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗但因转氨酶升高而终止研究治疗的患者中，有16名患者获得了SVR。
乙型肝炎病毒再激活的潜在风险
    在应用直接抗病毒药物治疗丙型肝炎的过程中及治疗后，有乙型肝炎病毒(HBV)再激活的病例报告，包括死亡病例。在开始治疗前，所有患者均应进行HBV筛查。HBV/HCV 合并感染的患者存在HBV再激活的风险，因此应按照当前临床指南要求进行监测和治疗。
药物相互作用
    因潜在的威胁生命的不良事件、明显的药物相互作用或病毒学活性缺失，而禁止与阿舒瑞韦软胶囊合用的药物见【禁忌】。确定的和其他潜在的重要药物存在相互作用见【药物相互作用】。盐酸达拉他韦片的药物相互作用信息参考其说明书。应遵循最保守的建议。
阿舒瑞韦软胶囊的再次治疗
    尚未对阿舒瑞韦软胶囊在既往应用过包括阿舒瑞韦软胶囊或其他HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗方案失败的患者中进行过研究。
肝硬化
    在1300多名来自五项阿舒瑞韦软胶囊联合治疗的临床研究的患者中，322名患者有代偿期肝硬化(Child-Pugh A)。代偿期肝硬化患者和非肝硬化患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异(见【禁忌】和【药代动力学】)。
器官移植患者
    在肝脏移植前、移植期间或移植术后的患者或其他器官移植的患者中尚未确定阿舒瑞韦软胶囊治疗慢性丙型肝炎的安全性和有效性。
HCV/HIV(人体免疫缺陷病毒)合并感染
    在合并感染HIV的患者中尚未确定阿舒瑞韦软胶囊治疗慢性丙型肝炎的安全性和有效性。
HCV/HBV(乙型肝炎病毒)合并感染
    在合并感染HBV的患者中尚未确定阿舒瑞韦软胶囊治疗慢性丙型肝炎的安全性和有效性(见【注意事项】，乙肝病毒再激活的潜在风险)。
对驾驶和使用机器能力的影响
    尚未研究阿舒瑞韦软胶囊对驾驶和使用机器能力的影响。
其它
    若内包装开封或破损，请勿使用。

尚没有妊娠女性应用阿舒瑞韦软胶囊的数据。动物研究未显示阿舒瑞韦存在有害的生殖毒性(见下文阿舒瑞韦的动物研究数据)。在妊娠期间或未进行避孕的育龄妇女中不应该给予阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片(见盐酸达拉他韦片说明书)。对于使用口服避孕药患者，推荐应用高剂量的口服避孕药(包含至少30µg炔雌醇联合醋酸炔诺酮/炔诺酮)(见【药物相互作用】)。
阿舒瑞韦的动物研究数据
器官形成期间对妊娠大鼠或家兔给药显示，母体的阿舒瑞韦剂量达曲线下面积(AUC)值为人体推荐剂量(RHD)的472倍(小鼠)和1.2倍(兔)时，没有观察到阿舒瑞韦具有选择性发育毒性。一项大鼠产前和产后发育的研究显示，当剂量达125mg/kg/天，AUC值为76倍人体推荐剂量时未观察到发育毒性。在所评价的最高剂量水平(400mg/kg/天)观察到了母体和发育毒性。发育毒性表现包括存活率降低、持续到成年期的体重减轻，伴摄食量减少。这一剂量水平对应的AUC值为人体推荐剂量的193倍。
哺乳
尚不清楚阿舒瑞韦是否分泌到人类的乳汁中。动物药代动力学的数据显示阿舒瑞韦/代谢物分泌至乳汁中。应指导正在使用阿舒瑞韦软胶囊的母亲不应哺乳。并参考方案中其他药品的处方信息。

在儿童患者中尚未确定阿舒瑞韦软胶囊的安全性和有效性。

在65岁及以上的患者与年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。老年患者不需要调整阿舒瑞韦软胶囊的剂量。

其它药物对阿舒瑞韦软胶囊的可能影响
    CYP3A参与阿舒瑞韦的消除过程。因此，中效或强效CYP3A诱导剂可降低阿舒瑞韦的血浆浓度，且中效或强效CYP3A抑制剂可增加阿舒瑞韦的血浆浓度(见【禁忌】)。阿舒瑞韦也是一种P-糖蛋白转运体(P-gp)底物，但是单独合用改变P-gp活性的药物(没有CYP3A协同作用)不太可能对阿舒瑞韦暴露产生具有临床意义的影响。OATP 1B1(较弱程度)和2B1(较弱程度)参与阿舒瑞韦的肝脏分布过程。因此，OATP介导转运的抑制剂可能增加阿舒瑞韦的血浆浓度，可能通过减少肝脏分布减弱其治疗效果(见【禁忌】)。
阿舒瑞韦软胶囊对其它药物的可能影响
    阿舒瑞韦是一种中效CYP2D6抑制剂(见【禁忌】)、一种OATP 1B1/1B3-以及P-gp-介导转运的抑制剂、一种弱效CYP3A诱导剂。阿舒瑞韦软胶囊与这些酶或转运蛋白的底物合用时应谨慎，应对治疗效应和不良反应进行密切监测。在体外，阿舒瑞韦不抑制(IC₅₀＞40µM)CYP1A2、CYP2C9或CYP2C19。在体外，阿舒瑞韦是一种肾脏摄取转运蛋白、有机阴离子转运蛋白(OAT)1和3、有机阳离子转运蛋白(OCT)1的抑制剂，但预期对这些转运体底物的药代动力学不存在具有临床意义的影响。
药物相互作用信息的列表总结
    方案中其他药品的药物相互作用信息参考各自处方信息。应该遵循最保守的建议。
    表5提供了阿舒瑞韦软胶囊的药物相互作用研究信息，包括确定的或潜在的显著药物相互作用的临床建议。临床相关的浓度增加表示为“↑”，临床相关的下降表示为“↓”，无临床相关改变表示为“↔”。并展示了已获得的AUC、C_max和C_min的几何均值比，在括号中列出90%置信区间(CI)。除非另有说明，表5中所列的研究是在健康成人受试者中进行的。
表5：阿舒瑞韦软胶囊与其他药品的药物相互作用信息

不同治疗领域的药品	相互作用	关于联合用药的建议
抗病毒药，HCV
盐酸达拉他韦30mg每日一次 (阿舒瑞韦*200mg每日两次) *非市售软胶囊制剂	↔阿舒瑞韦 AUC*:0.87(0.73,1.04) Cmax*:0.58(0.45,0.76) Cmin*:1.76(1.42,2.17) ↔盐酸达拉他韦 AUC**:1.20(1.11,1.30) Cmax**:1.07(0.97,1.18) Cmin:**1.33(1.22,1.45) *结果为剂量标准化至600mg剂量 **结果为剂量标准化至60mg剂量	不需要调整阿舒瑞韦软胶囊或盐酸达拉他韦片的剂量。
聚乙二醇干扰素α180µg每周一次以及利巴韦林1000或1200mg/天，分2次给药(500mg或600mg每日两次)* (阿舒瑞韦片**200mg每日两次) *慢性丙型肝炎患者中进行的研究 **阿舒瑞韦片(未上市)200mg，伴随食物给药，与阿舒瑞韦软胶囊100mg有相似的生物利用度。	↔阿舒瑞韦 AUC:↔* Cmax:↔* Cmin:↔* ↔聚乙二醇干扰素α AUC:↔* Cmax:↔* Cmin:↔* ↔利巴韦林 AUC:↔* Cmax:↔* Cmin:↔* *本研究中联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林时，阿舒瑞韦的药代动力学参数与慢性丙型肝炎受试者给药阿舒瑞韦和盐酸达拉他韦持续14天研究所观察到的结果相似。应用聚乙二醇干扰素α、利巴韦林和阿舒瑞韦患者的聚乙二醇干扰素α/利巴韦林药代动力学参数与应用聚乙二醇干扰素α、利巴韦林和安慰剂患者中观察到的结果相似。	不需要调整阿舒瑞韦软胶囊、聚乙二醇干扰素α或利巴韦林的剂量。

 

抑制胃酸药
质子泵抑制剂
奥美拉唑40mg单次给药 (阿舒瑞韦片*200mg每日两次) *阿舒瑞韦片剂(未上市) 200mg，伴随食物给药，与阿舒瑞韦软胶囊100mg有相似的生物利用度。	↔奥美拉唑 AUC:0.80(0.69,0.94) Cmax:0.96(0.79,1.16)	不需要调整奥美拉唑或其他CYP2C19底物的剂量。根据阿舒瑞韦清除途径以及奥美拉唑已知药代动力学特征，联合用药应该对阿舒瑞韦药代动力学无具有临床意义的影响。
抗凝剂
达比加群	未研究过相互作用。 因阿舒瑞韦抑制P-gp，预期： ↑达比加群	接受达比加群或其他肠道P-gp底物(治疗范围狭窄)的患者开始阿舒瑞韦软胶囊治疗时，建议进行密切临床监测。
抗抑郁药
选择性五羟色胺再摄取抑制剂
依他普仑10mg每日一次 (阿舒瑞韦软胶囊100mg每日两次)	↔阿舒瑞韦 AUC:0.92(0.76,1.12) Cmax:0.87(0.65,1.18) ↔依他普仑 AUC:0.95(0.91,0.98) Cmax:0.97(0.92,1.02)	不需要调整阿舒瑞韦软胶囊或依他普仑的剂量。
舍曲林50mg每日一次 (阿舒瑞韦软胶囊100mg每日两次)	↔阿舒瑞韦 AUC:0.88(0.70,1.11) Cmax:0.94(0.70,1.28) ↔舍曲林 AUC:0.79(0.67,0.94) Cmax:0.81(0.67,0.97)	不需要调整阿舒瑞韦软胶囊或舍曲林的剂量。

 

三环类
阿米替林 丙咪嗪 去甲替林	未研究过相互作用 因阿舒瑞韦抑制CYP2D6，预期： ↑阿米替林 ↑丙咪嗪 ↑去甲替林	治疗范围狭窄的CYP2D6敏感底物(包括某些三环类抗抑郁药(TCA))合用阿舒瑞韦软胶囊时，建议进行密切临床监测。可能需要监测TCA血浆浓度，及减少TCA剂量(见【禁忌】)。
抗真菌药
酮康唑200mg每12小时 (阿舒瑞韦片*200mg每12小时) *阿舒瑞韦片(未上市)200mg，伴随食物给药，与阿舒瑞韦软胶囊100mg有相似的生物利用度。	↑阿舒瑞韦 AUC:9.65(8.64,10.77) Cmax:6.92(5.92,8.09) Cmin:9.35(8.31,10.53) 酮康唑抑制CYP3A和P-gp	禁止阿舒瑞韦软胶囊合用酮康唑及其他强效或中效CYP3A抑制剂。
氟康唑 伊曲康唑 泊沙康唑 伏立康唑	未研究过相互作用。 因抗真菌药抑制CYP3A4，预期： ↑阿舒瑞韦
抗高血压药
氯沙坦25mg单次给药 (阿舒瑞韦片*200mg每日两次) *阿舒瑞韦片(未上市)200mg，伴随食物给药，与阿舒瑞韦软胶囊100mg有相似的生物利用度。	↔氯沙坦 AUC:0.89(0.81,0.98) Cmax:1.63(1.35,1.97) 未知机制	不需要调整氯沙坦或其他CYP2C9底物的剂量。根据阿舒瑞韦清除途径以及氯沙坦和其他血管紧张素2受体阻滞剂已知药代动力学特征，联合用药应该对阿舒瑞韦的药代动力学无具有临床意义的影响。
厄贝沙坦	未研究过相互作用. 预期： ↔厄贝沙坦

 

抗结核分枝杆菌药
利福平600mg单次给药 (阿舒瑞韦片*200mg单次给药，禁食) 每日一次利福平600mg(阿舒瑞韦片剂*600mg每日两次) *阿舒瑞韦片(未上市)200mg与阿舒瑞韦软胶囊100mg有相似的生物利用度。	↑阿舒瑞韦 AUC:14.81(11.22,19.53) Cmax:21.11(14.27,31.24) 利福平抑制OATP1B1 ↓阿舒瑞韦 AUC:0.79(0.56,1.09) Cmax:0.95(0.60,1.50) 利福平诱导CYP3A同时抑制OATP1B1。	禁止阿舒瑞韦软胶囊与利福平、利福布汀、利福喷丁及其他强效OATP抑制剂或中/强效CYP3A诱导剂合用。
利福布汀 利福喷丁	未研究过相互作用。 因抗结核分枝杆菌药诱导CYP3A，预期： ↓阿舒瑞韦
镇咳药
右美沙芬30mg单次给药 (阿舒瑞韦片*200mg每日两次) *阿舒瑞韦片(未上市)200mg伴随食物给药与阿舒瑞韦软胶囊100mg有相似的生物利用度。	↑右美沙芬 AUC:3.94(3.09,5.03) Cmax:2.72(2.10,3.53) 阿舒瑞韦抑制CYP2D6。	右美沙芬或其他CYP2D6底物合用阿舒瑞韦软胶囊时，建议进行密切临床监测。应该考虑减少CYP2D6敏感底物剂量(见【禁忌】)。

 

心血管药物
抗心律失常药物
地高辛0.5mg单次给药 (阿舒瑞韦片*200mg每日两次) 单次给药0.25mg (阿舒瑞韦100mg每日两次以及盐酸达拉他韦60mg每日一次) *阿舒瑞韦片(未上市)200mg伴随食物给药与阿舒瑞韦软胶囊100mg有相似的生物利用度。	↑地高辛 AUC:1.30(1.21,1.40) Cmax:1.09(0.97,1.22) AUC:1.29(1.20,1.39) Cmax:1.77(1.50,2.07) 阿舒瑞韦抑制P-gp。	地高辛和治疗窗狭窄的其他P-gp底物与阿舒瑞韦软胶囊合用时应谨慎。最初给药应该处方地高辛的最低剂量。应该监测血清地高辛浓度，采用剂量递增方法给药地高辛以获得理想临床效果。
氟卡尼 普罗帕酮	未研究过相互作用。 因阿舒瑞韦抑制CYP2D6，预期： ↑氟卡尼 ↑普罗帕酮	治疗窗狭窄的CYP2D6敏感底物(如氟卡尼或普罗帕酮)合用阿舒瑞韦软胶囊时，建议进行密切临床监测。应考虑减少CYP2D6敏感底物剂量(见【禁忌】)。
激素类避孕药
炔雌醇35μg每日一次+诺孕酯0.180/0.215/0.250mg每日一次，共7/7/7天 (阿舒瑞韦片*600mg每日两次) *阿舒瑞韦片(未上市)200mg伴随食物给药与阿舒瑞韦软胶囊100mg有相似的生物利用度。	↓炔雌醇 AUC:0.72(0.67,0.78) Cmax:0.75(0.67,0.85) ↓诺孕曲明 AUC:0.66(0.62,0.70) Cmax:0.71(0.65,0.77) 炔雌醇：阿舒瑞韦诱导CYP3A。 诺孕曲明：未知机制。	应用阿舒瑞韦软胶囊治疗期间，推荐口服避孕药患者使用高剂量口服避孕药(包含至少30µg炔雌醇合并醋酸炔诺酮/炔诺酮)。 根据阿舒瑞韦清除途径和口服避孕药已知药代动力学特征，联合用药应该对阿舒瑞韦的药代动力学无具有临床意义的影响。

 

炔雌醇30μg每日一次/醋酸炔诺酮1.5mg每日一次(高剂量避孕药) (阿舒瑞韦100mg每日两次和盐酸达拉他韦60mg每日一次)	↔炔雌醇 AUC:0.86(0.83,0.89)* Cmax:0.93(0.86,0.99)* ↔炔诺酮 AUC:1.02(0.94,1.11)* Cmax:0.93(0.85,1.01)* ↑炔雌醇* AUC:1.27(1.21,1.33)* Cmax:1.36(1.28,1.45)* ↑炔诺酮* AUC:1.43(1.34,1.52)* Cmax:1.26(1.17,1.36)* **高剂量口服避孕药合用阿舒瑞韦和盐酸达拉他韦时，炔雌醇/炔诺酮的药代动力学与单独给药低剂量口服避孕药(炔雌醇20μg每日一次/炔诺酮1mg每日一次)时炔雌醇/炔诺酮的药代动力学的比较。
降脂药
HMG-CoA还原酶抑制剂
瑞舒伐他汀10mg单次给药(阿舒瑞韦片剂*200mg每日两次) *阿舒瑞韦片(未上市)200mg，伴随食物给药与阿舒瑞韦软胶囊100mg有相似的生物利用度。	↑瑞舒伐他汀 AUC:1.41(1.26,1.57) Cmax:1.95(1.47,2.58) 阿舒瑞韦抑制OATP1B1/1B3。	瑞舒伐他汀和其他OATP1B1/1B3底物合用阿舒瑞韦软胶囊时，瑞舒伐他汀和其他OATP1B1/1B3底物可从推荐剂量开始。建议对OATP底物的理想治疗结局和副作用都进行密切临床监测。
阿托伐他汀 氟伐他汀 匹伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀	未研究过相互作用。 因阿舒瑞韦抑制OATP1B1，预期： ↑他汀类药物浓度

 

阿片类药物
丁丙诺啡/纳洛酮，稳定维持8/2mg-24/6mg每日一次 (阿舒瑞韦100mg每日2次)	↔丁丙诺啡 AUC:0.97(0.73,1.30) Cmax:0.85(0.71,1.01) Cmin:1.01(0.71,1.43) ↔去甲丁丙诺啡 AUC:1.10(1.70,1.68) Cmax:1.17(0.96,1.42) Cmin:1.13(0.75,1.71)	开始合用阿舒瑞韦软胶囊时，不需要调整丁丙诺啡/纳洛酮的剂量。
美沙酮，稳定维持40-120mg每日一次 (阿舒瑞韦100mg每日两次)	↔总美沙酮 AUC:0.94(0.84,1.05) Cmax:1.00(0.89,1.12) Cmin:0.91(0.80,1.03) ↔R-美沙酮 AUC:0.91(0.82,1.01) Cmax:0.97(0.86,1.08) Cmin:0.88(0.80,0.98)	当开始合用阿舒瑞韦软胶囊时，不需要调整美沙酮的剂量。
镇静剂
苯二氮卓类
咪达唑仑5mg单次给药 (阿舒瑞韦片*200mg每日两次) *阿舒瑞韦片(未上市)200mg伴随食物给药与阿舒瑞韦软胶囊100mg有相似的生物利用度。	↓咪达唑仑 AUC:0.71(0.67,0.75) Cmax:0.79(0.73,0.87) 阿舒瑞韦诱导CYP3A	阿舒瑞韦软胶囊与咪达唑仑和其他高度依赖CYP3A消除且血浆浓度下降可能与疗效降低相关的药品合用时应谨慎。
兴奋剂
咖啡因200mg单次给药 (阿舒瑞韦片*200mg每日两次) *阿舒瑞韦片(未上市)200mg伴随食物给药与阿舒瑞韦软胶囊100mg有相似的生物利用度。	↔咖啡因 AUC:0.96(0.89,1.04) Cmax:0.95(0.91,1.00)	不需要调整咖啡因或其他CYP1A2底物的剂量。

    阿舒瑞韦与下列药物合用预期不存在具有临床意义的相互作用：核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI，例如替诺福韦，拉米夫定)、利匹韦林、雷特格韦、dolutegravir、恩夫韦地、马拉韦罗、阿奇霉素、华法林、5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂(例如西地那非)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(例如依那普利)、胺碘酮、丙吡胺、奎尼丁、法莫替丁或抗酸剂。

阿舒瑞韦软胶囊用药过量的临床经验有限。1期临床研究中，健康受试者给药剂量达300mg每日两次(明胶胶囊)持续10天，没有观察到非预期的不良事件。临床研究中阿舒瑞韦的剂量高于推荐剂量时伴有肝酶升高。
没有已知的阿舒瑞韦软胶囊药物过量解毒剂。阿舒瑞韦软胶囊过量的治疗应当包括一般的支持性措施(包括生命体征监测)和患者临床状况观察。由于阿舒瑞韦与蛋白高度结合(＞99%)且分子量高于700，因此透析不太可能显著地减少药物血浆浓度。

在四项3期研究(见表6)中评价了阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗基因1b型慢性丙型肝炎患者的有效性和安全性。临床研究期间采用COBAS TaqMan HCV检测方法(2.0版本)(使用高灵敏方法)检测了HCV RNA值。这一方法的最低检测下限(LLOQ)为25 IU/mL，HALLMARK NIPPON 研究除外(其LLOQ 是15IU/mL)。SVR(病毒学治愈)定义为停药后12周或24周时HCV RNA低于LLOQ。除HALLMARK ASIA(AI447036)和HALLMARK NIPPON(AI447026)研究采用SVR24作为主要研究终点外，其他研究的主要终点均为SVR12。在SVR24和SVR12之间具有高度的一致性(98-100%)。治疗中病毒学失败包括出现病毒学突破(证实HCV RNA较最低点升高＞1 log₁₀IU/mL或证实治疗中确认＜LLOQ后出现HCV RNA ≥LLOQ)的患者、治疗结束时可检测到HCV RNA或HCV RNA数据缺失的无应答者以及由于在治疗期间服用了非研究性抗HCV药物未进行HCV RNA检测而被计入无应答者的患者。复发定义为在治疗结束时HCV RNA不可测的患者中在访视期间证实HCV RNA≥LLOQ。复发率的计算是以治疗结束时HCV RNA不可测的患者数为分母。使用成人和儿童不良事件严重程度分级的AIDS(DAIDS)表(1.0版)对实验室检查结果进行分级。
表6:阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片用于慢性丙型肝炎受试者临床研究

临床研究	患者人群	研究分组 (治疗的受试者数)
HALLMARK ASIA(AI447036)	干扰素α治疗不耐受或不适合的基因1b型慢性丙型肝炎代偿性肝病(包括肝硬化)亚洲受试者	·阿舒瑞韦软胶囊+盐酸达拉他韦片，24周 (n=159)
AI447114	HCV基因1b型，伴代偿性肝病(包括肝硬化)的初治中国、韩国和俄罗斯患者	·盐酸达拉他韦片+阿舒瑞韦软胶囊，24周(n=155) ·安慰剂12周，然后给予盐酸达拉他韦片+阿舒瑞韦软胶囊24周(n=52)
HALLMARK DUAL(AI447028)	聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗的初治、无应答或部分应答；或对干扰素治疗不耐受或不适合的基因1b型慢性丙型肝炎代偿性肝病(包括肝硬化)受试者	·阿舒瑞韦软胶囊+盐酸达拉他韦片，24周(n=643) ·安慰剂，12周(n=102)
HALLMARK NIPPON(AI447026)	干扰素α/β和利巴韦林治疗应答不佳(无应答或部分应答)、不耐受或不适合干扰素治疗的基因1b型慢性丙型肝炎代偿性肝病(包括肝硬化)日本受试者	·阿舒瑞韦软胶囊+盐酸达拉他韦片，24周(n=222)
AI447031	基因1b型慢性丙型肝炎代偿性肝病(包括肝硬化)初治日本受试者	·阿舒瑞韦软胶囊+盐酸达拉他韦片，24周(n=119) ·Telaprevir+干扰素alfa-2b+利巴韦林，24周(n=111)

阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片用于基因1b型慢性丙型肝炎患者
中国的临床研究
HALLMARK ASIA(AI447036研究)是一项开放研究，在干扰素a治疗(加或不加利巴韦林)不耐受或不适合的基因1b型慢性丙型肝炎受试者中评价阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片(DUAL)持续治疗24周的情况。
这项开放性研究共治疗了159名对干扰素a治疗不耐受/不适合的基因1b型慢性丙型肝炎受试者：其中127(80%)名来自中国大陆、15(9%)名来自台湾地区、17(11%)名来自韩国。治疗受试者中位年龄为56.0岁，35%为男性受试者。32.7%的受试者基线时有肝硬化。
在所有三地受试者中均观察到了高SVR率(中国大陆为91%，韩国为94%，台湾地区为87%)，总体SVR24率为91%(145/159)。根据基线人口统计学或疾病特征(包括性别、年龄、BMI、聚乙二醇干扰素α/利巴韦林治疗不适合/不耐受、IL28B基因型和肝硬化状态)的各亚组中，具有相似的SVR24率，且在肝硬化和非肝硬化受试者中均观察到了高应答率(90% vs 92%)。病毒学失败少见，12名受试者(8%)出现了治疗失败、2名受试者(1%)治疗结束时检测不到HCV RNA之后出现病毒复发。表7按国家/地区总结了HALLMARK ASIA(AI447036)研究中的SVR率情况和没有获得SVR的患者结局。65岁及以上的受试者中，93%(26/28)获得了SVR，70岁及以上的受试者中，100%(7/7)获得了SVR。该表中根据基线NS5A耐药相关多态性的情况总结了SVR率。这些多态性的流行病学信息见【药理毒理】。

表7：HALLMARKASIA(AI447036)研究：基因1b型丙型肝炎患者应用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的治疗结局
治疗结局	中国大陆 n=127	韩国 n=17	台湾地区 n=15	总计 n=159
SVR 全部	91%(116/127)	94%(16/17)	87%(13/15)	91%(145/159)
含Y93H或L31F/I/M/Va 不含Y93H或L31F/I/M/Va	20%(2/10) 98%(114/116)	67%(2/3) 100.0%(14/14)	67%(4/6) 100.0%(9/9)	42%(8/19) 99%(137/139)
肝硬化 非肝硬化	91%(38/42) 92%(78/85)	83%(5/6) 100%(11/11)	100%(4/4) 82%(9/11)	90%(47/52) 92%(98/107)
未获得SVR患者的结局
治疗中病毒学失败	9%(11/127)	6%(1/17)	0	8%(12/159)
复发	0	0	13%(2/15)	1%(2/147)

全球的临床研究：
HALLMARK DUAL(AI447028研究)是一项全球研究，纳入了基因1b型慢性丙型肝炎和代偿性肝病患者，这些患者是初治、聚乙二醇干扰素α/利巴韦林无应答或部分应答者，或是干扰素为基础的治疗不耐受或不适合患者。初治队列中患者以2︰1随机接受阿舒瑞韦软胶囊100mg每日两次联合盐酸达拉他韦片60mg每日一次持续治疗24周，或是接受安慰剂12周(安慰剂患者后续加入另一项研究且接受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗24周)。无应答或部分应答者以及不耐受/不适合队列患者，接受阿舒瑞韦软胶囊100mg每日两次联合盐酸达拉他韦片60mg每日一次治疗24周。患者停止治疗后随访24周。
HALLMARK DUAL(AI447028)的有效性分析纳入了745名患者，其中643名患者接受了阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片。这643名患者的中位年龄为57岁(范围：20-79)；48%是男性；70%是白人，24%是亚洲人(主要来自台湾地区和韩国)，5%是黑人。基线HCV RNA平均水平是6.4 log₁₀ IU/mL；32%患者有肝硬化(Child-Pugh A)，29%为 IL28B CC基因型。102名安慰剂治疗患者的基线特征与阿舒瑞韦软胶囊合用盐酸达拉他韦片治疗的患者基线特征相似。
HALLMARK DUAL(AI447028)中的SVR12(主要终点)结果和未获得SVR患者结局，按患者人群列于表9中。表中还根据基线NS5A耐药相关的多态性情况总结了患者的SVR率。这些多态性的发生率信息见【药理毒理】。
表9：HALLMARK DUAL(AI447028)中基因1b型丙型肝炎感染患者应用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的治疗结局

治疗结局	初治 n=203	所有既往治疗失败(部分应答和无应答者) n=205	干扰素不耐受/不适合 n=235
SVR 全部	91%(184/203)	82%(169/205)	83%(194/235)
含Y93H或L31F/I/M/Va 不含Y93H或L31F/I/M/Va	59%(10/17) 96%(162/169)	28%(7/25) 92%(151/165)	37%(11/30) 90%(172/191)
肝硬化 非肝硬化	91%(29/32) 91%(155/171)	87%(55/63) 80%(114/142)	81%(90/111) 84%(104/124)
未获得SVR患者的结局 治疗中病毒学失败 复发 治疗后数据缺失	6%(12/203) 3%(5/189) 1%(2/203)	14%(29/205) 4%(7/174) 0	12%(28/235) 6%(12/204) <1%(1/235

^a. 分析中包括具有可用基线 NS5A序列数据的患者。
既往治疗失败患者中，84名既往部分应答患者和119名既往无应答患者的SVR率(82%)相同。病毒学应答起效快(95%患者第4周时HCV RNA ＜LLOQ)。不同的治疗人群中，不同种族、性别、年龄、IL28B等位基因、有无肝硬化之间的病毒学应答无差异。所有按基线病毒载量分类的人群中获得了一致性的高SVR率。65岁及以上的患者中88%(117/133)获得了SVR，75岁及以上的患者中100%(10/10)获得了SVR。
HALLMARK NIPPON(AI447026研究)是一项开放性研究，纳入了来自日本的基因1b型慢性丙型肝炎代偿性肝病中对干扰素α或β联合利巴韦林治疗应答不佳的患者(包括无应答或部分应答者)或对干扰素为基础的治疗不耐受/不适合的患者。对应答不佳者和不耐受/不适合队列的患者给予阿舒瑞韦软胶囊100mg每日两次联合盐酸达拉他韦片60mg每日一次治疗24周，停止治疗后随访24周。
HALLMARK NIPPON(AI447026)研究中治疗的222名患者，中位年龄63岁(范围：24-75岁)；35%是男性。基线HCV RNA平均水平是7 log₁₀ IU/mL，10%有代偿期肝硬化(Child-Pugh A)。应答不佳者队列的87名患者中，36名是既往部分应答者，48名是既往无应答者。干扰素不耐受/不适合队列的135名患者中，35名为不耐受，100名为不适合。应答不佳者队列中的大多数患者为非IL28B CC基因型，而不耐受/不适合队列中的大多数患者是IL28B CC基因型。
HALLMARK NIPPON(AI447026)研究中的SVR结果和未获得SVR患者的结局按患者人群列于表10中。表中还根据基线NS5A耐药相关的多态性情况总结了患者的SVR率。这些多态性的发生率信息见【药理毒理】。
表10：HALLMARK NIPPON(AI447026)中基因1b型慢性丙型肝炎患者应用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的治疗结局

治疗结局	既往治疗失败 (部分应答和无应答者) n=87	干扰素不耐受/不适合 n=135
SVR 全部	81%(70/87)	88%(119/135)
含Y93H或L31F/I/M/Va 不含Y93H或L31F/I/M/Va	29%(4/14) 90%(65/72)	54%(13/24) 96%(100/104)
肝硬化 非肝硬化	91%(10/11) 79%(60/76)	91%(10/11) 88%(109/124)
未获得SVR患者的结局 治疗中病毒学失败 复发	13%(11/87) 8%(6/76)	4%(6/135) 8%(10/129)

^a.分析包括具有可用基线 NS5A序列数据的患者。
既往应答不佳者队列中，78%的既往部分应答者、81%的既往无应答者获得了SVR。不耐受/不适合队列中，94%的不耐受患者、86%的不适合患者获得了SVR。病毒学应答起效快(96%患者第4周时HCV RNA＜LLOQ)。既往应答不佳者和干扰素不耐受/不适合人群中，不同性别、年龄、基线HCV RNA水平、IL28B 等位基因状态、有无肝硬化之间的病毒学应答无差异。65岁或以上年龄的患者中91%(81/89)获得SVR，75岁或以上年龄的患者中100%(4/4)获得SVR。
AI447031研究是一项在日本人中进行的3期开放对照研究，基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染初治患者应用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗，或者应用Telaprevir+聚乙二醇干扰素α-2b/利巴韦林联合持续治疗24周。阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片组和Telaprevir+聚乙二醇干扰素+利巴韦林组的SVR12率分别为89%(106/119)和62%(69/111)。阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的SVR率受基线NS5A基因多态性存在的影响(见表11)。
同样在这项研究中，以前接受含干扰素方案治疗复发的慢性丙型肝炎患者接受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片持续治疗24周。复发者的SVR12率为96%(21/22)。
表11:AI447031中基因1b型慢性丙型肝炎患者应用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的治疗结局

治疗结局	初治患者 n=119	复发者 n=22
SVR12 全部	89%(106/119)	96%(21/22)
含Y93H或L31F/I/M/V 不含Y93H或L31F/I/M/V	52%(11/21) 97%(95/98)	50%(1/2) 100%(20/20)
肝硬化a 非肝硬化	100%(6/6) 88%(91/104)	N/A N/A
未获得SVR患者的结局
治疗中病毒学失败 复发	3%(4/119) 8%(6/115)	0 5%(1/22)
aFibrotest评分表明晚期纤维化/肝硬化(METAVIRF4)

基因1a型慢性丙型肝炎
    一项阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片24周治疗基因1型慢性丙型肝炎患者(对聚乙二醇干扰素α+利巴韦林既往无应答)的研究中，9名基因1a型慢性丙型肝炎患者中的2名患者(22%)在治疗后第24周未检测到HCV RNA。
长期随访
    在评估阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗后长达3年的应答持久性方面，正在进行中的随访研究数据有限。阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗获得SVR12的224名患者中(获得SVR12之后随访中位持续时间约为8.5个月)，1(＜1%)名出现复发。

作用机制
    阿舒瑞韦是一种HCVNS3/4A丝氨酸蛋白酶复合体抑制剂，NS3/4A酶复合体负责产生HCV多聚蛋白，形成病毒复制所需的成熟病毒蛋白。生化分析中，阿舒瑞韦对NS3/4A蛋白酶复合体(基因1a型、1b型、4a型、5a型和6a型HCV)的抑制能力最强，IC₅₀[半数抑制浓度]值分别为0.7至1.8nM、0.3nM、1.6nM、1.7nM和0.9nM。观察到对基因2型(2aIC₅₀值=15nM；2bIC₅₀值=78nM)和基因3型(3aIC₅₀值=320nM)的抑制能力降低。
抗病毒活性
    基于细胞的HCV复制子研究中，阿舒瑞韦抑制基因1a型(H77株)和1b型(Con1株)HCV的有效浓度(半数有效浓度，EC₅₀)值分别为4nM和1.2nM。抑制基因2a型复制子和编码HCV基因2b型和3a型的NS3蛋白酶结构域的杂交复制子的EC₅₀值分别为230nM、480nM和1162nM。针对基因4a型HCVNS3蛋白酶结构域的杂交复制子，观察到的EC₅₀值在1.8nM到7.6nM之间。
    采用基于HCV复制子系统的两药联合或三药联合研究显示，阿舒瑞韦联合聚乙二醇干扰素α、盐酸达拉他韦、靶向任一NS5B拇指-1或手掌域的HCVNS5B活性位点或变构抑制剂、利巴韦林时，具有叠加和/或协同作用。
药效学
    在一项120名健康受试者的随机、双盲、阳性对照、安慰剂对照、平行组、嵌套交叉研究中评价了阿舒瑞韦对QTc间期的影响。阳性给药第3天和第10天，评价了阿舒瑞韦300mg每日两次(超治疗剂量水平)与安慰剂相比对QTc(采用Fridericia校正)的影响。未观察到阿舒瑞韦对安慰剂校正的QTc的改变具有统计学显著性意义的影响，未观察到血浆浓度与QTc改变之间的明显关系。
耐药性
细胞培养
    细胞培养中筛选出了对阿舒瑞韦敏感性降低的基因1a和基因1b型HCV复制子，表现为阿舒瑞韦基因型耐药和表型耐药。将治疗后出现的NS3蛋白酶序列氨基酸置换引入至各自复制子主体以评价对阿舒瑞韦的耐药性。基因1a型HCV阿舒瑞韦相关耐药复制子中检测到主要变异为氨基酸R155K、D168G和I170T。包含这些氨基酸置换的重组复制子确定了其在阿舒瑞韦耐药性中的作用(对阿舒瑞韦的敏感性下降5-21倍)。
    HCV基因1b型阿舒瑞韦相关耐药复制子中检测到主要变异为氨基酸D168A/G/H/V/Y。包含这些变异的重组复制子确定了其在阿舒瑞韦耐药性中的作用(对阿舒瑞韦的敏感性降低16-280倍)。
交叉耐药性
    阿舒瑞韦与其他NS3/4A蛋白酶抑制剂之间可能具有交叉耐药性。临床研究中，最常观察到的阿舒瑞韦耐药性相关变异位于NS3上的R155和D168位点。含有阿舒瑞韦耐药变异的HCV复制子对干扰素α和利巴韦林，以及其他作用机制不同的直接抗病毒药物(例如HCV NS5B聚合酶抑制剂)仍保持完全的敏感性。
临床研究
基线HCV多态性对治疗应答的影响
    对有可用NS5A序列数据的初治和经治基因1b型慢性丙型肝炎患者2/3期全球临床研究(n=1045)的汇总分析显示，8名(<1%)患者基线时病毒检测出NS3-D168E。治疗失败且有NS3序列数据的患者中3%(4/152)基线时存在该多态性。
    基线病毒在L31(F、I、M或V)或Y93(H)位点检测出HCV NS5A多态性的基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染患者中阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的疗效降低。参加2/3期全球临床研究有可用NS5A序列数据的992名初治和经治基因1b型慢性丙型肝炎患者中，NS5A基因多态性的发生率为14%(142/992)。存在L31F/I/M/V或Y93H变异的患者总体SVR率为42%(59/142)，而未观察到L31F/I/M/V或Y93H多态性的患者总体SVR率为93%(792/850)(见【临床试验】)。
    阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片：在两项3期临床研究HALLMARK ASIA(AI447036)和AI447114的312名确认基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染且有NS5A序列数据的患者中(其中158名对干扰素α不耐受或不适合的患者，以及154名初治患者)，基线L31F/I/M/V或Y93H位点NS5A多态性的发生率为12%(36/312)；～1%(3/312名)的患者有含L31M/V、无Y93H的病毒，以及11%(34/312)的患者有含Y93H而无L31M/V的病毒。26名病毒学失败有基线NS5A序列数据的受试者，4%(1/26)有单独L31M、69%(18/26)有单独Y93H。
    在基线检测到病毒L31(M/V)或Y93(H)位点处NS5A多态性的患者中，阿舒瑞韦软胶囊和盐酸达拉他韦片的疗效降低：有病毒L31M或Y93H多态性的患者SVR率为47%(17/36)，而未观察到L31M或Y93H多态性的患者中总体SVR率为98%(269/276)，见【临床试验】。
未获得SVR的患者中治疗后出现的耐药相关变异
盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊：两项在亚洲人群中开展的3期临床研究中，干扰素α治疗不耐受或不适合的(AI447036)或初治(AI447114)的基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染患者接受阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗的分析显示，所有出现病毒学失败并有耐药数据的患者(100%，26/26)在病毒NS5A氨基酸位点L31和/或Y93处均有治疗中置换，且大多数(88%，23/26)在NS3氨基酸位点D168处有治疗中置换。
表12:HALLMARK ASIA(AI447036)和AI447114研究的治疗中NS5A氨基酸置换：应用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗未获得SVR12的患者

	AI447036	AI447114
分类(%,n)	基因1b型 N=13a	基因1b型 N=13b
有NS5A和NS3序列数据，但未获得SVR12的患者	13	13
NS5A位点31,93处治疗中NS5A置换	100%(13/13)	100%(13/13)
L31:F,M,V	92%(12/13)	92%(12/13)
Y93H	23%(3/13)	39%(5/13)
L31:F,M,V和Y93H	15%(2/13)	31%(4/13)
NS3位点56、155、168处治疗中NS3置换：	100%(13/13)	85%(11/13)c
Y56:H	23%(3/13)	15%(2/13)
R155:Q	8%(1/13)	8%(1/13)
D168:A,E,H,N,T,V,Y	100%(13/13)	77%(10/13)

a：1例患者因发生严重不良事件(Adams-Stokes 综合征、心律不齐和冠状动脉疾病)于第25天死亡。该患者被视为非病毒学失败，并且未将其纳入耐药性分析。
b：一名有基线NS5A-Y93H的患者在前3周(18天)给药期间过量服用DCV(剩余2片，而不是16片)，而未按规定频次服用ASV(剩余46片，而不是32片)，表明该受试者在此期间接受了非最佳剂量的ASV。
c:一例患者基线时检测出NS3-D168E和 NS5A-Y93H，治疗中未出现ASV耐药相关置换。
阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗的基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染患者汇总分析[来自AI447011、AI447017、AI447031、HALLMARK NIPPON(AI447026)、HALLMARK DUAL(AI447028)研究]显示，在95%(131/138)的病毒学失败且有可用耐药数据患者中检测到NS5A氨基酸置换(见表13)。这些患者中的大多数(89%，123/138)都有治疗中出现的NS3 D168位点的氨基酸置换。135名有可用NS3和NS5A耐药数据的治疗失败患者中，80%(108)的患者有NS3 D168位点和NS5A L31+Y93H位点联合置换。
表13：阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的2期和3期临床研究中未获得SVR12的患者汇总数据中治疗后出现的NS3氨基酸置换

分类(%,n)	阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片
	基因1b型
基线时和基线后有NS3序列数据的受试者	n=138
治疗中出现的置换位于NS3的36、54、56H/L、77、80、122、155、168和/或170A/M/T	91%(126/138)
D168Xa	89%(123/138)
D168V	37%(51/138)
D168E	19%(26/138)
V36G/M、T54S、N77S、Q80K/L/R或S122D/G/I/N/T、R155Q	少于10%

^a.X可能包含NS3 D168置换A、E、F、H、N、T、V或Y。
耐药相关置换的持久性
    对2/3期全球临床研究中接受含阿舒瑞韦软胶囊治疗方案后治疗失败的患者进行了长期监测，观察治疗后出现的NS3耐药相关变异的持久性。应用阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片治疗，出现NS3耐药相关变异的基因1b型患者中，监测至停药后24周的46名患者中仅有26名可持续检出变异，监测至停药后36周或以上的9名患者中有1名可持续检出变异。
    检测不到耐药相关变异并不能肯定耐药病毒株不存在。治疗后出现的阿舒瑞韦耐药相关变异病毒株的长期临床影响尚不清楚。
致癌性、致突变、生育力损伤
    小鼠的AUC值达人体推荐剂量AUC值的350倍或大鼠的AUC值达人体推荐剂量AUC值的54倍时，阿舒瑞韦均不具有致癌性。体外致突变(Ames)检测、中国仓鼠卵巢细胞中哺乳动物突变检测，或大鼠体内口服微核研究中，均未观察到可致突变或致染色体断裂的证据。
    任何研究剂量水平的阿舒瑞韦对雄性或雌性大鼠的生育能力均无影响。雄性和雌性动物没有受到影响的最高AUC值分别为105和101倍人体推荐剂量AUC。
动物毒理学
    幼年大鼠给药阿舒瑞韦持续10周的毒性特征与成年大鼠中观察到的相似。400mg/kg/天(最高检测剂量)时的腹胀和体重、摄食量改变被视为不良效应。幼年大鼠未观察到不良效应水平(NOAEL)的AUC为人体推荐剂量AUC的98倍。

    在健康成人受试者和慢性丙型肝炎病毒感染受试者中评价了阿舒瑞韦的药代动力学特征。慢性丙型肝炎病毒感染的受试者中，阿舒瑞韦100mg每日两次联合盐酸达拉他韦多次给药后，阿舒瑞韦的稳态几何平均(CV%)C_max为642(64.2)ng/mL，AUC_0-12h为1910(76.3)ng•h/mL，C_min为45(83.3)ng/mL。
吸收和生物利用度
    慢性丙型肝炎病毒感染受试者中，阿舒瑞韦于1到4小时之间达到血浆峰浓度。阿舒瑞韦的C_max、AUC和C_min约以剂量比例的方式增加。健康受试者每日两次给药，7天后达到稳态。采用人Caco-2细胞进行的体外研究表明，阿舒瑞韦是一种P-gp底物。阿舒瑞韦软胶囊的绝对口服生物利用度为9.3%。
食物对口服吸收的影响
    健康受试者进食高脂肪餐(约1000kcal，约50%来自脂肪)时给药阿舒瑞韦100mg软胶囊，其吸收率增加(相对于禁食条件)，但对阿舒瑞韦的整体生物利用度没有具有临床意义的影响，其C_max和AUC分别增加34%和20%。伴随食物给药阿舒瑞韦的T_max为给药后1.5小时，而空腹给药为2.5小时。
分布
    在研究的剂量范围之内(200-600mg每日两次)，慢性丙型肝炎病毒感染受试者中阿舒瑞韦的蛋白结合率大于99%，且不具有剂量依赖性。
    采用HEK-293细胞进行的体外研究表明，阿舒瑞韦是一种肝摄取转运蛋白OATP1B1和2B1底物。受试者口服给药阿舒瑞韦软胶囊100mg，随后静脉注射¹⁴C-阿舒瑞韦100μg，估算的稳态时分布容积为194L。
代谢
    体外研究证明，阿舒瑞韦主要经CYP3A介导进行氧化代谢。
消除
    健康受试者单次口服给药¹⁴C-阿舒瑞韦后，粪便中回收了总放射性的84%(主要为代谢物)，尿液中回收小于1%(主要为代谢物)。阿舒瑞韦消除的主要途径是代谢。粪便回收中原型阿舒瑞韦占剂量的7.5%。人体循环血浆中放射性大多数为原型阿舒瑞韦，人体血浆中可检测到少量次要代谢物(低于重复给药后阿舒瑞韦及代谢物总暴露量的10%)。人体胆汁中检测到阿舒瑞韦及其代谢物。健康受试者多次给药阿舒瑞韦后，其终末消除半衰期范围为17到23小时。受试者口服阿舒瑞韦软胶囊100mg，随后静脉注射¹⁴C-阿舒瑞韦100µg，估算的阿舒瑞韦总清除率为49.5L/h。
特殊人群
肾损害
    作为固定剂量复方片剂(阿舒瑞韦/盐酸达拉他韦/Beclabuvir)的3个组分之一，在非慢性丙型肝炎病毒感染的正常肾功能受试者(CrCL＞90mL/min，采用Cockcroft-Gault CrCL公式确定)、轻度(CrCL 60到＜90mL/min)、中度(CrCL 30到＜60mL/min)或重度(CrCL＜30mL/min)肾损害且未进行血液透析受试者、接受血液透析的终末期肾病(ESRD)受试者中研究了多次给药阿舒瑞韦的药代动力学特征。与正常肾功能受试者相比，轻度、中度和重度肾损害受试者中估算的阿舒瑞韦C_max分别高29%、65%和88%，阿舒瑞韦AUC分别高33%、76%和103%。与正常肾功能受试者相比，轻度、中度和重度肾损伤受试者中估算的未结合阿舒瑞韦C_max分别高37%、87%和119%，未结合阿舒瑞韦AUC分别高41%、99%和137%。与肾功能正常受试者相比，需要血液透析的ESRD受试者血液透析后不久阿舒瑞韦C_max降低11%，AUC减少16%。与肾功能正常受试者相比，需要透析的ESRD受试者透析后不久未结合阿舒瑞韦C_max和AUC分别减少2%和6%。见【用法用量】。
肝损害
    与没有肝损害的受试者相比，在轻度(Child-Pugh A)、中度(Child-Pugh B)和重度(Child-Pugh C)肝损害的非慢性丙型肝炎病毒感染受试者中评价了阿舒瑞韦的药代动力学特征。受试者接受阿舒瑞韦200mg(未上市硬胶囊)每日两次连续7天。轻度肝损害对阿舒瑞韦的药代动力学有轻微影响。与没有肝损害的受试者相比较，中度肝损害受试者(分别为5.0、9.8和32.9倍)或重度肝损害受试者(分别为22.9、32.1和76.5倍)阿舒瑞韦的稳态暴露量(C_max、AUC_TAU和C_min)明显升高。尚未确定适合中度或重度肝损害患者的阿舒瑞韦剂量(见【用法用量】和【禁忌】)。
老年人
    阿舒瑞韦软胶囊临床研究数据的群体药代动力学分析表明，年龄是对阿舒瑞韦表观口服清除率(CL/F)具有显著统计学意义的协变量，但年龄对阿舒瑞韦暴露量的影响程度不具有临床意义(参见【老年用药】)。
儿童和青少年
    在儿童患者中尚未评价阿舒瑞韦软胶囊的药代动力学(见【儿童用药】)。
性别
    阿舒瑞韦软胶囊临床研究数据的群体药代动力学分析表明，性别是对阿舒瑞韦表观分布容积(Vc/F)具有显著统计学意义的协变量，但性别对阿舒瑞韦暴露量的影响程度不具有临床意义。
种族
    阿舒瑞韦软胶囊临床研究数据的群体药代动力学分析表明，种族是对阿舒瑞韦CL/F具有显著统计学意义的协变量，日本人和非日本的亚洲人受试者与白人受试者相比有更高的阿舒瑞韦暴露量。然而，种族对阿舒瑞韦的药代动力学无临床意义的影响。

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