洛匹那韦利托那韦片

核准日期：2007年11月15日
2009年03月13日
修订日期：2018年03月01日
2019年02月22日
2020年01月13日

警告：请注意禁止与本品合用的药物
请阅读“禁止与本品合用的药物和注意事项”部分

本品为复方制剂，成份如下：
洛匹那韦利托那韦片(100mg/25mg)：每片含洛匹那韦100mg，利托那韦25mg。
洛匹那韦利托那韦片(200mg/50mg)：每片含洛匹那韦200mg，利托那韦50mg。
辅料：共聚维酮、失水山梨醇酐月桂酸酯、无水硅胶、硬脂酸富马酸钠、薄膜包衣粉

洛匹那韦利托那韦片(100mg/25mg)：本品为淡粉色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
洛匹那韦利托那韦片(200mg/50mg)：本品为椭圆形红色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于与其它抗反转录病毒药物联合用药，治疗成人和2岁以上儿童的人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染。
有关洛匹那韦利托那韦的用药经验主要来自于未接受过抗反转录病毒药物治疗的患者。已接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者数据非常有限。在洛匹那韦利托那韦治疗失败的情况下对患者进行补救治疗的数据也非常有限。
已接受过蛋白酶抑制剂治疗的HIV-1感染者是否选择本品治疗主要取决于两个因素，即患者个体的病毒耐药检测结果及其治疗史。

洛匹那韦利托那韦片(100mg/25mg)：每片含洛匹那韦100mg，利托那韦25mg。
洛匹那韦利托那韦片(200mg/50mg)：每片含洛匹那韦200mg，利托那韦50mg。

应由对治疗HIV感染有临床经验的医生开具本品处方。
本品应该整片吞咽，不能咀嚼、掰开或压碎。
成人和青少年
    本品的推荐剂量为每次400/100mg，每日两次。可以与食物同服或不与食物同服。对于成年患者，出于对患者管理的考虑，需要按每日一次的方式服药时，本品的给药剂量可以为每次800/200mg，每日一次，可以与食物同服或不与食物同服。每日一次的用药方法应限于仅有极少蛋白酶抑制剂(PI)相关性突变的成年患者中(即，小于3种PI突变，且与临床试验结果一致，对于人群的详细描述参见【药理毒理】)，同时应考虑到与每日两次的推荐标准用药方法相比，每日一次用药对病毒的持续抑制作用较弱(参见【药理毒理】)，发生腹泻的风险会增加(参见【不良反应】)。
儿童(2岁及2岁以上)
    本品的推荐剂量每次400/100mg，每日两次，可以用于体重大于等于40kg的儿童或体表面积(BSA＝)大于1.4m²的儿童。对于体重小于40kg或者BSA在0.6和1.4m²之间并且可以吞服药片的儿童，建议参考下列表格中的用药方法。对于不能吞服药片的儿童，推荐使用洛匹那韦利托那韦口服液。每日一次的用药方法未在儿童患者中得到验证。
    在开具本品处方前，应先评估婴儿或较小年龄儿童是否可以吞服药片，若不能，应开具洛匹那韦利托那韦口服液的处方。
下列表格是本品基于体重和BSA的给药方案。

儿童治疗剂量指导
体重(Kg)	体表面积BSA(m2)	本品推荐剂量：每日两次
15-25	≥0.6-＜0.9	200/50mg
＞25-35	≥0.9-＜1.4	300/75mg
＞35	≥1.4	400/100mg

    为更方便患者，也可以考虑单独服用克力芝200/50mg或同时服用100/25mg和200/50mg两种规格以达到推荐的剂量。
儿童(2岁以下)
    由于缺乏足够的安全性和有效性数据，故不推荐2岁以下的儿童服用本品。
合并治疗：依非韦伦或奈韦拉平
    下列表格包含了儿童在本品与依非韦伦或奈韦拉平联合用药时，基于体表面积(BSA)的给药方案。

与依非韦伦或奈韦拉平联合用药时的儿童治疗剂量指导
BSA(m2)	本品推荐剂量：每日两次
≥0.6-＜0.8	200/50mg
≥0.8-＜1.2	300/75mg
≥1.2-＜1.4	400/100mg
≥1.4	500/125mg

    为更方便患者，也可以考虑单独服用克力芝200/50mg或同时服用100/25mg和200/50mg两种规格以达到推荐的剂量。
    *本品不能咀嚼、掰开或压碎
肝功能不全
    在伴有轻至中度肝功能不全的患者中，洛匹那韦的暴露剂量约增加30%，但该增加量与临床治疗无明确的相关性。目前尚未有伴重度肝功能不全患者的数据，这些患者不应该使用本品。
肾功能不全
    因为洛匹那韦和利托那韦经肾脏的清除率极低，所以肾功能不全的患者不会发生血药浓度升高。由于洛匹那韦和利托那韦均具有很强的蛋白结合能力，因此血液透析或腹膜透析不会显著影响其清除。
孕妇及哺乳期妇女：
    孕妇及哺乳期妇女服用本品，无需调整剂量。
    由于缺少药代动力学和临床数据，不推荐孕妇采用每日一次的用法。

a.安全性概述
    纳入2600多名患者的Ⅱ-Ⅳ期临床试验对本品的安全性进行了评估，其中700多名患者使用的是800/200mg每日一次的治疗剂量。在使用核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)的情况下，在一些研究中，本品与依非韦伦或奈韦拉平联合用药。
    临床试验期间与本品治疗相关的最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、高甘油三酯血症和高胆固醇血症。每日一次服用本品的患者发生腹泻的风险可能较大。腹泻、恶心和呕吐在治疗开始的时候就可能出现，高甘油三酯血症和高胆固醇血症可能会稍后出现。在Ⅱ-Ⅳ期试验中，有7%的受试者因在治疗中出现不良事件而导致提前退出研究。
    值得注意的是，接受本品治疗的患者中已有发生胰腺炎的报告，包括那些出现了高甘油三酯血症的患者。此外，在本品治疗过程中出现PR间期延长的报告极为罕见(参见【注意事项】中胰腺炎和脂质异常)。
b.不良反应列表
成人和儿童患者在临床试验中和上市后使用中发生的不良反应：
    纳入2600多名患者的Ⅱ-Ⅳ期临床试验对本品的安全性进行了评估，其中700多名患者使用的是800/200mg每日一次的治疗剂量。在使用核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)的情况下，在一些研究中，本品与依非韦伦或奈韦拉平联合用药。
    以下事件已被确定为不良反应。频率分级中包括了所有已报告的中度至重度事件，无论是否存在因果关系。根据身体系统器官分类列出了不良反应，在每个频率分组中，不良反应发生频率按降序排列：极常见≥1/10；常见≥1/100，＜1/10；不常见≥1/1000，＜1/100。给出频率为“不明”的事件在上市后监测中被确认。

成人患者在临床研究中和上市后使用中发生的不良反应
系统器官分类	频率	不良反应
感染和传染病	极常见	上呼吸道感染
	常见	下呼吸道感染，皮肤感染包括蜂窝组织炎，毛囊炎和疖在内的皮肤感染
血液和淋巴系统疾病	常见	贫血，白细胞减少症，嗜中性白血球减少症、淋巴结病
免疫系统疾病	常见	超敏反应，包括荨麻疹和血管性水肿
	不常见	免疫重建综合征
内分泌系统疾病	不常见	性腺功能减退
代谢和营养类疾病	常见	包括糖尿病在内的血糖异常，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，体重下降，食欲减退
	不常见	体重增加，食欲增强
精神疾病	常见	焦虑
	不常见	异常做梦，性欲降低
各类神经系统疾病	常见	头痛(包括偏头痛)，神经病变(包括外周性神经病变)，头晕，失眠
	不常见	脑血管意外，惊厥，味觉障碍，味觉缺失，震颤
眼器官疾病	不常见	视觉损害
耳及迷路类疾病	不常见	耳鸣，眩晕
心脏器官疾病	不常见	动脉粥样硬化，例如心肌梗死，房室传导阻滞，三尖瓣关闭不全
血管与淋巴管类疾病	常见	高血压
	不常见	深静脉血栓
胃肠系统疾病	极常见	腹泻，恶心
	常见	胰腺炎1，胃食管反流病，肠胃炎和结肠炎，呕吐，腹痛(上腹和下腹)，腹胀，消化不良，痔疮，肠胃气胀
	不常见	消化道出血，包括胃肠溃疡、十二指肠炎、胃炎和直肠出血，口腔炎和口腔溃疡，大便失禁，便秘，口干
肝胆系统疾病	常见	肝炎，包括AST、ALT和GGT增高
	不常见	脂肪肝，肝肿大，胆管炎，高胆红素血症
	不明	黄疸
皮肤及皮下组织类疾病	常见	包括斑丘疹在内的皮疹，包括湿疹和皮脂溢在内的皮炎/皮疹，盗汗，瘙痒
	不常见	脱发，毛细血管炎，血管炎
	不明	Stevens-Johnson综合征，多形性红斑
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病	常见	肌痛，包括关节痛和背部痛在内的骨骼肌肉痛，肌肉功能异常，例如虚弱和痉挛
	不常见	横纹肌溶解，骨坏死
肾脏和泌尿系统疾病	不常见	肌酐清除率下降，肾炎，血尿
生殖系统和乳腺疾病	常见	勃起功能障碍，月经紊乱-闭经，月经过多
全身性异常和用药部位情况	常见	疲乏，包括乏力

¹参见【注意事项】中胰腺炎和脂质异常
c.部分不良反应描述
    在接受利托那韦和吸入或鼻内使用丙酸氟替卡松的患者中有发生库欣氏综合征的报告；使用通过P4503A代谢的其它皮质激素(布地奈德)也可能出现这种情况(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。
    在应用蛋白酶抑制剂，特别是与核苷类反转录酶抑制剂联合用药时会有肌酸磷酸激酶(CPK)增高，肌痛、肌炎和横纹肌溶解(罕见)的报告。
代谢参数
    抗反转录病毒治疗期间，体重和血脂和血糖水平可能增加(请参见【注意事项】)。
    在开始联合抗反转录病毒药物治疗(CART)时已处于严重免疫缺陷状态的艾滋病患者，可能会出现无症状感染或者残留机会感染所引起的炎症反应。还曾经报告发生过自身免疫系统紊乱(例如格雷夫斯病和自身免疫性肝炎)；但是报告的发生时间大不相同，可能在开始CART后的数月发生(参见【注意事项】)。
    曾有报告发生骨坏死的病例，特别是存在有公认的风险因素的患者、晚期艾滋病患者或长期接受联合抗反转录病毒药物治疗(CART)的患者。其发生频率尚不明(参见【注意事项】)。
d.儿童
    本品在2岁或2岁以上儿童中的安全性特征与在成人中观察到的安全性特征相似(参见以上b小节中的表格)。

    本品禁用于已知对洛匹那韦、利托那韦或任何辅料过敏的患者。
    本品禁用于重度肝功能不全的患者。
    本品中含有洛匹那韦和利托那韦，两者都是细胞色素P450异构体CYP3A的抑制剂。本品不能与那些主要依赖CYP3A进行清除且其血药浓度升高会引起严重和/或致命不良事件的药物同时服用。这些药物包括：

药品类别		药品名称	原因
伴随药物剂量水平增加
α1肾上腺素能受体拮抗剂		阿夫唑嗪	阿夫唑嗪的血浆浓度升高，可能导致严重低血压。禁止伴随给予阿夫唑嗪。
抗心绞痛药		雷诺嗪	雷诺嗪的血浆浓度升高，可能使发生严重和/或危及生命的不良反应的可能性增加(参见【药物相互作用】)。
抗心律失常药		胺碘酮 决奈达隆	胺碘酮和决奈达隆的血浆浓度升高，会增加发生心律失常或其他严重不良反应的风险。
抗生素		夫西地酸	夫西地酸的血浆浓度升高。 皮肤感染患者禁止伴随给予夫西地酸。
抗癌药		Neratinib	Neratinib的血浆浓度升高，可能会增加发生严重和/或危及生命的不良反应的风险(参见【药物相互作用】)。
		Venetoclax	Venetoclax的血浆浓度升高，在剂量起始和递增阶段会增加肿瘤溶解综合征的风险(参见【药物相互作用】)。
抗痛风药		秋水仙碱	对于有肝损伤，肾损伤患者具有严重不良反应或危及生命的潜在风险(参见【注意事项】或【药物相互作用】。
抗组胺药		阿司咪唑，特非那定	阿司咪唑和特非那定的血药浓度升高，会增加出现严重心律失常的风险。
抗精神病药物/精神安定药		鲁拉西酮	鲁拉西酮的血浆浓度升高，可能使发生严重和/或危及生命的不良反应的可能性增加(参见【药物相互作用】)。
		哌咪清	哌咪清的血药浓度升高，会增加出现严重血液学异常或其他严重不良反应的风险。
		喹硫平	喹硫平的血药浓度升高。可能导致昏迷。禁止与喹硫平联合用药(参见【药物相互作用】)。
麦角生物碱类		双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲基麦角新碱	麦角衍生物的血浆浓度升高，会导致出现急性麦角毒性，包括血管痉挛和缺血。
胃肠促动力药		西沙必利	西沙必利的血浆浓度升高，会增加严重心律失常的风险。
直接抗丙肝病毒药物	艾尔巴韦/格拉瑞韦			会增加丙氨酸转氨酶(ALT)升高的风险 (参见【药物相互作用】)。
	奥比帕利(奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦)联合或不联合达塞布韦			帕立瑞韦的血浆浓度升高；因此，会增加丙氨酸转氨酶(ALT)升高的风险 (参见【药物相互作用】)。
血脂调节剂
HMG Co-A还原酶抑制剂		洛伐他汀、辛伐他汀	洛伐他汀和辛伐他汀的血浆浓度升高，会增加肌病的风险，包括横纹肌溶解症。
微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP)抑制剂		Lomitapide	Lomitapide的血药浓度升高 (参见【注意事项】和【药物相互作用】)。
磷酸二脂酶(PDE5)抑制剂		阿伐那非	阿伐那非的血浆浓度升高(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。
		西地那非	仅在治疗肺动脉高血压(PAH)时禁用。 西地那非的血浆浓度升高会增加西地那非相关不良事件(包括高血压和昏厥)的风险。
		伐地那非	伐地那非的血浆浓度升高。
镇静药/催眠药		口服咪达唑仑、三唑仑	口服咪达唑仑和三唑仑的血浆浓度升高，会增加极度镇静和吸呼抑制的风险。
洛匹那韦/利托那韦药品剂量水平降低
草药		圣约翰草	有可能降低洛匹那韦和利托那韦的血药浓度并进而降低药物的临床疗效，因此不能与含有圣约翰草(贯叶连翘提取物)的草药制剂联合应用。

合并有并发症的患者
    肝功能不全：本品在有严重肝脏疾病患者中使用的安全性和有效性尚未确定。重度肝功能不全的患者禁用本品。同时应用抗反转录病毒药物联合治疗的慢性乙肝或丙肝患者发生严重和潜在致命性肝脏不良反应的危险性会增加。如果乙肝或丙肝患者同时合并抗病毒药物治疗，用药时请参阅这些药物的相关产品信息。
    原有肝功能损害(包括慢性肝炎)的患者，其在进行抗反转录病毒药物联合治疗的过程中发生肝功能异常的危险性会升高，应根据经验对这类患者用药期间的肝功能状态进行监测。如果有证据表明这类患者的肝脏疾病恶化，应考虑中断或终止治疗。
    曾有HIV-1单独感染者和接触病毒后进行暴露后预防的个体在开始接受洛匹那韦/利托那韦与其他抗反转录病毒药物联合治疗后7天即出现转氨酶水平升高，伴随或不伴随胆红素水平升高的报告。有些病例的肝功能损害严重。在开始洛匹那韦/利托那韦治疗前要进行适当的实验室检测，在治疗期间还应进行密切监测。
    肾功能不全：因为洛匹那韦和利托那韦经肾脏的清除率极低，因此肾功能不全的患者不会发生血药浓度升高。由于洛匹那韦和利托那韦均具有很强的蛋白结合能力，因此血液透析或腹膜透析不会显著影响其清除。
    血友病：曾有A型或B型血友病患者接受蛋白酶抑制剂治疗时发生出血增多的报告，包括自发性皮肤血肿和关节积血。有些患者接受了额外的Ⅷ因子治疗。报告病例中一半以上继续或重新使用蛋白酶抑制剂进行治疗。虽然引起出血的作用机理尚未阐明，但蛋白酶抑制剂治疗与出血之间的因果关系已引起了关注。因此，应当意识到在血友病患者中使用蛋白酶抑制剂有增加出血的可能。
胰腺炎
    在接受本品治疗的患者中有发生胰腺炎的报告，也有一些患者发生了高甘油三酯血症。绝大多数报告病例中，患者系既往有胰腺炎罹患病史和/或与其它可引发胰腺炎的药物进行合并治疗。甘油三酯显著升高是发生胰腺炎的一个危险因素。中晚期艾滋病患者可能会有甘油三酯升高和发生胰腺炎的危险。
    如果出现临床症状(恶心、呕吐和腹痛)或者实验室检查异常(如血清脂肪酶或淀粉酶升高)，应考虑发生胰腺炎的可能。应对出现这些症状或体征的患者进行评估，如果诊断为胰腺炎，应暂时停止本品的治疗。
免疫重建炎性综合征
    在开始联合抗反转录病毒药物治疗(CART)时已处于严重免疫缺陷状态的艾滋病患者，可能会出现无症状感染或者残留机会感染所引起的炎症反应并导致严重的临床状况或使当前症状加重。通常情况下，这种反应会在开始CART后的几周或几个月内出现。相关病例有巨细胞病毒视网膜炎、全身性和/或局部性分枝杆菌感染以及肺孢子菌肺炎。对所有的炎症症状均应进行评估并在必要时采取治疗措施。
    在免疫重建过程中还曾经报告发生过自身免疫系统紊乱(例如格雷夫斯病和自身免疫性肝炎)；但是报告的发生时间大不相同，可能在开始CART后的数月发生。
骨坏死
    虽然骨坏死的病因有多种因素(包括使用皮质类固醇、饮酒、严重的免疫抑制反应、体重指数较高等)，但是在中晚期艾滋病患者和/或长期接受联合抗反转录病毒药物治疗(CART)的患者中发生骨坏死的病例尤其多见。应该告知患者，如果出现关节疼痛、关节僵硬或者行动困难时，应去医生处诊治。
PR间期延长
    一些健康成人受试者服用洛匹那韦利托那韦后出现轻度的无症状性PR间期延长。如患者存在结构性心脏疾病和原有传导系统异常或者接受可引起PR间期延长的药物(如维拉帕米或阿扎那韦)，则在接受洛匹那韦利托那韦后有罕见报道发生2度或3度房室传导阻滞。本品在这类患者中使用时应当谨慎。
体重和代谢参数：
    抗反转录病毒治疗期间，体重和血脂和血糖水平可能增加。此类变化在某种程度上可能与疾病控制和生活方式有关联。对于血脂，有些情况下有证据显示它是一种治疗作用，而对于体重增加，没有强有力的证据证明其与某一特定治疗相关。关于血脂和血糖的监测，参考已发表的HIV治疗指南。根据临床情况，对血脂异常进行适当地干预。
药物相互作用
    本品含有洛匹那韦和利托那韦，二者都是细胞色素P450异构体CYP3A的抑制剂。本品很可能会增加主要通过CYP3A进行代谢的药物血药浓度。在合并应用本品的治疗过程中会导致这类药物的血药浓度升高或治疗作用延长及导致不良事件的发生。参见【禁忌】及【药物相互作用】。
    强效CYP3A4抑制剂(例如：蛋白酶抑制剂)可能增加贝达喹啉暴露，其可能增加贝达喹啉相关性不良反应的风险。因此，应当避免贝达喹啉与利托那韦合并用药。仅在获益大于风险时，可慎用贝达喹啉与洛匹那韦利托那韦的合并用药。建议进行更频繁的心电图监测和转氨酶监测(参见【药物相互作用】)并参考贝达喹啉的说明书)。
    强效CYP3A4抑制剂(例如：洛匹那韦利托那韦)可能增加德拉马尼暴露，与QTc时间延长有关。因此，如果必须将德拉马尼与洛匹那韦利托那韦联合用药，建议在使用德拉马尼治疗全程期间进行频繁的心电图监测。(具体参见【药物相互作用】及德拉马尼说明书)
    危及生命和致命的药物相互作用在接受秋水仙碱和CYP3A强效抑制剂(例如：利托那韦)治疗的患者中已有报道(参见【禁忌】及【药物相互作用】)。不能伴随给予秋水仙碱，尤其是在肾或肝功能损害患者中。
不建议本品与以下药物合并给药：
-他达拉非(适用于治疗肺动脉高血压)
-利奥西呱
-Vorapaxar
-不推荐骨关节感染患者使用夫西地酸
-沙美特罗
-利伐沙班
    不推荐本品与阿托伐他汀联合用药。若必须使用阿托伐他汀，则应用最小剂量的阿托伐他汀且作好安全性监测。如洛匹那韦利托那韦与瑞舒伐他汀合并应用时必须谨慎且应减少联合用药的剂量。如果患者有接受HMG-CoA还原酶抑制剂治疗的适应症，推荐使用普伐他汀或氟伐他汀这两种药物。
    PDE5抑制剂：在接受本品治疗的患者中，应用西地那非和他达拉非治疗勃起功能障碍时，应该特别谨慎。这些药物和本品合用时被认为可导致这些药物浓度连续增加，从而增加例如低血压、晕厥、视觉改变和勃起时间延长等不良事件。阿伐那非或伐地那非禁止与本品合用。西地那非用于治疗肺动脉高压时禁止与本品合用。
    在联合应用本品和可诱导QT间期延长的药物如氯苯那敏、奎尼丁、红霉素、克拉霉素时要特别谨慎。本品会增加联用药物的血药浓度并可能进而导致药物相关的心脏不良事件增多。在临床前研究中有与本品联合用药而引发心脏不良事件的报告；因此目前不能排除本品具有潜在的心脏效应。
    不推荐本品与利福平联合用药。利福平与本品联合用药后会显著降低洛匹那韦的血药浓度并进而影响洛匹那韦的治疗效果。增加本品的用药剂量可以使洛匹那韦利托那韦达到适宜的治疗水平，但同时也有增加患者肝脏和胃肠道毒副作用的危险。因此除非绝对必要，否则应避免本品与利福平联合用药。
    除非确定潜在治疗作用大于发生全身性糖皮质激素效应的危险性，包括库兴氏综合征和肾上腺抑制，否则不推荐本品与通过CYP3A4代谢的药物氟替卡松或者其它糖皮质激素联合应用如布地奈德和曲安奈德。
其它
    本品并不能治愈HIV感染或艾滋病(AIDS)。虽然已证明通过有效的抗逆转录病毒治疗抑制病毒可大大降低性传播的风险，但不能排除残留风险，应按照国家治疗指南采取预防措施。接受本品治疗的患者仍可能被感染或者出现与HIV和AIDS有关的其它疾病。
对驾驶和操作机器能力的影响
    虽然未证实本品对驾驶和操作机器能力有影响，应告知患者曾有服用本品过程中发生恶心的报道。

已在3000多例妊娠妇女中评价本品，其中1000多例为孕早期。
在抗反转录病毒药物妊娠登记研究进行的上市后监测中，在妊娠前三个月暴露于本品的1000多例妇女中，没有出生缺陷增多的报告。在妊娠期内的任何孕期中暴露于洛匹那韦后的出生缺陷的发生率与在一般人群中观察到的发生率相当。没有发现共同病因的出生缺陷模式。动物实验证明本品具有生殖毒性。基于上述资料，在人体中不会有畸形的风险。如果临床需要，可在妊娠期间使用洛匹那韦。
大鼠研究显示，洛匹那韦可以通过乳汁分泌。洛匹那韦是否可通过人类乳汁分泌尚不清楚。感染HIV的产妇不应母乳喂养婴儿，以避免出生后的HIV传播。

由于缺乏足够的安全性和有效性数据，故不推荐2岁以下的儿童服用本品。

未进行该项试验且无可靠参考文献。

本品中含有洛匹那韦和利托那韦，二者都是细胞色素P450异构体CYP3A的体外抑制剂。本品与主要通过CYP3A进行代谢的药物联合应用时可能会增加这些药物的血药浓度，并进而导致药物作用时间延长和增加不良反应的发生。在临床用药浓度范围内，本品不会抑制CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6或CYP1A2的活性。
已经证明本品在体内能够诱导其自身代谢，并且可以增加一些药物的生物转化，这些药物通过细胞色素P450酶系(包括CYP2C9和CYP2C19)和与葡萄糖醛酸结合进行代谢。这有可能降低这类合用药物的血药浓度并进而影响到药物的疗效。
禁止联合使用已知存在明显相互作用和会引起严重不良事件发生的药物。
除非有特殊说明，否则所有药物相互作用研究均应用的是洛匹那韦利托那韦软胶囊，洛匹那韦的暴露量较200/50mg片剂约低20%。
本品与选定的抗反转录病毒药物和非抗反转录病毒药物以及其它药物之间已知的和理论上的相互作用如下表所示(“↑”表示增加；“↓”表示降低；“?”表示无变化；“QD”表示每日一次；“BID”表示每日两次；“TID”表示每日三次)。
除非有特殊说明，否则以下研究所用洛匹那韦利托那韦的剂量为400/100mg每日两次。

合用药物			药物相互作用效应AUC,Cmax,Cmin 几何均数变化(%)	与洛匹那韦利托那韦合用时的临床推荐
抗反转录病毒药
核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)：
司他夫定和拉米夫定			洛匹那韦：?	不需要剂量调整。
阿巴卡韦和齐多夫定			阿巴卡韦，齐多夫定：本品导致的葡萄苷酸化增强可能降低阿巴卡韦和齐多夫定的血药浓度。	阿巴卡韦和齐多夫定的血药浓度降低的临床意义尚未知。
富马酸替诺福韦二吡呋酯，300mg QD (相当于245mg替诺福韦二吡呋酯)			替诺福韦： AUC：↑32% Cmax：? Cmin：↑51% 洛匹那韦：?	不需要进行剂量调整。 较高浓度的替诺福韦可能导致相关的不良事件发生，例如肾功能不全。
非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)：
依非韦伦，600mg QD		洛匹那韦： AUC：↓20% Cmax：↓13% Cmin：↓42%			本品与依非韦伦联合用药时洛匹那韦利托那韦的剂量应增加至500/125mg每日两次。 本品与依非韦伦联合用药时，不能每天给予一次。
依非韦伦，600mg QD (洛匹那韦利托那韦500/125mg BID)		洛匹那韦：? (与洛匹那韦利托那韦400/100mg BID单独用药相比)
奈韦拉平，200mg BID		洛匹那韦： AUC：↓27% Cmax：↓19% Cmin：↓51%			本品与奈韦拉平联合用药时洛匹那韦利托那韦的剂量应增加至500/125mg每日两次。 本品与奈韦拉平联合用药时，不能每天给予一次。
依曲韦林 (洛匹那韦/利托那韦400/100mg BID)		依曲韦林 AUC:↓35% Cmin:↓45% Cmax:↓30% 洛匹那韦 AUC:? Cmin:↓20% Cmax:?			无需调整剂量
利匹韦林 (洛匹那韦/利托那韦400/100mg BID)		利匹韦林 AUC:↑52% Cmin:↑74% Cmax:↑29% 洛匹那韦 AUC:? Cmin:↓11% Cmax:? (抑制CYP3A酶)			利匹韦林与克力芝合并用药会导致利匹韦林血药浓度升高，但是无需调整剂量。
HIV-CCR5-拮抗剂
马拉韦罗		马拉韦罗： AUC：↑295% Cmax：↑97% 由于洛匹那韦/利托那韦对CYP3A有抑制作用。			在与克力芝400/100mg每天两次合并用药时，应将马拉韦罗的剂量减至150mg每天两次。
整合酶抑制剂
雷特格韦		雷特格韦： AUC：? Cmax：? C12：↓30% 洛匹那韦：?			无需进行剂量调整。
与其它HIV蛋白酶抑制剂(PIs)联合用药： 根据当前的治疗指南，一般不推荐同时应用两种蛋白酶抑制剂。
福沙那韦/利托那韦(700/100mg BID) (洛匹那韦/利托那韦400/100mg BID) 或福沙那韦(1400mg BID)(洛匹那韦/利托那韦533/133mg BID)		福沙那韦： 安泼那韦浓度显著降低			曾接受过PIs治疗的患者增加洛匹那韦利托那韦剂量至533/133mg每日两次与福沙那韦1400mg每日两次联合用药，与应用标准剂量的福沙那韦/利托那韦相比，其降低病毒的有效性没有增加而胃肠道不良事件和甘油三脂升高的发生反而增加。不推荐这些药物进行联合应用。与安泼那韦合并用药时，本品不能每天给予一次。
茚地那韦，600mg BID		茚地那韦： AUC：? Cmax：↑3.5倍 Cmin：↓ (与茚地那韦800mg TID单独用药相比) 洛匹那韦：? (与历史数据相比)			在保证有效性和安全性的前提下，这两种药物联合应用的合适剂量尚未确定。
奈非那韦		洛匹那韦： 浓度↓			在保证有效性和安全性的前提下，这两种药物联合应用的合适剂量尚未确定。 本品与奈非那韦联合应用时，不能每天给予一次。
沙奎那韦， 1000mg BID		沙奎那韦：?			不需要进行剂量调整。
替拉那韦/利托那韦，500/100mg BID		洛匹那韦： AUC：↓55% Cmax：↓47% Cmin：↓70%			不推荐这些药物进行联合应用。
抑酸剂
奥美拉唑(40mg QD)		奥美拉唑：? 洛匹那韦：?			不需要进行剂量调整。
雷尼替丁(150mg单剂量)		雷尼替丁：?			不需要进行剂量调整。
α1肾上腺素能受体拮抗剂
阿夫唑嗪		阿夫唑嗪： 由于洛匹那韦/利托那韦对CYP3A有抑制作用，阿夫唑嗪的血药浓度可能会升高。			禁止伴随给予本品和阿夫唑嗪，因为与阿夫唑嗪相关的毒性可能增加，包括低血压。
镇痛剂
芬太尼		芬太尼： 由于本品对CYP3A有抑制作用，使得血药浓度升高，从而增加出现副作用(呼吸抑制、镇静)的风险。			芬太尼与本品伴随使用时，建议密切监测不良反应(尤其是呼吸抑制和镇静)。
抗心绞痛药
雷诺嗪		由于洛匹那韦/利托那韦对CYP3A的抑制作用，预计雷诺嗪的浓度会升高。			禁止本品与雷诺嗪合用(参见【禁忌】)。
抗心律失常药
碘胺酮，决奈达隆	因CYP3A4受洛匹那韦/利托那韦抑制，碘胺酮，决奈达隆浓度会增加			洛匹那韦/利托那韦与碘胺酮或决奈达隆合用会导致心律失常或其他严重不良反应。所以禁忌合用，参见【禁忌】。
地高辛		地高辛： 由于本品对P-糖蛋白(Pgp)的抑制作用，与本品联合用药时，地高辛的血药浓度可能会升高。随着Pgp诱导水平的增加，升高的地高辛药物浓度会随着时间的延长而逐渐降低。		本品与地高辛的联合用药应当慎重，如有需要，应在联合治疗过程中对地高辛的治疗药物浓度进行监测。对服用地高辛的患者使用本品时应特别谨慎，这是因为利托那韦对Pgp具有急性抑制作用并进而导致地高辛的血药浓度显著升高。已经服用本品的患者使用地高辛时地高辛的血药浓度增加幅度较小。
苄普地尔、全身用利多卡因和奎尼丁		苄普地尔、全身用利多卡因和奎尼丁： 与本品联合用药时血药浓度可能会升高。		联合用药时必须谨慎，如有可能建议对药物浓度进行监测。
抗生素
克拉霉素		克拉霉素： 由于本品抑制CYP3A，可以预期克拉霉素的AUC会轻度增加。		肾功能不全的患者(CrCL＜30ml/min)应考虑减少克拉霉素的用药剂量。对于肝功能不全或肾功能不全的患者与本品联合用药时应谨慎。
抗癌药
Abemaciclib		由于利托那韦抑制CYP3A，Abemaciclib的血清浓度可能增加。		应当避免Abemaciclib与本品合并用药。如果联合用药被认为不可避免，有关剂量调整建议请参考Abemaciclib药品说明书。应监测与Abemaciclib相关的不良反应。
阿法替尼(利托那韦200mg每日两次)		阿法替尼： AUC:↑ Cmax:↑ 增加的程度取决于利托那韦的给药时间。 由于乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和本品对P-gp的急性抑制作用。		联合用药时必须谨慎。有关剂量调整建议请参考阿法替尼药品说明书。应监测与阿法替尼相关的不良反应。
色瑞替尼		由于本品抑制CYP3A和P-gp，色瑞替尼的血清浓度可能增加。		联合用药时必须谨慎。有关剂量调整建议请参考色瑞替尼药品说明书。应监测与色瑞替尼相关的不良反应。
大多数酪氨酸激酶抑制剂，包括达少替尼、尼洛替尼、长春新碱、长春碱		大多数酪氨酸激酶抑制剂，包括达沙替尼、尼洛替尼、长春新碱、长春碱： 由于本品抑制CYP3A，其血药浓度可能增加。		要密切监测患者对这些抗癌药物的耐受性。
伊布替尼		通过洛匹那韦/利托那韦对CYP3A起抑制作用，血清浓度可能会增加。		联合使用伊布替尼和本品可能使伊布替尼的暴露量增加，从而增加包括肿瘤溶解综合征在内的毒性风险。故本品应避免联合使用伊布替尼。如果认为必须使用本品且该联合用药益处超过风险，则将伊布替尼剂量减少至140mg并密切监测患者的毒性。
Neratinib		由于利托那韦抑制CYP3A，其血清浓度可能会增加。		禁止Neratinib与本品合并给药，由于会发生包括肝脏毒性在内的潜在的严重和/或危及生命的反应的风险(参见【禁忌】)。
Venetoclax		由于洛匹那韦/利托那韦对CYP3A的抑制作用，Venetoclax的血清浓度会增加。		由于洛匹那韦/利托那韦对CYP3A的抑制作用，Venetoclax的血清浓度会增加，导致剂量起始和递增阶段期间出现肿瘤溶解综合征的风险增加(参见【禁忌】和参考Venetoclax说明书)。 对于已经完成了剂量递增阶段且每日服用稳定剂量的Venetoclax的患者，当联合使用CYP3A强抑制剂时，Venetoclax的剂量至少减少75%(参考Venetoclax说明书的剂量说明)。密切监测患者与Venetoclax毒性相关的体征。
抗凝药
华法林		华法林： 由于本品诱导CYP2C9，其血药浓度可能会受到影响。		建议对其国际标准化比值(INR)进行监测。
利伐沙班 (利托那韦600mg每天两次)		利伐沙班： AUC：↑155% Cmax：↑55% 由于洛匹那韦/利托那韦对CYP3A和P-gp有抑制作用。		合并给予利伐沙班和本品可能使利伐沙班的暴露量增加，从而增加出血的风险。接受本品伴随治疗的患者不推荐使用利伐沙班。
Vorapaxar		由于洛匹那韦/利托那韦对CYP3A有抑制作用，血清浓度会增加。		不推荐本品与Vorapaxar联合用药(参见【注意事项】及Vorapaxar药品说明书)。
抗惊厥药
苯妥英		苯妥英： 由于本品诱导CYP2C9和CYP2C19，其稳态血药浓度会出现轻度降低。 洛匹那韦： 由于苯妥英诱导CYP3A，其血药浓度会降低。		本品与苯妥英联合用药时须谨慎。 联合用药时，应对苯妥英水平进行监测。 与苯妥英联合用药时，本品剂量可能增加。尚未在临床实践中对剂量调整进行评估。与苯妥英合并使用时，本品不能每天给药一次。
卡马西平和苯巴比妥		卡马西平： 由于本品抑制CYP3A，其血药浓度会增加。 洛匹那韦： 由于卡马西平和苯巴比妥诱导CYP3A，其血药浓度可能会降低。		本品与卡马西平或苯巴比妥联合用药时需谨慎。联合用药时，应对卡马西平或苯巴比妥水平进行监测。与卡马西平或苯巴比妥联合用药时，本品剂量可能增加。尚未在临床实践中对剂量调整进行评估。与卡马西平或苯巴比妥合并使用时，本品不能每天给药一次。
拉莫三嗪和丙戊酸		拉莫三嗪： AUC：↓50% Cmax：↓46% Cmin：↓56% 由于拉莫三嗪的葡糖苷酸化作用 丙戊酸：↓		当本品与丙戊酸伴随使用时，要密切监测丙戊酸下降效应。 对于目前正接受拉莫三嗪维持剂量治疗同时正开始或停止使用克力芝的患者：如果加用本品，可能需要增加拉莫三嗪的剂量，如果停用本品，则需要减少拉莫三嗪的剂量；因此，要监测拉莫三嗪的血药浓度，特别是在开始或停用本品前或开始或停用本品后2周内，以便观察是否需要调整拉莫三嗪的剂量。 对于目前正在服用本品并且开始使用拉莫三嗪的患者：无需对推荐的拉莫三嗪剂量进行递增调整。
抗抑郁药和抗焦虑药
曲唑酮，单剂量 (利托那韦， 200mg BID)		曲唑酮： AUC：↑2.4倍 曲唑酮与利托那韦联合用药后出现恶心、头晕、低血压和晕厥等不良事件。		曲唑酮与本品联合用药时是否也会出现相似的曲唑酮浓度升高尚未知。这种联合用药方式应当慎用并且应当考虑减少曲唑酮的用药剂量。
抗真菌药
酮康唑和伊曲康唑		酮康唑和伊曲康唑： 由于本品抑制CYP3A，其血药浓度可能会增加。		不建议使用高剂量的酮康唑和伊曲康唑(＞200mg/天)。
伏立康唑		伏立康唑： 血药浓度可能降低。		伏立康唑和低剂量利托那韦(100mg每日两次)联合用药时，除非判定患者使用伏立康唑的利大于弊，否则应当避免这种联合用药。
抗痛风类药物
秋水仙碱，单剂量 (利托那韦200mg，每天两次)		秋水仙碱： AUC：↑3倍 Cmax：↑1.8倍 由于利托那韦对P-gp和/或CYP3A4有抑制作用。		对于肾功能和/或肝功能损害患者禁止洛匹那韦/利托那韦与秋水仙碱合并给药，因为可能增加与秋水仙碱有关的严重的和/或危及生命的反应，如神经肌肉毒性(包括横纹肌溶解症)。对于肾或肝功能正常的患者，如服用洛匹那韦利托那韦，建议降低秋水仙碱的剂量或中断秋水仙碱的治疗。参考秋水仙碱说明书。
抗组胺药
阿司咪唑 特非那定		由于洛匹那韦/利托那韦对CYP3A的抑制作用，血清浓度会增加。		禁忌本品和阿司咪唑、特非那定联合使用，由于这些药物可能会增加严重心律失常的风险(参见【禁忌】)。
抗感染剂
夫西地酸		夫西地酸： 由于洛匹那韦/利托那韦对CYP3A有抑制作用，因此血药浓度可能增加。		禁止伴随给予本品和夫西地酸来治疗皮肤适应症，因为这可能增加与夫西地酸有关的不良事件的风险，特别是横纹肌溶解症。 当用于骨关节感染的治疗时，如果合并给药不可避免，强烈建议对肌肉不良事件进行密切临床监测。
抗分枝杆菌药
贝达喹啉 (单次剂量) (洛匹那韦/利托那韦400/100mg每日两次，多剂量)		贝达喹啉: AUC:↑22% Cmax:? 随着联合用药时间的推移，可能对贝达喹啉的血浆暴露量的影响将更为明显。 可能是由于洛匹那韦/利托那韦对CYP3A4的抑制作用。		因为具有贝达喹啉相关性不良事件的风险，故应当避免合并用药。仅在获益大于风险时，可慎用贝达喹啉与洛匹那韦利托那韦的合并用药。建议进行更频繁的心电图监测和转氨酶监测(参见【注意事项】)，并参考贝达喹啉的说明书。
德拉马尼100mg BID (洛匹那韦/利托那韦400/100mg BID)		德拉马尼： AUC：↑22% DM-6705(德拉马尼活性代谢物): AUC:↑30% 随着联合用药时间的推移，对DM-6705暴露的影响将更为明显。		由于存在与DM-6705相关的QTc间期延长的风险,如果联合用药是有必要的，建议全程进行非常频繁的心电图监测(参见【注意事项】及德拉马尼药品说明书)。
利福布汀，150mg QD		利福布汀(母药和其活性代谢物25-O-去乙酰毛花甙丙)： AUC：↑5.7倍 Cmax：↑3.5倍		与本品合用时，推荐的利福布汀剂量为150mg，每周三次间隔相同的天数给药(例如周一-周三-周五)。必须加强对利福布汀相关不良事件(包括中性粒细胞减少症和葡萄膜炎)的监测，因为合并用药可能增加利福布汀的暴露量。对150mg每周三次给药不耐受的患者，可将剂量减至150mg每周两次给药(间隔相同的天数)。要记住的是，150mg每周两次的给药方案可能不会达到利福布汀的最佳暴露水平，因此会增加利福布汀耐药风险并导致治疗失败。合用时无需对本品的剂量进行调整。
利福平		洛匹那韦： 由于利福平诱导CYP3A，洛匹那韦浓度可能会大幅降低。		不推荐利福平与本品联合用药。利福平与本品联合用药后会显著降低洛匹那韦的血药浓度并显著影响洛匹那韦的治疗效果。将洛匹那韦利托那韦的剂量调整至400mg/400mg(如本品400/100mg+利托那韦300mg)每日两次可以在一定程度上弥补CYP3A4诱导剂利福平所带来的效应。然而，这种剂量的调整可导致ALT/AST升高并增加胃肠功能紊乱。因此除非确认必须应用，否则不推荐二者联合用药。如果不可避免必须要使用这种联合给药，则可将本品的剂量调整为400mg/400mg每日两次并对利福平的安全性和治疗浓度进行严密监测。应在开始使用利福平后再逐渐增加本品的用药剂量。
抗精神病药
鲁拉西酮		由于洛匹那韦/利托那韦对CYP3A的抑制作用，预计鲁拉西酮的浓度可能会升高		故禁忌与鲁拉西酮合并用药(参见【禁忌】)。
哌咪清		由于洛匹那韦/利托那韦对CYP3A的抑制作用，预期哌咪清的浓度将会增加。		禁忌本品和哌咪清联合使用，因为这种药物会增加严重的血液疾病或其它严重不良影响的风险(参见【禁忌】)。
喹硫平		因为洛匹那韦/利托那韦对CYP3A有抑制作用，喹硫平的血药浓度预计会升高。		本品不应该与喹硫平联合用药，因为可能会增加喹硫平相关的毒性。
苯二氮卓类
咪达唑仑		口服咪达唑仑： AUC：↑13倍 肠外咪达唑仑： AUC：↑4倍 由于本品抑制CYP3A。		本品不应与口服咪达唑仑联合用药，而在与肠外咪达唑仑联合用药时应当谨慎。若本品与肠外咪达唑仑联合用药，则给药过程应在重症监护病房(ICU)或者类似条件下进行以确保能够进行密切的临床监测并在发生呼吸抑制和/或镇静作用延长时能够采取适当的急救措施。如果咪达唑仑的给药次数超过一次，应考虑对其治疗剂量进行调整。
β2肾上腺素受体激动剂(长效)
沙美特罗		沙美特罗： 由于洛匹那韦/利托那韦对CYP34有抑制作用，其血药浓度可能升高。		合并用药可能导致与沙美特罗有关的心血管事件的风险增加，包括QT间期延长、心悸和窦心不动过缓。因此，不建议本品和沙美特罗合并给药。
钙通道阻滞剂
非洛地平、硝苯地平、尼卡地平		非洛地平、硝苯地平、尼卡地平： 由于本品抑制CYP3A，其血药浓度可能会增加。		本品与这些药物联合应用时建议对疗效和不良反应进行临床监测。
皮质激素
地塞米松		洛匹那韦： 由于地塞米松诱导CYP3A，其血药浓度可能会降低。		本品与这些药物联合用药时建议对抗病毒作用进行临床监测。
吸入用、注射用或鼻腔内给药制剂氟替卡松丙酸酯，布地奈德，曲安奈德		氟替卡松丙酸酯， 50µg，每日四次， 鼻腔内给药： 血药浓度↑ 皮质醇水平↓86%		当氟替卡松丙酸酯吸入给药时预期效果更加明显。在利托那韦与吸入性或滴鼻型氟替卡松丙酸酯联合用药时，患者会出现全身性糖皮质激素效应如包括库兴氏综合征和肾上腺抑制；这在与通过P4503A通路代谢的其它类固醇如布地奈德联合用药时也可能发生。因此除非判定治疗带来的益处大于发生全身性糖皮质激素效应的风险，否则不推荐本品与这类糖皮质激素联合用药。联合用药时应考虑减少糖皮质激素的剂量并对局部和全身反应进行密切监测，或者更换其它非CYP3A4底物的糖皮质激素(如倍氯米松)。此外，如果要中断糖皮质激素的使用，应逐步降低其用药剂量，该过程将会持续一段较长的时间。
勃起功能障碍，磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂
阿伐那非 (利托那韦600mg BID)		由于本品抑制CYP3A，使得阿伐那非AUC:↑13倍		禁止合并使用本品和阿伐那非
他达拉非		他达拉非： AUC：↑2倍 由于本品抑制CYP3A。		用于肺动脉高血压的治疗： 禁止合并使用本品和西地那非。不建议本品和他达拉非合并给药。 用于勃起功能障碍的治疗： 给正在接受本品治疗的患者开具西地那非或他达拉非处方时要格外谨慎，应加强对不良事件的监测，包括低血压、昏厥、视觉变化和勃起时间延长。 当与本品合用时，西地那非的剂量在48小时内不得超过25mg，他达拉非的剂量在72小时内不得超过10mg。
西地那非		西地那非： AUC：↑11倍 由于本品抑制CYP3A。		与本品联合用药时，西地那非在48小时内服用剂量不得超过25mg。他达拉非每72小时内服用剂量不得超过10mg。西地那非用于治疗肺动脉高压时禁止与本品合用。
伐地那非		伐地那非： AUC：↑49倍 由于本品抑制CYP3A。		伐地那非禁止与本品合用。
麦角生物碱
二氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲基麦角新碱		由于洛匹那韦/利托那韦对CYP3A的抑制作用，血清浓度会增加。		禁忌本品和麦角生物碱联合使用，因为会导致急性麦角毒性，包括血管痉挛和局部缺血(参见【禁忌】)。
胃肠促动力药
西沙比利		由于洛匹那韦/利托那韦对CYP3A的抑制作用，血清浓度会增加。		禁忌本品和西沙比利联合使用，因为会增加严重心律失常的风险(参见【禁忌】)。
HCV直接抗病毒药物(DAA)
艾尔巴韦/格拉瑞韦 (50/200mg QD)		艾尔巴韦： AUC：↑2.71倍 Cmax：↑1.87倍 C24：↑3.58倍 格拉瑞韦： AUC：↑11.86倍 Cmax：↑6.31倍 C24：↑20.70倍 (联合使用作用机制，包括对CYP3A的抑制作用) 洛匹那韦：?		禁忌本品和艾尔巴韦/格拉瑞韦 联合使用。(参见【禁忌】)。
格卡瑞韦/哌仑他韦		由于洛匹那韦/利托那韦对P-糖蛋白、BCRP和OATP1B的抑制作用，血清浓度可能会增加。		由于与格卡瑞韦暴露量增加相关的ALT升高的风险增加，因此不建议格卡瑞韦/哌仑他韦与本品合并给药。
奥比帕利(奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦)+达塞布韦 (25/150/100mg QD+400mg BID) 洛匹那韦/利托那韦 400/100mg BID		奥比他韦：? 帕立瑞韦： AUC：↑2.17倍 Cmax：↑2.04倍 Ctrough：↑2.36倍 (对CYP3A/转运载体的抑制作用) 达塞布韦：? 洛匹那韦：?		禁止联合使用。 洛匹那韦/利托那韦800/200mg一天一次或400/100mg一天两次与奥比帕利(奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦)联合或不联合达塞布韦时，观察到对于DAAs与洛匹那韦的影响相似(参见【禁忌】)。
奥比帕利(奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦) (25/150/100mg QD) 洛匹那韦/利托那韦 400/100mg BID		奥比他韦：? 帕立瑞韦： AUC：↑6.10倍 Cmax：↑4.76倍 Ctrough：↑12.33倍 (对CYP3A/转运载体的抑制作用) 洛匹那韦：?
索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦		由于洛匹那韦/利托那韦对P-糖蛋白、BCRP和OATP1B1/3的抑制作用，索磷布韦、维帕他韦、伏西瑞韦的血清浓度可能会增加。但是，仅有伏西瑞韦暴露量的增加才认为具有临床相关性。		不建议本品与索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦合并给药。
HCV蛋白酶抑制剂
西美瑞韦200mg，每天一次(利托那韦100mg BID)		西美瑞韦： AUC：↑7.2倍 Cmax：↑4.7倍 Cmin：↑14.4倍		不建议本品与西美瑞韦合并给药。
草药
圣约翰草(贯叶连翘提取物)		洛匹那韦： 由于含圣约翰草的草药制剂诱导CYP3A，其血药浓度可能会降低。		含有圣约翰草的草药制剂不得与洛匹那韦和利托那韦合用。如果一名患者已经服用圣约翰草，应停止圣约翰草的使用，如果可能，应对病毒载量水平进行检测。在停用圣约翰草后，洛匹那韦和利托那韦的血浆浓度可能会增加。可能需要对本品的剂量进行调整。诱导作用可以持续到圣约翰草停用后至少2周。因此停用圣约翰草2周后可以安全地服用本品。
免疫抑制剂
环孢素、西罗莫司(雷帕霉素)和他克莫司		环孢素、西罗莫司(雷帕霉素)和他克莫司：由于本品抑制CYP3A，其血药浓度可能会增加。		建议更加经常地监测这些药物的治疗浓度，直至其达到稳定的血药浓度。
降脂药
洛伐他汀和辛伐他汀		洛伐他汀，辛伐他汀： 由于本品抑制CYP3A，其血药浓度可能增加。		由于HMG-CoA还原酶抑制剂血药浓度增加可能诱发肌病，包括横纹肌溶解症，因此禁止这些药物与本品合用。
血脂调节剂
Lomitapide		CYP3A4抑制剂使Lomitapide的暴露量增加，强效抑制剂使暴露量增加约27倍。由于本品抑制CYP3A，Lomitapide的血药浓度预计会增加。		禁止本品与Lomitapide合并给药(见Lomitapide的药品说明书)
阿托伐他汀		阿托伐他汀： AUC：↑5.9倍 Cmax：↑4.7倍 由于本品抑制CYP3A。		不推荐阿托伐他汀与本品联合应用。若必须使用阿托伐他汀，应在安全性监测的同时使用最低剂量的阿托伐他汀。
瑞舒伐他汀， 20mg QD		瑞舒伐他汀： AUC：↑2倍 Cmax：↑5倍 瑞舒伐他汀很少通过CYP3A代谢，其血药浓度会增加，相互作用的机制可能是抑制了转运蛋白。		瑞舒伐他汀与本品合用时应谨慎，并考虑降低剂量。
氟伐他汀或普伐他汀		氟伐他汀，普伐他汀： 预期无临床相互作用。 普伐他汀不通过CYP450代谢。 氟伐他汀部分通过CYP2C9代谢。		若需要使用HMG-CoA还原酶抑制剂，推荐使用氟伐他汀或普伐他汀。
鸦片类
丁丙诺啡， 16mg QD		丁丙诺啡：?		不需要进行剂量调整。
美沙酮		美沙酮：↓		建议监测美沙酮的血药浓度。
口服避孕药
乙炔雌二醇		乙炔雌二醇：↓		如果需要本品与含有乙炔雌二醇的避孕药(无论何种剂型，如口服剂型或贴片)联合用药，必须加用其它的避孕方法。
戒烟药
安非他酮		安非他酮和其活性代谢物，羟基安非他酮： AUC和Cmax↓～50% 该效应可能与安非他酮代谢物的诱导有关。		若本品与安非他酮的合用无法避免，应对安非他酮的疗效进行密切的临床监测。尽管诱导使有效浓度降低，也不应超过安非他酮的推荐剂量。
甲状腺素替代疗法
左旋甲状腺素		据上市后案例表明，含有利托那韦的产品和左旋甲状腺素之间存在潜在的相互作用。		使用左旋甲状腺素治疗的患者应监测甲状腺激素(TSH)，至少是在开始和/或结束洛匹那韦/利托那韦使用后的第一个月。
血管扩张药：
波生坦		洛匹那韦-利托那韦： 由于波生坦对CYP3A4的诱导作用，洛匹那韦/利托那韦的血浆浓度可能会下降。 波生坦： AUC：↑5倍 Cmax：↑6倍 起初，波生坦的Cmin↑约48倍。 由于洛匹那韦/利托那韦对CYP3A4有抑制作用。		给予本品和波生坦时要谨慎。 当本品与波生坦合并用药时，要监测HIV治疗的有效性，并且密切观察患者出现的波生坦毒性，尤其是在合并用药第一周内。
利奥西呱		由于本品对CYP3A和P-gp有抑制作用，其血清浓度可能增加。		不建议利奥西呱与本品联合用药(参见【注意事项】及利奥西呱的药品说明书)
其它药物
根据已知的代谢特性，本品与氨苯砜、甲氧苄啶/新诺明、阿奇霉素或氟康唑等药物之间不会有明显的临床相互作用。

迄今为止，患者使用本品急性过量的事件极少见。
在实验犬中观察到的不良临床症状包括流涎、呕吐和腹泻/大便异常。在小鼠、大鼠或实验犬中观察到的毒性反应包括活动减少、共济失调、消瘦、脱水和震颤。
本品过量没有特效解毒剂。本品过量的处理应采取包括监测生命指征和观察患者临床症状在内的一般支持性治疗措施。如有指征，可通过呕吐或洗胃清除未吸收的药物活性成份。还可使用活性炭辅助清除未吸收的药物。因为本品的蛋白结合率很高，透析可能无助于大量清除药物。

药理作用
作用机理
    本品为洛匹那韦与利托那韦组成的复方制剂。洛匹那韦是一种HIV蛋白酶抑制剂，可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒；利托那韦是一种针对HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性拟肽类抑制剂，通过抑制HIV蛋白酶使该酶无法处理Gag-Pol多聚蛋白的前体，导致生成非成熟形态的HIV颗粒，从而无法启动新的感染周期。利托那韦可抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而产生更高的洛匹那韦浓度。
体外抗病毒活性
    分别在急性感染的淋巴母细胞系和外周血淋巴细胞中检测了洛匹那韦对实验室HIV株和临床HIV分离病毒株的抗病毒活性。在不加人血清的情况下，洛匹那韦对五种不同HIV-1亚型B的实验室病毒株的50%平均IC₅₀为19nM。在不加和加50%人血清时，洛匹那韦对MT4细胞中HIV-1_ⅢB的平均IC₅₀分别为17nM和102nM。在不加人血清时，洛匹那韦对多种HIV-1临床分离株的平均IC₅₀为6.5nM。
耐药性
体外耐药性筛选
    已在体外筛选出了对洛匹那韦敏感性下降的HIV-1分离株。在体外，单独使用洛匹那韦以及使用本品达到特定的血药浓度时，可以观察到HIV-1的体外传代。对传代过程中选择出的病毒株进行基因型和表型分析，结果显示：在利托那韦存在时，达到这些浓度比值的情况下不会影响对洛匹那韦耐药株的选择。总体而言，洛匹那韦和其他蛋白酶抑制剂的表型交互耐药性的体外特征提示，洛匹那韦易感性的降低与利托那韦和茚地那韦的敏感性降低密切相关，而与安泼那韦、沙奎那韦和奈非那韦的敏感性降低无密切关联。
毒理研究
遗传毒性
    洛匹那韦和利托那韦Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、人淋巴细胞染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
    洛匹那韦和利托那韦以2:1比例联合给药时，10/5、30/15或100/50mg/kg/日的剂量下均未见对雄性和雌性大鼠生育力的影响。根据AUC测定值，100/50mg/kg/日剂量下雄性和雌性大鼠洛匹那韦和利托那韦暴露量约分别为人在推荐治疗剂量(400/100mg、每日2次)下暴露量的0.7倍和1.8倍。
妊娠大鼠或家兔给予洛匹那韦/利托那韦，未见与给药相关的胎仔畸形。在母体中毒剂量(100/50mg/kg/日)下，大鼠中可见胚胎和胎仔发育毒性(早期吸收、胎仔运动能力下降、胎仔体重下降、骨骼变异发生率增高和骨骼骨化延迟)。
    家兔在母体中毒剂量(80/40mg/kg/日)下未见胚胎和胎仔发育毒性。根据AUC测定值，家兔在80/40mg/kg/日剂量下的洛匹那韦和利托那韦暴露量约为人类在推荐治疗剂量(400/100mg、每日2次)下暴露量的0.6倍和1.0倍。
    在一项大鼠围产期毒性试验中，洛匹那韦/利托那韦在40/20mg/kg/日及更大剂量下具有发育毒性(分娩过程中及产后21天内新生仔鼠的存活率降低)。
致癌性
    小鼠和大鼠连续104周经口给予洛匹那韦/利托那韦，结果显示，当给药剂量近似于人推荐剂量(400/100mg、每日2次)下暴露量(基于AUC_0-24hr测量)的1.6-2.2倍(小鼠)、0.5倍(大鼠)时，雄性和雌性小鼠以及雄性大鼠良性肝细胞腺瘤发生率以及肝细胞腺瘤和癌的联合发生率上升。
    利托那韦的致癌作用已经在小鼠和大鼠中进行了研究。在雄性小鼠中，腺瘤发生率、腺瘤和肝癌联合的发生率呈现剂量依赖性的增高。基于AUC测量结果，试验中雄性小鼠在高剂量下的暴露量近似于人类在推荐治疗剂量(本品400/100mg、每日2次)下暴露量的4倍。在此剂量下，在雌性小鼠中未见肿瘤发生率升高。雌性小鼠在高给药剂量下的暴露量相当于人类暴露量的9倍。大鼠中未见肿瘤发生率升高，大鼠在高剂量下的暴露量近似于人类在推荐剂量(400/100mg、每日2次)下暴露量的0.7倍。根据动物试验获得的暴露量数据，所观察到效应的意义尚不清楚。

    人们已对洛匹那韦与利托那韦合并给药时在健康成年志愿者和HIV感染患者的药代动力学特性进行了研究；这两组人群间没有明显差异。洛匹那韦基本上全部由肝脏CYP3A代谢。利托那韦抑制洛匹那韦的代谢，从而提高洛匹那韦的血浆浓度。在不同试验中，HIV感染患者服用本品400/100mg每日两次后，所得洛匹那韦的平均稳态血浆浓度比利托那韦高15-20倍。利托那韦血浆浓度比利托那韦按600mg每日两次给药所得浓度的7%还低。洛匹那韦的体外抗病毒EC₅₀约比利托那韦低10倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韦产生的。
吸收：
    多次给予本品(400/100mg每日两次，无饮食限制，持续用药2周)，约在用药4小时后洛匹那韦血药浓度达峰，其峰值(C_max)为12.3±5.4μg/mL。清晨给药前的平均稳态谷浓度为8.1±5.7μg/mL。超过12小时给药间隔的洛匹那韦AUC为113.2±60.5μg·h/mL。洛匹那韦利托那韦在人体的绝对生物利用度尚未确定。
    食物对口服吸收的影响：与禁食状态相比，单剂量的本品400/100mg与食物同服(高脂肪饮食，872千卡，56%热量来自脂肪)，其AUC_inf和C_max的改变没有显著性临床意义。因此，本品可以与食物同服或不与食物同服。与克力芝软胶囊相比，在与食物同服的条件下，本品的药代动力学变异较少。
分布：
稳态时，洛匹那韦约有98-99%与血浆蛋白结合。洛匹那韦与α-1-酸性糖蛋白(AAG)和白蛋白均可结合；但它与AAG的亲和力更高。在稳态下，本品400/100mg每日两次给药后，洛匹那韦的蛋白结合在观察到的浓度范围内保持恒定，健康志愿者和HIV阳性患者之间情况相似。
代谢：
    用人肝微粒体进行的体外实验表明，洛匹那韦主要经氧化代谢。洛匹那韦被肝细胞色素P450系统广泛代谢，且几乎专门由CYP3A异构体代谢。利托那韦是一个强效的CYP3A抑制剂，可抑制洛匹那韦的代谢，因此能够提高洛匹那韦的血浆浓度。一项人体¹⁴C-洛匹那韦研究表明，单次给予本品400/100mg后，血浆放射活性的89%来自母体化合物。在人体中至少已鉴别出13个洛匹那韦的氧化代谢物。4-氧和4-氢氧代谢物异构体是具有抗病毒活性的主要代谢产物，但其血浆放射活性的存在时间很短，仅仅几分钟。实验表明利托那韦能够诱导代谢酶，从而诱导其自身的代谢，也可能诱导洛匹那韦的代谢。在多次给药过程中，洛匹那韦在给药前的浓度随时间下降，约在10天至2周后达到稳定。
消除：
    单剂量给予¹⁴C洛匹那韦利托那韦400/100mg后，在尿和粪便中检测到的¹⁴C-洛匹那韦分别占给药剂量的10.4±2.3%和82.6±2.5%。从尿和粪便中检测的原形洛匹那韦分别约占给药剂量的2.2%和19.8%。多次给药后，以原形从尿中排泄的洛匹那韦不到给药剂量的3%。超过12小时给药间隔的洛匹那韦半衰期(从波峰到波谷)平均为5-6小时，洛匹那韦的表观清除率为6-7l/h。
每日一次用药：
    本品每日一次用药方法的药代动力学研究已在未接受过抗反转录病毒药物治疗的患者中进行。每名患者服用本品800/200mg同时服用恩曲他滨200mg和替诺福韦DF300mg每日一次。多次给予本品(800/200mg每日一次，无饮食限制，持续用药2周)，约在用药6小时后洛匹那韦血药浓度达峰，其峰值(C_max)为14.8±3.5μg/mL。清晨给药前的平均稳态谷浓度为5.5±5.4μg/mL。超过24小时给药间隔的洛匹那韦AUC为206.5±89.7μg·h/mL。
    与每日两次用药方法相比，每日一次的用药方法会使C_min/C_trough值下降约50%。
特殊人群
儿童：
    2岁以下儿童的药代动力学数据有限。53名年龄在6个月至12岁的儿童患者参加了洛匹那韦利托那韦口服液300/75mg/m²每日两次和230/57.5mg/m²每日两次的药代动力学研究。在给予本品230/57.5mg/m²每日两次(不给奈韦拉平)(n=12)或300/75mg/m²每日两次(给奈韦拉平)(n=12)后，洛匹那韦的平均稳态AUC值、C_max和C_min分别为72.6±31.1μg×h/mL、8.2±2.9μg/mL、3.4±2.1μg/mL和85.8±36.9μg×h/mL、10.0±3.3μg/mL、3.6±5.5μg/mL。230/57.5mg/m²每日两次(不给奈韦拉平)方案和300/75mg/m²每日两次(给奈韦拉平)方案得到的洛匹那韦血浆浓度与在接受400/100mg每日两次方案(不给奈韦拉平)的成年患者得到的血浆浓度相近。基于当前有限数据，不应在儿童患者中采用每日一次的用药方法。
性别，种族和年龄：
尚    未在老年患者中对本品的药代动力学进行研究。成年患者未见与年龄或性别相关的药代动力学差异。药代动力学的种族差异尚未确定。
孕妇及哺乳期妇女:
    在一项开放的药代动力学研究中，12例小于20孕周接受抗病毒治疗的HIV感染孕妇服用洛匹那韦/利托那韦400mg/100mg(200/50mg2片)BID至30孕周。30孕周时，剂量增加至500/125mg(200/50mg2片+100/25mg1片)BID直到产后两周。分别在孕中期(20-24孕周)、孕晚期增加剂量前(30孕周)、孕晚期增加剂量后(32孕周)和产后8周监测12小时洛匹那韦血药浓度。结果显示，剂量的增加并没有导致洛匹那韦血药浓度升高。
    在另一项开放的药代动力学研究中，做为联合抗病毒治疗的一部分，19例HIV感染的孕妇从怀孕前服用洛匹那韦/利托那韦400/100mg BID。采集起始剂量、孕中期、孕晚期、分娩和产后4-6周(产后接受治疗的妇女)超过12小时的血药浓度，分析血浆中洛匹那韦总体/游离浓度。
HIV-1感染的孕妇接受洛匹那韦/利托那韦BID治疗后的药代动力学数据见下表。

HIV感染孕妇洛匹那韦稳态药代动力学参数平均值(%CV)
药代动力学参数	孕中期 n=17*	孕晚期 n=23	产后 n=17**
AUC0-12μg·hr/μL	68.7(20.6)	61.3(22.7)	94.3(30.3)
Cmax	7.9(21.1)	7.5(18.7)	9.8(24.3)
Cpredoseμg/mL	4.7(25.2)	4.3(39.0)	6.5(40.4)
*n=Cmax来自18例 **n=Cpredose来自16例

肾功能不全：
    尚未在肾功能不全患者中进行洛匹那韦的药代动力学研究；但是，因为洛匹那韦经肾脏的清除率极低，因此肾功能不全患者不会发生总体清除率的下降。
肝功能不全：
    在一项多剂量洛匹那韦利托那韦(400/100mg每日两次)治疗的研究中，比较了轻至中度肝功能不全与肝功能正常的HIV感染者的稳态药代动力学参数。洛匹那韦总浓度会有约30%的小幅增加，但并无临床相关性。

室温保存(低于30℃)。

洛匹那韦利托那韦片(100mg/25mg)：高密度塑料瓶装，60片/瓶。
洛匹那韦利托那韦片(200mg/50mg)：高密度塑料瓶装，120片/瓶。

洛匹那韦利托那韦片(100mg/25mg)：36个月
洛匹那韦利托那韦片(200mg/50mg)：48个月
本品应在原始包装中进行分发。如果该产品的原始包装暴露在湿度过高的环境下超过2周，不建议患者服用。

洛匹那韦利托那韦片(100mg/25mg)：JX20080296
洛匹那韦利托那韦片(200mg/50mg)：JX20070132

洛匹那韦利托那韦片(100mg/25mg)：H20181115
洛匹那韦利托那韦片(200mg/50mg)：H20170213

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