达芦那韦片

核准日期：2008年09月02日
修改日期：2009年01月22日
2010年09月29日
2011年07月19日
2013年01月21日
2014年09月13日
2014年12月09日
2015年05月29日
2015年06月23日
2015年09月28日
2015年11月24日
2016年04月07日
2016年09月13日
2017年05月26日

主要成份：达芦那韦
化学名称：[(1S，2R)-3-[[(4-氨苯基)磺酰](2-甲丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
化学结构式：

分子式：C₂₇H₃₇N₃O₇S
分子量：547.66
辅料：含有微晶纤维素和胶态二氧化硅的一种市售的干燥喷雾混合物(PROSOLV SMCC HD90)、胶态二氧化硅、交联聚维酮、硬脂酸镁、欧巴代

75mg：本品为白色异形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
150mg：本品为白色异形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
400mg：本品为浅橙黄异形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
600mg：本品为白色异形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

达芦那韦联合利托那韦(达芦那韦/利托那韦)以及其他抗反转录病毒药物，适用于成人和3岁及以上儿童人类免疫缺陷病毒(HIV-1)感染患者的治疗。

75mg，150mg，400mg，600mg

使用方法：口服。
使用达芦那韦时，必须以低剂量利托那韦作为药代动力学增效剂，并联合其他抗反转录病毒药物。因此在开始达芦那韦/利托那韦治疗前，必须参考利托那韦的处方资料。
开始达芦那韦治疗后，应建议患者不应在未经医生允许情况下改变用药剂量或者停止治疗。
1.达芦那韦/利托那韦治疗开始前的检测
建议在接受过治疗的患者中进行治疗史、基因型和/或表型检测，以评价HIV-1病毒对药物的敏感性(见【药理毒理】部分)。
应在开始达芦那韦/利托那韦治疗之前进行适当的实验室检测(如血清肝生化)(见【注意事项】部分)。
2.达芦那韦/利托那韦治疗过程中的监测
有慢性肝炎、肝硬化基础疾病的患者或者治疗前转氨酶升高的患者应监测血清肝生化指标是否升高，尤其是在达芦那韦/利托那韦治疗的前几个月(见【注意事项】部分)。
3.成人患者的推荐剂量
达芦那韦必须与利托那韦合并用药发挥疗效。如未能将达芦那韦与利托那韦正确合并用药，将会导致达芦那韦血浆浓度无法达到产生预期抗病毒效果的浓度水平，并且将改变某些药物相互作用。
未接受过治疗的成人患者：
达芦那韦的推荐口服剂量为800mg(两片400mg片剂)，与利托那韦100mg(一粒100mg片剂或胶囊或1.25mL浓度80mg/mL的利托那韦口服溶液)并用，一日一次，与食物同服。
接受过治疗的成人患者：
接受过治疗的成人患者的推荐口服剂量汇总于表1中。
建议在基线时进行基因型检测，以便选择剂量。但是，在基因型检测不可行时，建议使用达芦那韦600mg与利托那韦100mg每日二次。

表1：接受过治疗的成人患者的推荐剂量
无达芦那韦耐药性相关取代*	有至少一种达芦那韦耐药性相关取代*
达芦那韦800mg(两片400mg片剂)一日一次与利托那韦100mg(一粒100mg片剂/胶囊或1.25mL口服液)一日一次并用，与食物同服	达芦那韦600mg(例如一片600mg片剂)一日二次与利托那韦100mg(一粒100mg片剂/胶囊或1.25mL口服液)一日二次并用，与食物同服
*V11I，V32I，L33F，I47V，I50V，I54L，I54M，T74P，L76V，I84V和L89V

4.妊娠期间的推荐剂量
妊娠患者的推荐剂量为达芦那韦600mg与利托那韦100mg每日二次，与食物同服。
只有在某些在妊娠前接受了稳定的达芦那韦800mg联用利托那韦100mg每日一次方案并达到病毒学抑制(HIV-1 RNA＜50拷贝/mL)的妊娠患者，以及在改为每日二次达芦那韦600mg联用利托那韦100mg后会影响耐受性或依从性的患者中，才考虑使用达芦那韦800mg联合利托那韦100mg每日一次方案。
5.儿童患者(年龄3到＜18岁)的推荐剂量
医疗人员应特别注意达芦那韦剂量的准确选择、用药医嘱的转录、调剂须知和服药说明以最大程度地降低发生用药错误、用药过量或剂量不足的风险。
处方医师应根据每个儿童患者的体重(kg)选择适当的达芦那韦/利托那韦剂量，并且不能超过用于曾经接受过治疗的成人的推荐剂量。
在处方达芦那韦之前，对于体重≥15kg的儿童，应评估其吞服药片的能力。如果儿童没有能力吞服药片，应考虑使用达芦那韦口服混悬剂。
根据体重计算儿童患者(年龄3到＜18岁且体重至少10kg)达芦那韦/利托那韦的推荐剂量(参见表2和3)，且不应超过曾经接受过治疗的成人推荐剂量(达芦那韦/利托那韦600/100mg，一日二次)。达芦那韦片应当与利托那韦合用并与餐同服。
对达芦那韦/利托那韦剂量方案的建议是基于儿童临床试验数据和群体药代动力学建模和模拟(详见【儿童用药】和【药代动力学】部分)。
对无治疗经验的或有抗逆转录病毒治疗经验但是无达芦那韦耐药相关取代的儿童患者的剂量推荐
●体重≥10kg但＜15kg儿童患者的推荐剂量
在无抗逆转录病毒治疗经验的或有抗逆转录病毒治疗经验但是无达芦那韦耐药相关取代的儿童患者中，基于体重的给药剂量为达芦那韦35mg/kg一日一次与利托那韦7mg/kg一日一次，可依照下表用药：

表2：体重≥10kg但＜15kg的无治疗经验的或有治疗经验但是无达芦那韦耐药相关取代儿童患者的达芦那韦和利托那韦推荐剂量
体重(kg)	剂量(一日一次，与食物同服)
≥10kg，＜11kg	达芦那韦350mg和利托那韦64mg
≥11kg，＜12kg	达芦那韦385mg和利托那韦64mg
≥12kg，＜13kg	达芦那韦420mg和利托那韦80mg
≥13kg，＜14kg	达芦那韦455mg和利托那韦80mg
≥14kg，＜15kg	达芦那韦490mg和利托那韦96mg
达芦那韦耐药性相关取代为：V11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54M、I54L、T74P、L76V、I84V和L89V

●体重≥15kg儿童患者的推荐剂量
体重≥15kg的儿童患者可依照下表用药：

表3：体重≥15kg无治疗经验的或有治疗经验但是无达芦那韦耐药相关取代的儿童患者的达芦那韦和利托那韦推荐剂量
体重(kg)	剂量(一日一次，与食物同服)
≥15kg，＜30kg	达芦那韦600mg和利托那韦100mg
≥30kg，＜40kg	达芦那韦675mg和利托那韦100mg
≥40kg	达芦那韦800mg和利托那韦100mg
达芦那韦耐药性相关取代为：V11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54M、I54L、T74P、L76V、I84V和L89V

有治疗经验且有至少一个达芦那韦耐药相关取代的儿童患者的剂量推荐
●体重≥10kg但＜15kg儿童患者的推荐剂量
在有抗逆转录病毒治疗经验且有至少一个达芦那韦耐药相关取代的儿童患者中，基于体重的给药剂量为达芦那韦20mg/kg一日二次与利托那韦3mg/kg一日二次，可依照下表用药：

表4：体重≥10kg但＜15kg的有治疗经验且有至少一个达芦那韦耐药相关取代的儿童患者的达芦那韦和利托那韦推荐剂量
体重(kg)	剂量(一日二次，与食物同服)
≥10kg，＜11kg	达芦那韦200mg和利托那韦32mg
≥11kg，＜12kg	达芦那韦220mg和利托那韦32mg
≥12kg，＜13kg	达芦那韦240mg和利托那韦40mg
≥13kg，＜14kg	达芦那韦260mg和利托那韦40mg
≥14kg，＜15kg	达芦那韦280mg和利托那韦48mg
达芦那韦耐药性相关取代为：V11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54M、I54L、T74P、L76V、I84V和L89V

●体重≥15kg儿童患者的推荐剂量
体重≥15kg的儿童患者可依照下表用药：

表5：体重≥15kg有治疗经验且有至少一个达芦那韦耐药相关取代的儿童患者的达芦那韦和利托那韦推荐剂量
体重(kg)	剂量(一日二次，与食物同服)
≥15kg，＜30kg	达芦那韦375mg和利托那韦48mg
≥30kg，＜40kg	达芦那韦450mg和利托那韦60mg
≥40kg	达芦那韦600mg和利托那韦100mg
达芦那韦耐药性相关取代为：V11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54M、I54L、T74P、L76V、I84V和L89V

不建议在3岁以下的儿童患者中使用达芦那韦/利托那韦(见【注意事项】和【药理毒理】部分)。
6.不建议重度肝损伤患者使用
对于轻度或中度肝损伤患者，无需进行剂量调整。目前尚无严重肝损伤患者使用达芦那韦/利托那韦的相关资料，因此不推荐严重肝损伤患者使用达芦那韦/利托那韦(见【注意事项】及【药代动力学部分】)。

以下不良反应在说明书的其他章节中讨论：
•肝毒性(见【注意事项】部分)；
•重度皮肤反应(见【注意事项】部分)；
•糖尿病/高血糖症(见【注意事项】部分)；
•脂肪重新分布(见【注意事项】部分)；
•免疫重建综合征(见【注意事项】部分)；
•血友病(见【注意事项】部分)；
由于达芦那韦需要与利托那韦联合服用，利托那韦的不良反应请参照利托那韦处方信息。
1.临床试验数据
由于临床试验是在差异非常大的条件下进行的，因此不能直接比较一种药物的临床试验和另外一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率，而且可能并不能反映实际不良反应的发生率。
    未接受过治疗的成人患者
TMC114-C211
基于对比689例未接受过抗反转录病毒药物治疗的HIV-1感染的成人患者服用达芦那韦/利托那韦800mg/100mg一日一次和每日服用达芦那韦/利托那韦800mg/200mg的Ⅲ期临床试验TMC114-C211的所有安全性数据进行安全性评价。服用达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次的受试者组和每日服用洛匹那韦/利托那韦800/200mg的受试者组的总平均暴露分别为162.5和153.5周。
接受达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次治疗期间报告的大部分药物不良反应(ADRs)为轻度的。接受达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次治疗组中最常见的(≥5%)，严重程度至少为中度的(≥2级)不良反应是腹泻、头痛、腹痛和皮疹。达芦那韦/利托那韦组中有2.3%的受试者由于不良反应而停药。
未接受过抗反转录病毒药物治疗的HIV-1感染的成人患者接受达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次后所发生的严重程度至少为中度的(≥2级)ADRs在表6和表格后面的正文中列出。

表6：发生于≥2%未接受过抗逆转录病毒药物治疗的HIV-1感染的成人受试者，严重程度至少达到中度(≥2级)的一日一次达芦那韦/利托那韦800/100mg*的特定临床药物不良反应
系统器官类别 首选术语 %	随机试验TMC114-C211
	一日一次达芦那韦/利托那韦800/100mg+TDF/FTC N＝343	每日洛匹那韦/利托那韦 800/200mg+TDF/FTC N＝346
胃肠系统疾病
腹痛	6%	6%
腹泻	9%	16%
恶心	4%	4%
呕吐	2%	4%
全身性疾病及给药部位各种反应
疲劳	＜1%	3%
代谢及营养类疾病
厌食	2%	＜1%
神经系统疾病
头痛	7%	6%
皮肤及皮下组织疾病
皮疹	6%	7%
N＝每个治疗组的受试者总人数 TDF＝富马酸替诺福韦二吡呋酯 FTC＝恩曲他滨 *不包括报告为ADRs的实验室异常

不太常见的不良反应：
下文中依照身体系统列出了发生于＜2%接受一日一次达芦那韦/利托那韦800/100mg的未接受过抗反转录病毒药物治疗的受试者、严重程度至少达到中度(≥2级)的治疗中ADRs：
胃肠系统疾病：急性胰腺炎、消化不良、胃肠胀气；
全身性疾病及给药部位各种反应：虚弱；
肝胆系统疾病：急性肝炎(例如急性肝炎、细胞溶解性肝炎、肝毒性)；
免疫系统疾病：(药物)过敏、免疫重建炎性综合征；
代谢及营养类疾病：糖尿病；
肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌痛、骨坏死；
精神疾病：异常做梦；
皮肤及皮下组织类疾病：血管性水肿、瘙痒、Stevens-Johnson综合征、荨麻疹。
实验室异常：
表7中列出了在接受达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次治疗的、未接受过抗反转录病毒药物治疗的成人受试者中所观察到的，对比基线时有所恶化的特定的2～4级实验室检查异常。

表7：在未接受过抗反转录药物治疗的HIV-1感染的成人患者中观察到的2～4级实验室检查异常*
实验室参数 首选术语 %	限度	随机试验TMC114-C211
		达芦那韦/利托那韦(800/100mg，1/日)+TDF/FTC	洛匹那韦/利托那韦(每日800/200mg)+TDF/FTC
生化检查
丙氨酸氨基转移酶
2级	＞2.5-≤5.0倍正常上限	9%	9%
3级	＞5.0-≤10.0倍正常上限	3%	3%
4级	＞10.0倍正常上限	＜1%	3%
天冬氨酸氨基转移酶
2级	＞2.5-≤5.0倍正常上限	7%	10%
3级	＞5.0-≤10.0倍正常上限	4%	2%
4级	＞10.0倍正常上限	＜1%	3%
碱性磷酸酶
2级	＞2.5-≤5.0倍正常上限	1%	1%
3级	＞5.0-≤10.0倍正常上限	0%	＜1%
4级	＞10.0倍正常上限	0%	0%
高胆红素血症
2级	＞1.5-≤2.5倍正常上限	＜1%	5%
3级	＞2.5-≤5.0倍正常上限	＜1%	＜1%
4级	＞5.0倍正常上限	0%	0%
甘油三酯
2级	5.65-8.48mmol/L 500-750mg/dL	3%	10%
3级	8.49-13.56mmol/L 751-1200mg/dL	2%	5%
4级	＞13.56mmol/L ＞1200mg/dL	1%	1%
总胆固醇
2级	6.20-7.77mmol/L 240-300mg/dL	23%	27%
3级	＞7.77mmol/L ＞300mg/dL	1%	5%
低密度脂蛋白胆固醇
2级	4.13-4.90mmol/L 160-190mg/dL	14%	12%
3级	≥4.91mmol/L ≥191mg/dL	9%	6%
葡萄糖水平升高
2级	6.95-13.88mmol/L 126-250mg/dL	11%	10%
3级	13.89-27.75mmol/L 251-500mg/dL	1%	＜1%
4级	＞27.75mmol/L ＞500mg/dL	0%	0%
胰脂肪酶
2级	＞1.5-≤3.0倍正常上限	3%	2%
3级	＞3.0-≤5.0倍正常上限	＜1%	1%
4级	＞5.0倍正常上限	0%	＜1%
胰淀粉酶
2级	＞1.5-≤2.0倍正常上限	5%	2%
3级	＞2.0-≤5.0倍正常上限	5%	4%
4级	＞5.0倍正常上限	0%	<1%
N＝每个治疗组的受试者总人数 TDF＝富马酸替诺福韦二吡呋酯 FTC＝恩曲他滨 *4级数据不适用于AIDS部分分级量表。

    曾经接受过治疗的成人患者
TMC114-C214
基于比较595例曾经接受过抗反转录病毒药物治疗的HIV-1感染的成人患者接受达芦那韦/利托那韦600mg/100mg一日二次和接受洛匹那韦/利托那韦400mg/100mg一日二次治疗的Ⅲ期临床试验TMC114-C214的所有安全性数据进行安全性评价。达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次组和洛匹那韦/利托那韦400/100mg一日二次组中受试者的总平均暴露量分别为80.7和76.4周。达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次治疗期间报告的大部分临床ADRs为轻度的。达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次组中最常见的(≥5%)严重程度至少为中度的(≥2级)ADRs是腹泻、恶心、皮疹、腹痛和呕吐。达芦那韦/利托那韦组中有4.7%的受试者由于ADRs而停药。
曾经接受过抗反转录病毒药物治疗的HIV-1感染的成人患者接受达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次治疗后所发生的至少为中度的(≥2级)ADRs在表8和表格后面的正文列出。

表8：发生于≥2%曾经接受过抗反转录病毒药物治疗的HIV-1感染的成人受试者，严重程度至少达到中度(≥2级)的、一日二次达芦那韦/利托那韦600/100mg*的特定临床药物不良反应
系统器官类别 首选术语 %	随机试验TMC114-C214
	达芦那韦/利托那韦(600/100mg，2/日)+OBR N=298	洛匹那韦/利托那韦(400/100mg，2/日)+OBR N=297
胃肠系统疾病
腹胀	2%	＜1%
腹痛	6%	3%
腹泻	14%	20%
消化不良	2%	1%
恶心	7%	6%
呕吐	5%	3%
全身性疾病及给药部位各种反应
虚弱	3%	1%
疲劳	2%	1%
代谢及营养类疾病
厌食	2%	2%
糖尿病	2%	＜1%
神经系统疾病
头痛	3%	3%
皮肤及皮下组织类疾病
皮疹	7%	3%
N＝每个治疗组的受试者总人数 OBR＝优化背景方案 *不包括报告为ADRs的实验室异常

不太常见的不良反应：
下文中依照身体系统列出了发生于＜2%接受一日二次达芦那韦/利托那韦600/100mg的、曾经接受过抗反转录病毒药物治疗的受试者、严重程度至少达到中度(≥2级)的治疗中ADRs：
胃肠系统疾病：急性胰腺炎、胃肠胀气；
肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌痛；
精神疾病：异常做梦；
皮肤及皮下组织类疾病：瘙痒、荨麻疹。
实验室检查异常：
表9中列出了代表接受一日二次达芦那韦/利托那韦600/100mg的、曾经接受过抗反转录病毒药物治疗的成人受试者比基线时有所恶化的特定2～4级实验室检查异常。

表9：在曾经接受过抗反转录药物治疗的HIV-1感染成人受试者中观察到的2～4级实验室检查异常*
系统器官类别 首选术语 %	限度	随机临床试验TMC114-C21
		达芦那韦/利托那韦(600/100mg，2/日)+OBR	洛匹那韦/利托那韦(400/100mg，2/日)+OBR
生化检查
丙氨酸氨基转移酶
2级	＞2.5-≤5.0倍正常上限	7%	5%
3级	＞5.0-≤10.0倍正常上限	2%	2%
4级	＞10.0倍正常上限	1%	2%
天冬氨酸氨基转移酶
2级	＞2.5-≤5.0倍正常上限	6%	6%
3级	＞5.0-≤10.0倍正常上限	2%	2%
4级	＞10.0倍正常上限	＜1%	2%
碱性磷酸酶
2级	＞2.5-≤5.0倍正常上限	＜1%	0%
3级	＞5.0-≤10.0倍正常上限	＜1%	＜1%
4级	＞10.0倍正常上限	0%	0%
高胆红素血症
2级	＞1.5-≤2.5倍正常上限	＜1%	2%
3级	＞2.5-≤5.0倍正常上限	＜1%	＜1%
4级	＞5.0倍正常上限	＜1%	0%
甘油三酯
2级	5.65-8.48mmol/L 500-750mg/dL	10%	11%
3级	8.49-13.56mmol/L 751-1200mg/dL	7%	10%
4级	＞13.56mmol/L ＞1200mg/dL	3%	6%
总胆固醇
2级	6.20-7.77mmol/L 240-300mg/dL	25%	23%
3级	＞7.77mmol/L ＞300mg/dL	10%	14%
低密度脂蛋白胆固醇
2级	4.13-4.90mmol/L 160-190mg/dL	14%	14%
3级	≥4.91mmol/L ≥191mg/dL	8%	9%
葡萄糖水平升高
2级	6.95-13.88mmol/L 126-250mg/dL	10%	11%
3级	13.89-27.75mmol/L 251-500mg/dL	1%	＜1%
4级	＞27.75mmol/L ＞500mg/dL	＜1%	0%
胰脂肪酶
2级	＞1.5-≤3.0倍正常上限	3%	4%
3级	＞3.0-≤5.0倍正常上限	2%	＜1%
4级	＞5.0倍正常上限	＜1%	0%
胰淀粉酶
2级	＞1.5-≤2.0倍正常上限	6%	7%
3级	＞2.0-≤5.0倍正常上限	7%	3%
4级	＞5.0倍正常上限	0%	0%
N＝每个治疗组的受试者总人数 OBR＝优化背景方案 *4级数据不适用于AIDS部分分级量表。

严重的药物不良反应
达芦那韦/利托那韦的Ⅱb期和Ⅲ期试验中发生了下列严重程度至少为中度的(≥2级)ADRs：腹痛、急性肝炎、急性胰腺炎、厌食、虚弱、糖尿病、腹泻、疲劳、头痛、肝转氨酶升高、高胆固醇血症、高血糖、高甘油三脂血症、免疫重建炎性综合征、低密度脂蛋白升高、恶心、胰酶升高、皮疹、Stevens-Johnson综合征和呕吐。
同时感染乙型和/或丙型肝炎病毒的患者
同时感染乙型或丙型肝炎病毒的患者接受达芦那韦/利托那韦治疗时，除肝转氨酶升高外，不良事件和临床血生化检查异常的发生率并未高于接受达芦那韦/利托那韦，但未同时感染上述病毒的受试者(见【注意事项】部分)。同时感染乙型和/或丙型肝炎病毒的患者的药代动力学暴露与未同时感染乙型和/或丙型肝炎病毒的患者相当。
临床试验数据：儿童患者
已经在3项Ⅱ期临床试验中研究了达芦那韦/利托那韦与其他抗反转录病毒药物联用的情况。TMC114-C212(此项研究入选了80例年龄6-＜18岁，体重≥20kg，接受过抗反转录病毒治疗的HIV-1感染儿童受试者)和TMC114-C228(此项研究入选了21例年龄3-＜6岁，体重≥10kg，接受过抗反转录病毒治疗的HIV-1感染儿童受试者)，以及TMC114-C230(此项研究入选了12例年龄12-＜18岁，体重≥40kg，未接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染儿童受试者)。研究TMC114-C212和C228达芦那韦/利托那韦一日二次给药，而研究TMC114-C230则评价了达芦那韦/利托那韦一日一次给药(见【临床试验】部分)。
在儿童受试者中药物不良反应的频率、类型和严重程度与在成人中观察到的相似。
TMC114-C212
接受达芦那韦/利托那韦后发生的ADRs(所有级别，≥3%)(不包括报告为ADRs的实验室异常)包括：呕吐(13%)、腹泻(11%)、腹痛(10%)、头痛(9%)、皮疹(5%)、恶心(4%)和疲劳(3%)。
3或4级实验室检查异常包括：丙氨酸转氨酶升高(3级：3%；4级：1%)、天冬氨酸转氨酶升高(3级：1%)、胰淀粉酶升高(3级：4%，4级：1%)、胰脂肪酶升高(3级：1%)、总胆固醇升高(3级：1%)和低密度脂蛋白升高(3级：3%)。
TMC114-C228
接受达芦那韦/利托那韦后发生的临床ADRs(所有级别，发生率≥5%)为：腹泻(24%)、呕吐(19%)、皮疹(19%)、腹痛(5%)和厌食(5%)。
此项试验中没有被视为ADRs的3或4级实验室检查异常。
TMC114-C230
接受达芦那韦/利托那韦后发生的临床ADRs(所有级别，发生率≥3%)为：呕吐(33%)、恶心(25%)、腹泻(16.7%)、腹痛(8.3%)和食欲降低(8.3%)、瘙痒(8.3%)和皮疹(8.3%)。
此项试验中没有被视为ADRs的3或4级实验室检查异常。
2.上市后观察到的不良反应
达芦那韦上市后用药过程中出现了下列事件。由于这些事件是由未知大小的人群自发报告的，因此通常无法可靠地估计发生率或确定与药物暴露之间的因果关系。
有过关于体脂重新分布的报告。
罕见有关于横纹肌溶解(与并用β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂和达芦那韦/利托那韦相关)的报告。
此外，有关于中毒性表皮坏死松解症、急性全身发疹性脓包性皮病和嗜酸细胞增多及全身症状型药疹的罕见报告(见【注意事项】部分)。

严禁将达芦那韦/利托那韦与高度依赖CYP3A清除且血浆浓度升高会伴发严重和/或危及生命的事件(治疗指数较窄)的药物合并用药。这些药物和其他禁忌药物(可能导致达芦那韦有效性降低)在表10中列出(参见【药物相互作用】部分)。由于需要将达芦那韦与利托那韦合并用药，因此利托那韦的相关禁忌请参照利托那韦处方信息。

表10：严禁与达芦那韦/利托那韦合用的药物
药物类别	该药物类别中严禁与达芦那韦/利托那韦合用的药物	临床意见
α1肾上腺素能受体拮抗剂	阿夫唑嗪	可能发生严重和/或危及生命的反应，例如低血压。
抗心律失常药物	决奈达隆	可能发生严重和/或危及生命的反应，例如心律不齐。
抗痛风药物	秋水仙碱	肾功能或肝功能损伤患者可能发生严重和/或危及生命的反应。
抗心绞痛药	雷诺嗪	可能发生严重和/或危及生命的反应。
抗精神病药物/安定药	哌迷清	可能发生严重和/或危及生命的反应，例如心律不齐。
麦角衍生物	双氢麦角胺、麦角胺、甲基麦角新碱	可能发生严重和/或危及生命的事件，例如急性麦角中毒，典型表现为外周血管痉挛以及四肢和其他组织缺血。
胃肠动力药物	西沙必利	可能发生严重和/或危及生命的反应，例如心律不齐。
镇静/催眠药	口服给药的咪达唑仑、三唑仑	三唑仑和口服给药的咪达唑仑大量通过CYP3A进行代谢。将三唑仑或口服给药的咪达唑仑与达芦那韦/利托那韦合并用药时可能导致这些苯二氮类的浓度明显升高。可能发生严重和/或危及生命的事件，例如镇静或呼吸抑制的时间延长或增强。
草药	圣约翰草	接受达芦那韦/利托那韦的患者不应服用含圣约翰草的药物，因为合并用药可能导致达芦那韦的血浆浓度降低。这可能导致疗效丧失并发生耐药性。
HMG CoA还原酶抑制剂	洛伐他汀、辛伐他汀	可能发生严重反应，例如肌病，包括横纹肌溶解。 关于阿托伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀的剂量建议请参见表11：明确的和其他有显著意义的药物相互作用：根据药物相互作用试验和预期的药物相互作用，推荐的变更剂量或方案。
抗分枝杆菌药	利福平	利福平是一种强效的CYP450代谢诱导剂。达芦那韦/利托那韦不应与利福平合并用药，因为可能导致达芦那韦的血浆浓度显著降低。这个可能导致达芦那韦疗效丧失。
PDE-5抑制剂	西地那非用于治疗肺动脉高压	没有确定治疗肺动脉高压时达芦那韦/利托那韦的安全和有效剂量。西地那非相关的不良事件可能增加(包括视力障碍，低血压，持续勃起和昏厥)

1.与利托那韦联合使用的重要性
达芦那韦必须与利托那韦及食物同服以达到预期的抗病毒效果。未能将达芦那韦与利托那韦与食物同服可能导致达芦那韦疗效丧失。
关于预防措施的其他说明请参见利托那韦处方信息。
2.肝毒性
有服用达芦那韦/利托那韦后发生药物诱发性肝炎(例如急性肝炎，细胞溶解性肝炎)的报告。在临床开发项目(N＝3063)中，有0.5%的接受达芦那韦/利托那韦联合用药治疗的病人出现肝炎。先前存在肝功能障碍(包括慢性活动性乙型或丙型肝炎)的患者发生肝功能异常，包括严重肝脏不良事件的风险增高。
有关于上市后出现肝损伤，包括部分死亡病例的报告。这些情况一般发生于接受多种合并用药、有伴发病(包括同时感染乙型或丙型肝炎)和/或发生免疫重建炎性综合征的晚期的HIV-1疾病患者。尚未确定与达芦那韦/利托那韦治疗之间的因果关系。
在开始达芦那韦/利托那韦治疗之前，应当进行适当的实验室检查，在治疗过程中，病人应当被监测。在有基础慢性肝炎、肝硬化的病人中，或者在治疗之前有转氨酶升高的病人中，应当考虑加强对AST/ALT的监测，尤其是接受达芦那韦/利托那韦治疗的最初几个月里。
接受达芦那韦/利托那韦治疗的病人中，如出现新的或者恶化的肝功能障碍(包括肝脏酶临床显著性升高和/或出现以下症状：乏力，食欲减退，恶心，黄疸，尿色深，肝脏压痛，肝肿大)，应考虑中断或终止治疗。
3.重度皮肤反应
在临床开发项目中(n=3063)，据报告有0.4%的受试者发生了重度皮肤反应，其中一些病例伴有发热和/或转氨酶类升高。临床开发项目中罕见有(<0.1%)关于Stevens-Johnson综合征的报告。上市后经验中有关于中毒性表皮坏死松解症、嗜酸细胞增多及全身症状型药疹和急性全身发疹性脓包性皮病的报告。出现重度皮肤反应的症状或体征后应将达芦那韦/利托那韦立即停药。这些症状和体征包括但不限于重度皮疹或皮疹伴发热、全身不适、疲劳、肌肉或关节痛、水泡、口腔损害、结膜炎、肝炎和/或嗜酸性粒细胞增多症。
接受达芦那韦/利托那韦治疗的受试者中有10.3%发生了皮疹(所有级别，不考虑因果关系)(见【不良反应】部分)。皮疹大多是轻至中度的，常发生于治疗开始后的前四周内，随着继续给药而消退。接受达芦那韦/利托那韦的受试者中皮疹导致的中止率为0.5%。
与无雷特格韦的情况下接受达芦那韦/利托那韦或者无达芦那韦/利托那韦的情况下接受雷特格韦的受试者相比，接受达芦那韦/利托那韦+雷特格韦治疗方案的曾经接受过治疗的受试者中皮疹发生率较高。但是，全部3个组中，认为与药物相关的皮疹的发生率类似。这些皮疹的严重程度为轻至中度，未限制治疗；没有任何受试者由于皮疹而中止。
4.磺胺类药物过敏
达芦那韦含有磺胺基团，对于磺胺类药物过敏的患者，应谨慎使用达芦那韦。在达芦那韦/利托那韦临床研究中，有或没有氨苯磺胺变态反应病史的受试者中皮疹发生率和严重程度相似。
5.药物相互作用
患者接受经CYP3A代谢药物治疗期间使用达芦那韦(一种CYP3A抑制剂)/利托那韦或接受达芦那韦/利托那韦治疗期间使用经CYP3A代谢药物可能导致经CYP3A代谢药物的血浆浓度升高。使用对CYP3A活性具有抑制或诱导作用的药物可能分别导致达芦那韦/利托那韦浓度升高或降低。这些相互作用可能导致：
·因合并使用药物的暴露量增加而出现可能导致严重、危及生命或致死事件的临床显著不良反应；
·因达芦那韦/利托那韦的暴露量增加而出现临床显著不良反应；
·达芦那韦/利托那韦有效性丧失及产生潜在的耐药性。
预防或处理这些潜在或已知的显著药物相互作用的方法参见表11(见【药物相互作用】部分)。在达芦那韦/利托那韦治疗开始前或接受达芦那韦/利托那韦治疗期间考虑潜在的药物相互作用，在接受达芦那韦/利托那韦治疗期间对合用药物进行评估，监测与合用药物相关的不良反应(见【禁忌】和【药物相互作用】部分)。
6.糖尿病/高血糖症
上市后监察显示，接受蛋白酶抑制剂治疗的HIV患者中，可见新发糖尿病、原有糖尿病恶化和高血糖症的报道。为了处理这些不良事件，有些患者需要开始服用胰岛素或口服降糖药物或调整现用剂量。有些患者出现糖尿病酮症酸中毒。有些患者在停用蛋白酶抑制剂药物后，高血糖症持续存在。由于在临床实践中是自愿报道这些不良事件，因而，无法估计这些事件的发生率，也不清楚蛋白酶抑制剂与这些事件之间是否具有因果关系。
7.脂肪重新分布
身体脂肪重新分布/蓄积包括向心性肥胖、颈背脂肪增加(水牛背)、肢体消瘦、面部消瘦、乳房肥大以及类库欣综合征外观，可见于接受抗反转录病毒治疗的患者。这些不良反应的发生机制和长期后果目前尚不清楚，因果关系也不明确。
8.免疫重建炎性综合征
接受包括达芦那韦的联合抗反转录病毒治疗的患者中有过关于免疫重建炎性综合征的报告。在联合抗反转录病毒治疗的初始阶段，免疫系统做出应答的患者可能对无痛或残留的机会致病菌感染(例如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒、耶氏肺孢子虫肺炎或结核)产生炎症反应，这个可能需要进一步评价和治疗。
有报告指出免疫重建情况下也可发生自身免疫疾病(例如毒性弥漫性甲状腺肿、多肌炎和吉兰-巴雷综合征)；但是，发病时间存在较大差异，可能发生于抗反转录病毒治疗开始数月之后。
9.血友病
蛋白酶抑制剂治疗的血友病A型和B型患者中，可见出血倾向增加的报道，包括自发性皮肤血肿和关节出血。一些患者给予Ⅷ因子治疗，报道中一半以上的病例继续给予蛋白酶抑制剂治疗或停药后再次给予蛋白酶抑制剂治疗。蛋白酶抑制剂与这些事件之间是否存在因果关系目前尚不明确。
10.不建议在3岁以下儿童患者中使用
考虑到日龄23-26天的幼年大鼠接受达芦那韦(剂量20mg/kg-1000mg/kg)后所发生的毒性和死亡，不建议将达芦那韦/利托那韦用于3岁以下的儿童患者(见【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】和【药代动力学】部分)。
11.肝损伤
达芦那韦/利托那韦用于轻度或中度肝损伤患者时不需要做出剂量调整。尚无关于达芦那韦/利托那韦用于重度肝损伤受试者后的药代动力学或安全性数据；因此不建议将达芦那韦/利托那韦用于重度肝损伤患者(见【用法用量】和【药代动力学】部分)。
12.肾损伤
群体药代动力学分析显示，达芦那韦用于有中度肾损伤(CrCL＝30～60mL/min，n＝20)的HIV感染患者后药代动力学不会受到显著影响。尚无重度肾损伤或末期肾病的HIV-1感染患者的药代动力学数据；但是，由于通过肾脏清除达芦那韦有限，因此预计用于肾损伤患者之后不会出现总清除率降低。由于达芦那韦和利托那韦与血浆蛋白高度结合，因此不太可能通过血液透析或腹膜透析得到明显清除(见【药代动力学】部分)。

妊娠
妊娠期间暴露登记
妊娠期间暴露登记程序用于监测在妊娠期间暴露于本品的女性妊娠结果。鼓励医疗人员对患者进行登记。
风险总结
美国抗逆转录病毒妊娠登记(APR)中可用的数据有限，说明达芦那韦引起的总体出生缺陷率(2.7%)与美国大都会亚特兰大先天性缺陷计划(MACDP)的参考人群重大出生缺陷背景率(2.7%)之间无差异。美国APR中未报告流产率。美国普通人群在临床确认的妊娠期间估算的流产背景率为15-20%。尚不清楚适应症人群中重大出生缺陷和流产的背景风险。
临床考虑因素
妊娠患者的推荐剂量为本品600mg联用利托那韦100mg每日二次，与食物同服。
只有在某些在妊娠前接受了稳定的本品800mg联用利托那韦100mg每日一次方案并达到病毒学抑制(HIV-1RNA＜50拷贝/mL)的妊娠患者，以及在改为每日二次本品600mg联用利托那韦100mg后会影响耐受性或依从性的患者中，才考虑使用本品800mg联合利托那韦100mg每日一次方案(参见【用法用量】和【药代动力学】。
人体数据
在一项包括34例处于中期和晚期妊娠女性的临床试验中评估了达芦那韦/利托那韦(600/100mg每日一次或800/100mg每日一次)与背景方案联用。药代动力学数据证明抗逆转录病毒治疗方案中的达芦那韦和利托那韦在妊娠期间的暴露量低于产后(6至12周)的暴露量。两组中的病毒学应答在整个试验过程中得以保持。在分娩过程中中止抗逆转录病毒治疗的29例受试者及其分娩的婴儿之间未发生母婴传播。达芦那韦/利托那韦在妊娠和产后期间良好耐受。基于本品/利托那韦在感染HIV-1成人中的已知安全性特征，无新的临床相关安全性发现(参见【药代动力学】部分)。
哺乳
疾病预防与控制中心推荐：HIV感染的母亲不要母乳喂养婴儿，以避免产后HIV传播的可能。无数据显示达芦那韦出现在人乳汁中、对母乳喂养婴儿产生影响或对乳汁分泌量产生影响。由于可能发生(1)HIV传播(HIV-阴性婴儿中)、(2)发生病毒耐药(HIV-阳性婴儿中)和(3)母乳喂养婴儿出现严重不良反应，，应指导母亲在接受达芦那韦治疗时不要进行母乳喂养。

达芦那韦/利托那韦不得用于3岁以下的儿童患者(见【注意事项】、【孕妇及哺乳期妇女用药】、【药代动力学】和【药理毒理】部分)。
在年龄3-＜18岁且体重至少10kg，曾经接受过抗反转录病毒药物治疗的HIV-1感染的儿童患者中评估了达芦那韦/利托那韦的安全性、药代动力学以及病毒学和免疫学应答。这些受试者在研究TMC114-C212中评价(80例，年龄6-＜18岁)(参见【不良反应】、【药代动力学】和【临床试验】部分)。儿童受试者中药物不良反应的发生率、类型和严重程度与成人受试者中的情况类似(见【不良反应】部分)。年龄3-＜18岁且体重至少10kg的儿童患者的一日二次推荐剂量请参照【用法用量】部分。
在研究TMC114-C230中，对12位年龄12-＜18岁未接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染儿童受试者进行了每日一次达芦那韦/利托那韦给药的安全性、药代动力学以及病毒学和免疫学应答评价(参见【不良反应】、【药代动力学】和【临床试验】部分)。儿童受试者中药物不良反应的发生率、类型和严重程度与成人受试者中的情况类似(见【不良反应】部分)。3-＜12岁儿童患者一日一次给药推荐是采用群体药代动力学建模和模拟得到的。虽然未在年龄小于12岁的儿童中进行达芦那韦/利托那韦一日一次给药的儿童试验，但有充分的临床安全性数据支持此年龄组推荐剂量的预测达芦那韦暴露量【药代动力学】。对3-＜18岁，体重至少10kg的儿童受试者的一日一次给药推荐，请参见【用法用量】部分。

达芦那韦临床试验中，65岁及以上的受试者数量较少，不足以判断老年患者的应答情况与年轻患者相比是否存在不同。一般来说，老年患者肝功能降低、伴随疾病或其他药物治疗的可能性较大，达芦那韦的用药和监测应当谨慎(见【药代动力学】部分)。

达芦那韦/利托那韦影响其他药物的可能性
与利托那韦合并用药的达芦那韦是CYP3A、CYP2D6和P-糖蛋白(P-gp)抑制剂。达芦那韦和利托那韦与主要通过CYP3A和CYP2D6代谢或通过P-糖蛋白转运的药物合并用药时可能导致这些药物的血浆浓度升高，可能增加或延长这些药物的疗效和不良事件(参见表11)。
其他药物影响达芦那韦的可能性
达芦那韦和利托那韦通过CYP3A进行代谢。体外数据表明达芦那韦可能是P-糖蛋白底物。对CYP3A活性具有诱导作用的药物将提高达芦那韦和利托那韦的清除率，导致达芦那韦和利托那韦的血浆浓度降低。达芦那韦和利托那韦与对CYP3A或P-糖蛋白具有抑制作用的药物合并用药时可能降低达芦那韦和利托那韦的清除率，导致达芦那韦和利托那韦的血浆浓度升高(参见表11)。
明确的和其他有显著意义的药物相互作用
表11中列出了因与达芦那韦/利托那韦发生药物相互作用剂量推荐。剂量推荐是基于药物相互作用研究或由于预测的相互作用，根据预期的相互作用幅度及发生严重不良事件或有效性丧失的可能性提出了这些建议(见【禁忌】和【药代动力学】部分)。

表11：明确的和其他有显著意义的药物相互作用：根据药物相互作用试验和预期的药物相互作用，推荐的变更剂量或方案 (完整的禁用药物列表见【禁忌】部分)[药物相互作用的程度参见【药代动力学】部分表22和表23]
合并用药的种类： 药物名称	对达芦那韦或合用药物浓度的影响	临床评价
HIV-1-抗病毒药：核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)
去羟肌苷	↔达芦那韦 ↔去羟肌苷	去羟肌苷应在达芦那韦/利托那韦(与食物同服)给药前1小时或给药后2小时服用。
HIV-1-抗病毒药：HIV蛋白酶抑制剂(PIs)
茚地那韦 (参考方案：茚地那韦/利托那韦800/100mg，一日二次)	↑达芦那韦 ↑茚地那韦	尚未确立茚地那韦与达芦那韦/利托那韦合用的推荐剂量。
洛匹那韦/利托那韦	↓达芦那韦 ↔洛匹那韦	尚未确定合并用药时的适当剂量。因此，不建议将洛匹那韦/利托那韦和达芦那韦(联用或不联用利托那韦)合并用药。
沙奎那韦	↓达芦那韦 ↔沙奎那韦	尚未确定合并用药时的适当剂量。因此，不建议将沙奎那韦和达芦那韦(联用或不联用利托那韦)合并用药。
其他HIV蛋白酶抑制剂，不包括阿扎那韦[参见【药物相互作用】]		由于尚未研究与PREZISTA/利托那韦联用的情况，不建议联用。
HIV-1-抗病毒药：CCR5共同受体拮抗剂
马拉韦罗	↑马拉韦罗	与达芦那韦/利托那韦联合用药时马拉韦罗的剂量应为150mg，一日二次。
其他药物
抗心律失常药物：		有关禁用的抗心律失常药物(参见【禁忌】部分)。
如：苄普地尔 利多卡因(系统性) 奎尼丁 胺碘酮 氟卡尼 丙吡胺 美西律	↑抗心律失常药物	可行的情况下当与达芦那韦/利托那韦合用时建议监测抗心律失常药物的治疗浓度。
地高辛	↑地高辛	开始时应开出地高辛最低剂量。应监测地高辛血清浓度并用于逐渐增加地高辛剂量，以获得希望的临床疗效
抗菌药物： 克拉霉素	↔达芦那韦 ↑克拉霉素	用于肾功能正常的患者时不需要做出剂量调整。达芦那韦/利托那韦与克拉霉素合并用于肾损伤患者时应考虑以下剂量调整： •用于CLcr＝30-60mL/min的受试者时应将克拉霉素剂量降低50%。 •用于CLcr＜30mL/min的受试者时应将克拉霉素剂量降低75%。
抗凝药物：阿哌沙班	↑抗凝药物	不建议将阿哌沙班和达芦那韦/利托那韦合并用药。
达比加群酯		不建议特定肾损伤人群按照适应症合并使用达芦那韦/利托那韦和达比加群酯。具体建议参见达比加群酯处方信息。
利伐沙班		不建议将达芦那韦/利托那韦和利伐沙班合并用药。
华法林	↓华法林 ↔达芦那韦	与达芦那韦/利托那韦合并用药时华法林浓度会降低。将华法林与达芦那韦/利托那韦合并用药时建议监测国际标准化比(INR)。
抗惊厥剂： 卡马西平	↔达芦那韦 ↑卡马西平	开始将达芦那韦/利托那韦和卡马西平合并用药时不需要对达芦那韦/利托那韦或卡马西平做出剂量调整。建议对卡马西平浓度进行临床监测并进行剂量滴定，以获得希望的临床应答。
苯巴比妥， 苯妥英	↔达芦那韦 ↓苯妥英 ↓苯巴比妥	与达芦那韦/利托那韦合并用药时应监测苯妥英和苯巴比妥的水平。
抗抑郁药物： 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)： 帕罗西汀 舍曲林	↓帕罗西汀 ↓舍曲林	如果舍曲林或帕罗西汀与达芦那韦/利托那韦合用时，建议根据抗抑郁反应的临床评估，谨慎调整SSRI的剂量。此外，舍曲林或帕罗西汀治疗稳定的患者，在开始达芦那韦/利托那韦治疗时应当监测抗抑郁反应。
三环类抗抑郁药 阿米替林 地昔帕明 丙咪嗪 去甲替林	↑阿米替林 ↑地昔帕明 ↑丙咪嗪 ↑去甲替林	考虑到可能出现的不良事件，例如恶心、头晕、低血压和晕厥，应采用较低剂量的三环类抗抑郁药和曲唑酮。
其他： 曲唑酮	↑曲唑酮
抗真菌药物： 酮康唑 伊曲康唑 泊沙康唑	↑酮康唑 ↑达芦那韦 ↑伊曲康唑 (未经研究) ↔泊沙康唑 (未经研究)	监测与伊曲康唑、酮康唑或泊沙康唑合并使用时增加的达芦那韦/利托那韦不良事件。在需要联合用药时，酮康唑或伊曲康唑的每日剂量不应超过200mg，同时监测增加的抗真菌药物不良事件。
伏立康唑	↓伏立康唑 (未经研究)	不建议将伏立康唑用于正在接受达芦那韦/利托那韦的患者，除非收益/风险比的评估结果显示使用伏立康唑是合理的。
抗痛风药物： 秋水仙碱	↑秋水仙碱	禁止肾功能损伤或者肝功能损伤的患者将秋水仙碱与达芦那韦/利托那韦合用[参见【禁忌】]。 对于肾功能或肝功能未受损的患者： ·痛风发作的治疗—服用达芦那韦/利托那韦的病人合用秋水仙碱：一次服用0.6mg(1片)，一小时后再服用0.3mg(半片)。重复疗程不早于三天。 ·痛风发作的预防—服用达芦那韦/利托那韦的病人合用秋水仙碱：如果原用法是0.6mg一日二次，应调整为0.3mg一日一次。 如果原用法是0.6mg一日一次，应调整为0.3mg两日一次。 ·家族性地中海热的治疗—服用达芦那韦/利托那韦的病人合用秋水仙碱：每日最大剂量为0.6mg(可能为0.3mg一日二次)。
抗疟药 蒿甲醚/本芴醇	↓蒿甲醚 ↓二氢青蒿素 ↑本芴醇 ↔达芦那韦	达芦那韦/利托那韦可与蒿甲醚/本芴醇合用，且不需要调整达芦那韦给药剂量。尽管如此，建议谨慎合并用药，因本芴醇暴露增加可能增加QT延长风险。
抗分枝杆菌药物：		有关禁用的抗分枝杆菌药物[参见【禁忌】]
利福布丁 参考给药方案是一日一次 300mg	↑达芦那韦 ↑利福布丁 ↑25-O-脱乙酰基利福布丁	建议在利福布丁常用量(一日一次300mg)的基础上降低至少75%(即最高剂量为150mg隔日给药)。对接受上述合并用药的患者应提高不良事件的监测频率，可能需要进一步降低利福布丁剂量。
利福喷丁	↓达芦那韦	不建议将达芦那韦/利托那韦与利福喷丁合并用药。
抗肿瘤药 达沙替尼 尼罗替尼	↑抗肿瘤药	应降低达沙替尼和尼洛替尼的患者的用药剂量或调整用药间隔。用药说明请参考达沙替尼和尼洛替尼的处方信息。
长春花碱 长春新碱		对于在达芦那韦/利托那韦与长春花碱或长春新碱合并用药时出现显著血液系统或胃肠系统不良反应的患者，应考虑中止含利托那韦的抗逆转录病毒治疗。如须长时间中止抗逆转录病毒治疗，应考虑调整治疗方案，采用不含有CYP3A或P-蛋白抑制剂的方案。
β-受体阻断剂： 如：卡维地洛 美托洛尔， 噻吗洛尔	↑β-受体阻断剂	建议对患者进行临床监测。与达芦那韦/利托那韦合并用药时可能需要降低这些药物的剂量，同时考虑使用较低剂量的β-受体阻断剂。
钙拮抗药：氨氯地平 地尔硫 非洛地平 硝苯地平 尼卡地平 维拉帕米	↑钙拮抗药	建议对患者进行临床监测。
皮质类固醇(全身性用药)： 地塞米松	↓达芦那韦	全身性用药的地塞米松对CYP3A具有诱导作用，因此可以降低达芦那韦的血浆浓度。这可能导致达芦那韦的疗效丧失。
皮质类固醇(全身性用药)： 通过CYP3A代谢 例如， 布地奈德 泼尼松龙	↑皮质类固醇	与通过CYP3A代谢的皮质类固醇合并用药会增加全身性皮质类固醇反应包括库欣综合征和肾上腺抑制。应考虑其它药物，尤其是长期用药时。
皮质类固醇(吸入给药/经鼻给药)： 布地奈德 氟替卡松	↑皮质类固醇	应考虑其它药物，尤其是长期用药时。
内皮缩血管肽受体拮抗剂： 波生坦	↑波生坦	在接受达芦那韦/利托那韦的患者中合并用波生坦： 在已经接受达芦那韦/利托那韦至少10天的患者中，基于个体耐受性开始使用波生坦62.5mg一日一次或隔日一次。 给接受波生坦的患者并用达芦那韦/利托那韦： 开始使用达芦那韦/利托那韦之前将波生坦停药至少36小时。 开始使用达芦那韦/利托那韦至少10天之后，基于个体耐受性重新开始使用波生坦62.5mg一日一次或隔日一次。
丙型肝炎病毒(HCV)直接作用药物： NS3-4A蛋白酶抑制剂：波普瑞韦	↓达芦那韦 ↓波普瑞韦 ↓	不建议波普瑞韦与达芦那韦/利托那韦合并用药。
西美瑞韦	↑西美瑞韦 ↑达芦那韦	不建议达芦那韦/利托那韦与西美瑞韦合并用药。
HMG-CoA还原酶抑制剂： 普伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀	↑HMG-CoA还原酶抑制剂	禁用的HMG-CoA还原酶抑制剂[参见【禁忌】] 合并使用达芦那韦/利托那韦和HMG-CoA还原酶抑制剂可能导致不良事件(如肌病)的发生。仔细调整阿托伐他汀、普伐他汀或瑞舒伐他汀剂量，并且在监测不良事件的同时使用最低必需剂量。不要超过阿托伐他汀20mg/天。
免疫抑制剂： 例如， 环孢霉素 他克莫司 西罗莫司 免疫抑制剂/抗肿瘤药： 依维莫司	↑免疫抑制剂	免疫抑制剂与达芦那韦/利托那韦合用时，建议进行药物浓度监测。 不建议依维莫司与达芦那韦/利托那韦合并用药。
吸入性β兴奋剂： 沙美特罗	↑沙美特罗	不推荐同时服用沙美特罗和达芦那韦/利托那韦。该组合用药可能导致沙美特罗相关的心血管不良事件风险的增加，包括QT延长，心悸和窦性心动过速。
麻醉性镇痛药/类阿片依赖的治疗： 美沙酮， 丁丙诺啡， 丁丙诺啡/纳洛酮	↓美沙酮 ↔丁丙诺啡，纳洛酮 ↑去甲丁丙诺啡(代谢物)	开始与达芦那韦/利托那韦合并用药时不需要调整美沙酮剂量。但是建议进行临床监测，因为对于某些患者而言可能需要调整维持治疗期的美沙酮剂量。与达芦那韦/利托那韦合并用药时不需要调整丁丙诺啡或丁丙诺啡/纳洛酮的剂量。将达芦那韦/利托那韦与丁丙诺啡或丁丙诺啡/纳洛酮合并用药时建议进行临床监测
精神安定药：		禁用的精神安定药[参见【禁忌】]
奎硫平	↑奎硫平	接受奎硫平治疗期间使用达芦那韦/利托那韦： 考虑抗逆转录病毒治疗替代疗法以避免增加喹硫平暴露。如需合并用药，剂量降低至现有剂量的1/6，同时监测喹硫平相关的不良反应。 接受达芦那韦/利托那韦治疗期间使用喹硫平 喹硫平的起始剂量和剂量调整参见喹硫平的处方信息。
例如， 利培酮， 硫利达嗪	↑精神安定药	与达芦那韦/利托那韦合并用药时可能需要降低这些药物的剂量。
口服避孕药/雌激素： 炔雌醇 炔诺酮	↓炔雌醇 ↓炔诺酮	建议采用有效的替代避孕法或屏障避孕法
PDE-5抑制剂： 例如， 阿伐那非 西地那非 伐地那非 他达那非	↑PDE-5抑制剂(仅研究了用于治疗勃起功能障碍剂量的西地那非与达芦那韦/利托那韦并用时的情况)	与达芦那韦/利托那韦并用可能导致PDE-5抑制剂相关的不良事件增加，包括低血压、晕厥、视觉障碍和阴茎异常勃起。 将PDE-5抑制剂用于肺动脉高压(PAH)： ·禁止将达芦那韦/利托那韦与西地那非合用于治疗肺动脉高压(PAH)(见【禁忌】)。 ·将他达拉非与达芦那韦/利托那韦并用时建议做出下列剂量调整： 在接受达芦那韦/利托那韦的患者中并用他达拉非： 在已经接受达芦那韦/利托那韦至少一周的患者中，开始使用他达拉非20mg一日一次。 基于个体耐受性提高至40mg一日一次。 在接受他达拉非的患者并用达芦那韦/利托那韦： 开始使用达芦那韦/利托那韦期间避免使用他达拉非。 开始使用达芦那韦/利托那韦之前将他达拉非停药至少24小时。 开始使用达芦那韦/利托那韦至少一周之后，重新开始使用他达拉非20mg一日一次。 基于个体耐受性提高至40mg一日一次。 将PDE-5抑制剂用于勃起功能障碍： 可以采用西地那非(48小时内的单次给药剂量不超过25mg)、伐地那非(72小时内的单次给药剂量不超过2.5mg)或他达拉非(72小时内的单次给药剂量不超过10mg)，但应高频率监测与PDE-5抑制剂相关的不良事件。 不建议达芦那韦/利托那韦与阿伐那非合并用药。
质子泵抑制剂 奥美拉唑	↓奥美拉唑 ↔达芦那韦	当奥美拉唑与达芦那韦/利托那韦合用时，监测患者的奥美拉唑疗效是否下降。对于症状未得到良好控制的患者，考虑增大奥美拉唑的剂量；但避免超过每天40mg。
镇静/催眠药： 通过CYP3A代谢 例如， 丁螺环酮 地西泮 艾司唑仑	↑镇静/催眠药	禁用的镇静/催眠药(见【禁忌】部分)。将达芦那韦/利托那韦与通过CYP3A代谢的镇静/催眠药合并使用时建议调整剂量，同时应考虑使用较低剂量的镇静/催眠药并对不良事件进行监测。
胃肠外给药的咪达唑仑 唑吡坦		与胃肠外给药的咪达唑仑合并用药时必须确保有密切的临床监测，在发生呼吸抑制和/或长时间镇静时可给予适当的治疗。应考虑降低咪达唑仑剂量，特别是咪达唑仑给药不止一次的情况下。
↔：对血药浓度无影响；↑：升高血药浓度；↓：降低血药浓度

与达芦那韦之间无临床意义相互作用的药物
达芦那韦/利托那韦与以下药物合用时不建议调整剂量：阿扎那韦、dolutegravir、依法韦伦、依曲韦林、奈韦拉平、核苷类逆转录酶抑制剂(阿巴卡韦、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、富马酸替诺福韦酯、齐多夫定)、匹伐他汀、雷特格韦、雷尼替丁和利匹韦林。

达芦那韦/利托那韦急性过量的人体经验有限。
达芦那韦过量后尚无特异性解毒剂。达芦那韦用药过量的治疗方法是一般支持性措施，包括监测生命体征和观察患者临床状况。适用情况下可以通过呕吐的方式清除尚未吸收的活性物质。也可以用活性炭帮助清除尚未吸收的活性物质。由于达芦那韦与蛋白高度结合，因此透析不太可能有利于显著清除活性物质。

1.成人患者临床试验
达芦那韦/利托那韦的有效性证据是基于一项在未接受过治疗的HIV-1感染成人患者中进行的随机、对照、开放标签Ⅲ期试验(TMC114-C211)的192周数据分析以及一项在接受过抗反转录病毒治疗的HIV-1感染成人患者中进行的随机、对照、开放标签Ⅲ期试验(TMC114-C214)的96周数据分析。此外，还包含在曾经接受过抗反转录病毒药物治疗的HIV-1感染成人患者中进行的两项随机、对照的Ⅱb期临床试验TMC114-C213和TMC114-C202的96周数据。
2.未接受过治疗的成人患者
TMC114-C211
TMC114-C211研究是一项随机、对照、开放标签的Ⅲ期试验，目的是在未接受过抗反转录病毒药物治疗的HIV-1感染的成人患者中比较达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次和每日洛匹那韦/利托那韦800/200mg(采用一日二次或一日一次的给药方案)。两个组的固定背景方案均为一日一次富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg(TDF)和一日一次恩曲他滨200mg(FTC)。
符合这项试验的入选标准的HIV-1感染受试者的血浆HIV-1 RNA≥5000拷贝/mL。依照筛查时的血浆病毒载量(HIV-1 RNA＜100,000拷贝/mL或≥100,000拷贝/mL)和筛查时的CD4+细胞计数(＜200细胞/ mm³或≥200细胞/mm³)对随机分组进行了分层。病毒学应答的定义为确认血浆HIV-1 RNA病毒载量＜50拷贝/mL。分析包括临床试验TMC114-C211中完成了192周治疗或提前退出的689例受试者。
达芦那韦/利托那韦组和洛匹那韦/利托那韦组的人口统计学和基线特征达到了平衡(参见表12)。表12中比较了研究TMC114-C211中达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次组受试者和每天洛匹那韦/利托那韦800/200mg组受试者的人口统计学和基线特征。

表12：TMC114-C211试验中受试者的人口统计学和基线特征
	随机试验TMC114-C211
	一日一次达芦那韦/利托那韦800/100mg+TDF/FTC N=343	每日洛匹那韦/利托那韦800/200mg+TDF/FTC N=346
人口统计学特点
年龄(岁) (年龄范围，岁)	34 (18-70)	33 (19-68)
性别
男性	70%	70%
女性	30%	30%
人种
白种人	40%	45%
黑种人	23%	21%
希伯来人	23%	22%
亚洲人	13%	11%
基线特征
基线时平均血浆病毒载量(log10拷贝/mL)	4.86	4.84
基线时平均CD4+细胞计数 (个/mm3)(范围，个/mm3)	228 (4-750)	218 (2-714)
基线病毒载量＞100,000拷贝/mL者所占比例	34%	35%
基线CD4+细胞计数＜200个/mm3者所占比例	41%	43%

TMC114-C211试验中一日一次达芦那韦/利托那韦800/100mg组受试者的第192周结果在表13中给出。

表13：第192周时TMC114-C211试验中随机治疗的病毒学结果
	一日一次达芦那韦/利托那韦800/100mg+TDF/FTC N=343	每天洛匹那韦/利托那韦800/200mg+TDF/FTC N=346
病毒学成功   HIV-1 RNA＜50拷贝/mL	70%*	61%
病毒学失败†	12%	15%
第192周时间窗‡时无病毒学数据的原因
因不良事件或死亡而退出试验§	5%	13%
因其他原因而退出试验¶	13%	12%
时间窗内的数据缺失，但仍在参与试验‡	＜1%	0%
N=有数据受试者的人数； * 95%CI：1.9;16.1 † 包括第192周之前因缺乏或丧失有效性而退出的患者，第192周时间窗内≥50拷贝的患者，以及对背景方案做出了研究方案不允许的更改的患者。 ‡ 第186-198周时间窗 § 包括在第1天至时间窗之间的任何时间点因不良事件或死亡而退出的患者，如果上述情况导致了在规定的时间窗内无病毒学数据。 ¶ 其他包括：收回同意、失访等，如果退出时的病毒载量＜50拷贝/mL。

在试验TMC114-C211的第192周治疗时，一日一次达芦那韦/利托那韦800/100mg组中CD4+细胞计数相较于基线的升高量中值为258个细胞/mm³，每日洛匹那韦/利托那韦800/200mg组为263个细胞/mm³。在第48周时确认病毒学应答(＜50拷贝/mL)的达芦那韦/利托那韦受试者中，第192周时有81%仍然不可测，与之相比洛匹那韦/利托那韦为68%。192周分析中，在ITT和OP人群中均显示达芦那韦/利托那韦方案与洛匹那韦/利托那韦方案相比具有统计学优效性。
3.曾经接受过治疗的成人患者
TMC114-C229
TMC114-C229是一项随机、开放标签试验，在筛选基因型耐药性检测显示无达芦那韦耐药性相关取代(即V11I，V32I，L33F，I47V，I50V，I54L，I54M，T74P，L76V，I84V，L89V)且筛选病毒载量超过1,000HIV-1 RNA拷贝/mL，接受过治疗的HIV-1感染患者中比较了达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次与达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次。两组都采用了优化背景方案，方案中包括研究者选择的2种或2种以上NRTIs。
符合参与此项研究标准的HIV-1感染受试者已经接受高效抗反转录病毒治疗方案(HAART)至少12周。病毒学应答指的是确认血浆HIV-1 RNA病毒载量低于50拷贝/mL。分析中包括完成48周治疗或提前退出的590例受试者。
表14中比较了试验TMC114-C229中达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次组受试者和达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次组受试者的人口统计学和基线特征。未观察到两组之间存在不平衡。

表14：TMC114-C229试验中受试者的人口统计学和基线特征
	随机试验TMC114-C229
	一日一次达芦那韦/利托那韦800/100mg+OBR N=294	一日二次达芦那韦/利托那韦600/100mg+OBR N=296
人口统计学特点
年龄(岁) (年龄范围，岁)	40 (18-70)	40 (18-77)
性别
男性	61%	67%
女性	39%	33%
人种
白种人	35%	37%
黑种人	28%	24%
希伯来人	16%	20%
亚洲人	16%	14%
基线特征
基线时平均血浆病毒载量(log10拷贝/mL)	4.19	4.13
基线时平均CD4细胞计数 (个/mm3)(范围，个/mm3)	219 (24-1306)	236 (44-864)
基线病毒载量＞100,000拷贝/mL者所占比例	13%	11%
基线CD4细胞计数＜200个/mm3者所占比例	43%	39%
达芦那韦变化倍数中值(范围)	0.50 (0.1-1.8)	0.50 (0.1-1.9)
与耐药性相关的以下数量中值(范围)：†   PI突变   NNRTI突变   NRTI突变	3 2 1	4 1 1
基线时对所有可用PIs都敏感的受试者百分比	88%	86%
基线时有以下数量的主要蛋白酶抑制剂突变的受试者百分比†：   0   1   2   ≥3	84% 8% 5% 3%	84% 9% 4% 2%
之前使用过的ARVs数量中值†：   NRTIs   NNRTIs   PIs(不包括低剂量利托那韦)	3 1 1	3 1 1
* 基于表型(Antivirogram®) † Johnson VA,Brun-Vézinet F,Clotet B,et al.Update of the drug resistance mutations in HIV-1:December 2008.Top HIV Med 2008;16(5):138-145 ‡ 只计算ARVs，不包括低剂量利托那韦 OBR：优化背景方案

TMC114-C229试验中一日一次达芦那韦/利托那韦800/100mg组受试者的第48周结果在表15中给出。

表15：第48周时TMC114-C229试验中随机治疗的病毒学结果
	随机分组试验TMC114-C229
	一日一次达芦那韦/利托那韦800/100mg+OBR N=294	一日二次达芦那韦/利托那韦600/100mg+OBR N=296
病毒学成功   HIV-1 RNA＜50拷贝/mL	69%	69%
病毒学失败*	26%	23%
第48周时间窗时无病毒学数据的原因†
因不良事件或死亡而退出试验‡	3%	4%
因其他原因而退出试验§	2%	3%
时间窗内的数据缺失，但仍在参与试验‡	0%	<1%
N =与数据有关的受试者人数； * 包括第48周之前由于有效性缺乏或丧失而退出的患者，48周时间窗内≥50拷贝的患者，对背景方案做出研究方案中不允许的更改的患者(假设更改发生在导致试验药物永久性停药的AE的最早发生时间之前)，以及由于AEs/死亡以及有效性缺乏或丧失以外的其他原因而退出的患者(假设最后获得的病毒载量可测(HIV RNA≥50拷贝/mL))。 † 第42-54周时间窗 ‡ 在第1天至时间窗之间的任何时间点因不良事件或死亡而退出的患者，如果上述情况导致了在规定的时间窗内无病毒学数据。 § 其他包括：收回同意、失访等，如果退出时的病毒载量＜50拷贝/mL。

两个治疗组中CD4+细胞计数相较于基线的平均增加量相当(达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次组和达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次组分别为108细胞/mm³和112细胞/mm³)。
TMC114-C214
TMC114-C214是一项正在进行中的随机、对照、开放标签的Ⅲ期临床试验，目的是在曾经接受过抗反转录病毒药物治疗，但未接受过洛匹那韦/利托那韦治疗的HIV-1感染成人患者中比较达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次和洛匹那韦/利托那韦400/100mg一日二次。两个组的优化背景方案(OBR)均包括至少2种抗反转录病毒药(NRTIs加或不加NNRTIs)。
符合这项试验的入选标准的感染HIV-1的受试者的血浆HIV-1 RNA＞1000拷贝/mL，而且已经接受了至少12周的高效抗反转录病毒治疗方案(HAART)。病毒学应答的定义为确认血浆HIV-1 RNA病毒载量＜400拷贝/mL。分析包括试验TMC114-C214中完成了96周治疗或提前退出的595例受试者。
达芦那韦/利托那韦组和洛匹那韦/利托那韦组的人口统计学和基线特征达到了平衡(参见表16)。表16中比较了研究TMC114-C214中达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次组受试者和洛匹那韦/利托那韦400/100mg一日二次组受试者的人口统计学和基线特征。

表16：TMC114-C214试验中受试者的人口统计学和基线特征
	随机试验TMC114-C214
	一日二次达芦那韦/利托那韦600/100mg+OBR N=298	一日二次洛匹那韦/利托那韦400/100mg+OBR N=297
人口统计学特点
年龄(岁) (年龄范围，岁)	40 (18-68)	41 (22-76)
性别
男性	77%	81%
女性	23%	19%
人种
白种人	54%	57%
黑种人	18%	17%
希伯来人	15%	15%
亚洲人	9%	9%
基线特征
基线时平均血浆病毒载量(log10拷贝/mL)	4.33	4.28
基线时平均CD4细胞计数 (个/mm3)(范围，个/mm3)	235 (3-831)	230 (2-1096)
基线病毒载量＞100,000拷贝/mL者所占比例	19%	17%
基线CD4细胞计数＜200个/mm3者所占比例	40%	40%
达芦那韦变化倍数中值(范围)	0.60 (0.10-37.40)	0.60 (0.1-43.8)
洛匹那韦变化倍数中值(范围)	0.70 (0.40-74.40)	0.80 (0.30-74.50)
与耐药性相关的以下数量中值(范围)：*   PI突变   NNRTI突变   NRTI突变	4 1 2	4 1 2
基线时有以下数量的主要蛋白酶抑制剂突变的受试者百分比*：   ≤1   2   ≥3	78% 8% 13%	80% 9% 11%
之前使用过的ARVs数量中值†：   NRTIs   NNRTIs   PIs(不包括低剂量利托那韦)	4 1 1	4 1 1
基线时对所有可用§PI(不包括达芦那韦)均耐药‡的受试者百分比	2%	3%
*Johnson VA，Brun-Vezinet F，Clotet B，et al.Update of the drug resistance mutations in HIV-1：Fall 2006.Top HIV Med 2006；14(3)：125-130 †只计算ARVs，不包括低剂量利托那韦 ‡基于表型(Antivirogram) §受试者入选研究时已上市的PIs

TMC114-C214试验中一日二次达芦那韦/利托那韦600/100mg组受试者的第96周结果在表17中给出。

表17：第96周时TMC114-C214试验中随机治疗的病毒学结果
	一日二次达芦那韦/利托那韦600/100mg+OBR N=298	一日二次洛匹那韦/利托那韦400/100mg+OBR N=297
病毒学成功 HIV-1 RNA＜50拷贝/mL	58%	52%
病毒学失败*	26%	33%
第96周时间窗时无病毒学数据的原因†
因不良事件或死亡而退出试验‡	7%	8%
因其他原因而退出试验§	8%	7%
时间窗内的数据缺失，但仍在参与试验‡	1%	<1%
N =有数据的受试者总数； * 包括第96周之前因缺乏或丧失有效性而退出的患者，第96周时间窗内≥ 50拷贝的患者，以及对背景方案做出了研究方案不允许的更改的患者。 † 第90-102周时间窗 ‡ 包括在第1天至时间窗之间的任何时间点因不良事件或死亡而退出的患者，如果上述情况导致了在规定的时间窗内无病毒学数据。 § 其他包括：收回同意、失访等，如果退出时的病毒载量＜50拷贝/mL。

在试验TMC114-C214的第96周治疗时，一日二次达芦那韦/利托那韦600/100mg组中CD4+细胞计数相较于基线的升高量中值为81个细胞/mm³，一日二次洛匹那韦/利托那韦400/100mg组为93个细胞/mm³。
TMC114-C213和TMC114-C202
临床试验TMC114-C213和TMC114-C202在有高水平PI耐药性的成人受试者中进行的随机、对照Ⅱb期试验，试验包括2个部分：开始时为部分设盲的剂量探索部分，后面为长期用药部分，这一部分中随机分组到达芦那韦/利托那韦组的所有受试者都接受了推荐剂量，即600/100mg一日二次。
符合这些试验的入选标准的感染HIV-1的受试者的血浆HIV-1 RNA＞1000拷贝/mL，之前接受过PI(s)、NNRTI(s)和NRTI(s)治疗，筛查时至少有1种主要PI突变(D30N、M461/L、G48V、I50L/V、V82A/F/S/T、I84V、L90M)，而且筛查时已经接受了至少8周的稳定的含有PI的治疗方案。依照PI突变数量、筛查时的病毒载量和恩夫韦肽使用情况对随机分组进行了分层。
评估了接受达芦那韦/利托那韦＋OBR的受试者和对照组受试者(接受研究者选择的PI(s)方案＋OBR)的病毒学应答率。随机分组之前由研究者根据基因型耐药性检测和之前的ARV治疗史选择PI(s)和OBR。OBR包括至少2种NRTIs(加或不加恩夫韦肽)。对照组中选择的PI(s)包括：洛匹那韦用于36%的受试者，(fos)氨普那韦用于34%，沙奎那韦用于35%，阿扎那韦用于17%；98%的对照组受试者接受了利托那韦增强的PI方案，其中有23%的对照组受试者接受了双重增强的PIs。所有受试者中约47%接受了恩夫韦肽，其中35%是首次使用ENF。病毒学应答的定义为血浆HIV-1 RNA病毒载量相较于基线降低至少1 log₁₀。
在对临床试验TMC114-C213和TMC114-C202进行的汇总分析中，达芦那韦/利托那韦组和对照PI组的人口统计学和基线特征达到了平衡(参见表18)。表18中比较了对TMC114-C213和TMC114-C202进行的合并分析中，一日二次达芦那韦/利托那韦600/100mg组受试者和比较药PI组受试者的人口统计学和基线特征。

表18：TMC114-C213和TMC114-C202试验中受试者的人口统计学和基线特征(汇总分析)
	随机试验 TMC114-C213和TMC114-C202
	一日二次达芦那韦/利托那韦600/100mg+OBR N=131	对照药 PI(s)+OBR N=124
人口统计学特点
年龄(岁)	43	44
(年龄范围，岁)	(27-73)	(25-65)
性别
男性	89%	88%
女性	11%	12%
人种
白种人	81%	73%
黑种人	10%	15%
西班牙人	7%	8%
基线特征
基线时平均血浆病毒载量(log10拷贝/mL)	4.61	4.49
基线时平均CD4+细胞计数	153	163
(个/mm3)(范围，个/mm3)	(3-776)	(3-1274)
基线病毒载量＞100,000拷贝/mL者所占比例	24%	29%
基线CD4细胞计数＜200个/mm3者所占比例	67%	58%
达芦那韦变化倍数中值	4.3	3.3
与耐药性相关的以下数量中值(范围)：*   PI突变   NNRTI突变   NRTI突变	12 1 5	12 1 5
基线时有以下数量的主要蛋白酶抑制剂突变的受试者百分比*：   ≤1   2   ≥3	8% 22% 70%	9% 21% 70%
之前使用过的ARVs数量中值†：   NRTIs   NNRTIs   PIs(不包括低剂量利托那韦)	6 1 5	6 1 5
基线时对所有可用‡PIs(不包括替拉那韦和达芦那韦)均耐药†的受试者百分比	63%	61%
之前使用过恩夫韦肽的受试者百分比	20%	17%
*Johnson VA，Brun-Vezinet F，Clotet B，et al.Update of the drug resistance mutations in HIV-1：Fall 2006.Top HIV Med 2006；14(3)：125-130 †基于表型(Antivirogram®) ‡受试者入选研究时已上市的PIs

合并试验TMC114-C213和TMC114-C202中接受推荐剂量一日二次达芦那韦/利托那韦600/100mg的受试者的第96周结果在表19中给出。

表19：TMC114-C213和TMC114-C202试验96周随机治疗结果(汇总分析)
	随机试验研究
	TMC114-C213和TMC114-C202
	一日二次达芦那韦/利托那韦600/100mg+OBR N=131	比较药PI(s)+OBR N=124
病毒学应答者 确认第96周至少比基线时低1 log10 HIV-1RNA (第96周时＜50拷贝/mL)	57% (39%)	10% (9%)
病毒学失败	29%	80%
缺乏初始应答*	8%	53%
病毒载量反跳†	17%	19%
从未受到抑制‡	4%	8%
因不良反应而死亡或停药	9%	3%
因其他原因停药	5%	7%
*第12周与基线时相比未确认至少降低0.5 log10 HIV-1 RNA的受试者 †有初始应答(确认病毒载量降低1 log10)，但第96周时未确认病毒载量降低1 log10的受试者 ‡第96周前从未达到确证的下降1 log10的受试者

在合并试验TMC114-C213和TMC114-C202中，通过48周的治疗，达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次组和对照药PI组中HIV-1 RNA<400拷贝/mL的受试者比例分别为55.0%和14.5%。此外，血浆HIV-1RNA相较于基线的变化均值如下：达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次组为－1.69log₁₀拷贝/mL，对照药PI组为－0.37log₁₀拷贝/mL。CD4+细胞计数相较于基线的升高量均值达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次组(103细胞/mm³)高于对照药PI组(17细胞/mm³)。
4.儿童患者
在三项随机、开放标签的多中心研究中评估了达芦那韦/利托那韦的药代动力学、安全性和抗病毒活性。
TMC114-C212
这项研究招募的是年龄6-＜18岁且体重至少20kg、曾经接受过治疗的儿童受试者。依照体重(≥20-＜30kg，≥30-＜40kg，≥40kg)对患者进行了分层，并且接受了达芦那韦片剂合并利托那韦胶囊或口服液＋背景治疗方案(包括至少2种非蛋白酶抑制剂类抗反转录病毒药)。有80例受试者接受了随机分组并接受了至少一次达芦那韦/利托那韦。由于无法耐受利托那韦口服液(例如厌恶其味道)而存在停药风险的儿童受试者允许转换为胶囊。接受利托那韦口服液的44例儿童受试者中有23例转换成了100mg胶囊，并且超出了根据体重计算出的利托那韦剂量，但未观察到安全性变化。
接受随机分组的80例儿童受试者的年龄中值为14岁(范围6-＜18岁)，其中71%为男性，54%为白人，30%为黑人，9%为拉美裔，8%为其他。基线血浆HIV-1 RNA均值为4.64 log₁₀拷贝/mL，基线CD4+细胞计数中值为330细胞/mm³(范围：6-1505细胞/mm³)。共有38%儿童受试者的基线血浆HIV-1 RNA≥100,000拷贝/mL。大部分儿童受试者(79%)之前接受过至少一种NNRTI，96%的儿童受试者至少接受过至少一种PI。
77例儿童受试者(96%)完成了24周的治疗。退出研究的患者中有1例是由于不良事件退出。另外2例患者是由于其他原因退出，1例患者是由于依从性差，另外1例是由于搬家。
HIV-1 RNA<400拷贝/mL和＜50拷贝/mL的儿童受试者比例分别为64%和50%。CD4+细胞计数相较于基线的升高量均值为117细胞/mm³。
TMC114-C228
年龄3-＜6岁，体重≥10kg-＜20kg，接受过治疗的儿童患者接受了达芦那韦口服混悬剂并用利托那韦口服溶液再加上背景治疗方案(包括至少两种活性非蛋白酶抑制剂抗反转录病毒药物)。有21例受试者接受了至少一剂达芦那韦/利托那韦。
这21例受试者的平均年龄为4.4岁(范围3-＜6岁)，有48%为男性，57%为黑人，29%为白人，14%为其他。平均基线血浆HIV-1为4.34 log₁₀拷贝/mL，中值基线CD4+细胞计数为927×10⁶细胞/L(范围：209-2，429×10⁶细胞/L)，中值基线CD4+百分比为27.7%(范围：15.6%-51.1%)。总体而言，有24%受试者的基线血浆HIV-1 RNA≥100,000拷贝/mL。所有受试者都使用过≥2种NRTIs，62%的受试者使用过≥1种NNRTI，76%先前至少使用过1种HIV PI。
有20例受试者(95%)完成了48周阶段。有1例受试者由于呕吐(判定与利托那韦相关)而提前停止治疗。
在48周时HIV-1 RNA低于50拷贝/mL的受试者比例是71%。CD4+百分比相较于基线的平均增加量为4%。CD4+细胞计数相较于基线的平均改变为187×10⁶细胞/L。
TMC114-C230
年龄12-＜18岁，体重≥40kg的未接受过治疗的儿童受试者接受了成人推荐剂量的达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次再加上背景治疗(包括至少两种非蛋白酶抑制剂抗逆转录病毒药物)。
12名随机分配儿童受试者的年龄中位值为14.4岁(范围12.6-17.3岁)，有33.3%为男性，58.3%为白人，41.7%为黑人。基线血浆HIV-1 RNA平均为4.72log₁₀拷贝/mL，基线CD4+细胞计数中位值为282细胞/mm³(范围：204到515细胞/mm³)。总之，41.7%的儿童受试者的基线血浆HIV-1 RNA＞100,000拷贝/mL。
所有受试者都完成了48周治疗期。
HIV-1 RNA低于50拷贝/mL和低于400拷贝/mL的受试者比例分别为83.3%和91.7%。CD4+细胞计数相较于基线的平均增加量为221×10⁶细胞/L。

药理作用
作用机理
达芦那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，选择性抑制病毒感染细胞中HIV-1编码的Gag-Pol多蛋白的裂解，从而阻止成熟的病毒颗粒的形成。
抗病毒活性
在急性感染的T细胞系、人外周血单核细胞和人单核/巨噬细胞中，达芦那韦具有抗HIV-1实验室株和临床分离株以及HIV-2实验室株的活性，EC₅₀值的范围在1.2-8.5nM(0.7-5.0ng/mL)。细胞培养试验显示，达芦那韦对于HIV-1M组(A、B、C、D、E、F、G亚型)和O组原始分离株均具有抗病毒活性，EC₅₀的范围在＜0.1-4.3nM。在人血清中，达芦那韦EC₅₀增加的中位因子为5.4。研究显示，达芦那韦与蛋白酶抑制剂安普那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦或替拉那韦，核苷(酸)类逆转录酶抑制剂阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、泰诺福韦、扎西他滨或齐多夫定，非核苷类逆转录酶抑制剂地拉夫定、利匹韦林、依法韦伦、依曲韦林或奈韦拉平，以及融合抑制剂恩夫韦地联合使用时，未表现出拮抗作用。
耐药性
细胞培养：在细胞培养试验中，接受达芦那韦/利托那韦治疗的受试者中已筛选出对达芦那韦敏感性降低的HIV-1分离株。来源于野生型HIV-1细胞培养的达芦那韦耐药株，对达芦那韦的敏感性下降21-88倍，其蛋白酶携有下述2-4种氨基酸替换：S37D、R41E/T、K55Q、H69Q、K70E、T74S、V77I或I85V。对含有多重PI抗性相关突变的9种达芦那韦抗性的HIV-1毒株的细胞培养筛选表明，在蛋白酶基因上共计出现22种突变，包括L10F、V11I、I13V、I15V、G16E、L23I、V32I、L33F、S37N、M46I、I47V、I50V、F53L、L63P、A71V、G73S、L76V、V82I、I84V、T91A/S和Q92R，其中L10F、V32I、L33F、S37N、M46I、I47V、I50V、L63P、A71V和I84V最为常见。这些达芦那韦耐药病毒株至少携带8种蛋白酶取代，对达芦那韦的敏感性下降50-641倍，EC₅₀最终值为125nM-3461nM。
在曾经接受过治疗的受试者中进行的达芦那韦/利托那韦临床研究：在对临床试验TMC114-C213、TMC114-C202、TMC114-C215的600/100mg达芦那韦/利托那韦一日二次给药组以及临床试验TMC125-C206和TMC125-C216的依曲韦林对照组进行的一项合并分析中，氨基酸取代V32I和I54L或M最常发生于达芦那韦/利托那韦组，发生病毒学失败的(反弹或从未受到抑制(＜50拷贝/mL))、曾经接受过治疗的受试者中分别有41%和25%发生上述两种取代。其他达芦那韦/利托那韦病毒学失败分离株中常见的取代发生于第V11I、I15V、L33F、I47V、I50V和L89V位氨基酸。这些氨基酸取代会伴有对达芦那韦的敏感性下降；90%的病毒学失败分离株在失败时对达芦那韦的敏感性有7倍多的下降。病毒学失败分离株的达芦那韦表型中值(相较于参考值的变化倍数)在基线时为4.3倍，失败时为85倍。此外也在某些达芦那韦/利托那韦病毒学失败分离株的Gag多蛋白的蛋白酶酶切位点也观察到氨基酸取代。在对曾经接受过治疗的儿童受试者进行的临床试验TMC114-C212中，达芦那韦/利托那韦病毒学失败的受试者中最常发生氨基酸取代V32I、I54L和L89M。
在对Ⅲ期试验TMC114-C214进行的96周实际治疗分析中，一日二次达芦那韦/利托那韦600/100mg组的病毒学失败(从未受到抑制、反弹及达到抑制之前已停药)率为21%(62/298)，与之相比，一日二次洛匹那韦/利托那韦400/100mg组为32%(96/297)。对一日二次达芦那韦/利托那韦600/100mg治疗失败且有基线后基因型和表型结果的受试者进行的分析显示，达芦那韦/利托那韦治疗后有7例受试者(7/43；16%)发生了导致对达芦那韦的敏感性降低的PI取代。7例受试者中有6例在基线时有与PI耐药性相关的取代并且基线达芦那韦表型>7。这些病毒学失败受试者中最常见的新出现的PI取代为V32I、L33F、M46I或L、I47V、I54L、T74P和L76V。失败时对达芦那韦的敏感性降低59倍到839倍与这些氨基酸取代有关。对对照药组(接受洛匹那韦/利托那韦)中治疗失败且有基线后基因型和表型结果的受试者进行的分析显示，洛匹那韦治疗后有31例受试者(31/75；41%)发生了导致对洛匹那韦敏感性降低(变化＞10倍)的取代，治疗期间出现的最常见的取代是L10I或F、M46I或L、I47V或A、I54V和L76V。在这31例洛匹那韦/利托那韦病毒学失败的受试者中，13例在基线时对洛匹那韦的敏感性降低(变化大于10倍)。
在Ⅲ期试验TMC114-C229的48周分析中，达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次组受试者的病毒学失败(包括第4周之后在达到抑制之前退出的受试者)人数为26%(75/294)，与之相比达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次组受试者为19%(56/296)。对达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次治疗失败且有基线后基因型的受试者分离株所做的分析显示，有8例受试者(8/60；13%)的分离株产生了IAS-USA定义的PI耐药性相关取代，与之相比达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次组为5例受试者(5/39；13%)。产生PI耐药性相关取代的2例受试者的分离株伴有达芦那韦敏感性降低；达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次组中1例受试者的分离株(产生了V32I、M46I、L76V和I84V取代)伴有达芦那韦敏感性降低了24倍，达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次组中1例受试者的分离株(产生了L33F和I50V取代)伴有达芦那韦敏感性降低了40倍。在达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次和达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次组中，分别有7(7/60，12%)和4(4/42，10%)例病毒学失败者的分离株对治疗方案内包含的NRTI出现了敏感性降低。
在未接受过治疗的受试者中进行的达芦那韦/利托那韦临床试验：在Ⅲ期试验TMC114-C211的192周实际治疗情况分析中(不包含在第4周之前退出的受试者)，达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次组受试者的病毒学失败(从未达到抑制，反弹者以及在达到抑制之前退出的受试者)比例为22%(64/288)，与之相比洛匹那韦/利托那韦每天800/200mg组受试者为29%(76/263)。在达芦那韦/利托那韦组，有基线后基因型数据的病毒学失败者中，有11例存在新出现的PI耐药性相关取代(n=43)。但是，治疗失败时没有任何达芦那韦病毒学失败者伴有达芦那韦敏感性降低(变化7倍以上)。在洛匹那韦/利托那韦比对组，有基线后基因型数据的病毒学失败者中，有17例存在新出现的PI耐药性相关取代(n=53)但是治疗失败时没有任何洛匹那韦/利托那韦病毒学失败者伴有洛匹那韦敏感性降低(变化10倍以上)。确定达芦那韦/利托那韦组的4例病毒学失败者和洛匹那韦/利托那韦组的7例病毒学失败者出现了逆转录酶M184V取代和/或恩曲他滨(包含在固定背景方案中)耐药性。
交叉耐药
已观察到蛋白酶抑制剂交叉耐药现象。在细胞培养试验中，对安普那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和/或替拉那韦耐药的3309例临床分离株中的90%，针对达芦那韦的敏感性降低＜10倍，这说明对上述蛋白酶抑制剂耐药的病毒株对达芦那韦依然敏感。
在细胞培养试验中，对达芦那韦耐药的病毒对氨普那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦或沙奎那韦不敏感。但是，PI耐药性病毒的细胞培养中选择了9株达芦那韦耐药病毒株，其中6株在使用替拉那韦后EC50值变化倍数＜3，提示达芦那韦和替拉那韦之间的交叉耐药性有限。在临床试验TMC114-C213、TMC114-C202和TMC114-C215中，基线分离株对替拉那韦敏感性降低的达芦那韦/利托那韦组(替拉那韦变化倍数＞3)受试者中有34%(64/187)在第96周时达到了＜50拷贝/mL的血清HIV-1 RNA水平。达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次(变化倍数＞7)组病毒学失败的受试者分离的病毒中，有41%仍然对替拉那韦敏感，有10%对沙奎那韦敏感，但只有不足2%对其他蛋白酶抑制剂(氨普那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦或奈非那韦)敏感。
在临床试验TMC114-C214中，对达芦那韦敏感性降低的7例达芦那韦/利托那韦病毒学失败受试者在失败时对已批准的PIs(fos)氨普那韦、阿扎那韦、洛匹那韦、茚地那韦和奈非那韦也耐药。这7例患者中有6例对沙奎那韦耐药，有5例对替拉那韦耐药。这些病毒学失败受试者中有4例在基线时已存在PI耐药。
由于病毒靶点不同，达芦那韦不太可能与核苷类/核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5共受体拮抗剂或整合酶抑制剂之间发生交叉耐药性。
基线基因型/表型试验及病毒学结果分析
对基线病毒进行的基因型和/或表型分析有助于在开始达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次的治疗之前确定达芦那韦敏感性。使用Ⅱb期临床试验(临床试验TMC114-C213、TMC114-C202和TMC114-C215)(n＝439)的汇总数据分析了基线基因型和表型对第96周时的病毒学应答所产生的影响。依曲韦林临床试验TMC125-C206和TMC125-C216中对照组在第24周时(n＝591)的附加基因型和表型数据证实了上述结果。
基线时发生5个或5个以上(IAS定义的)主要蛋白酶抑制剂耐药性相关性取代(D30N、V32I、L33F、M461/L、I47A/V、G48V、I50L/V、I54L/M、L76V、V82A/F/L/S/T、I84V、N88S、L90M)的受试者中观察到了病毒学应答降低(参见表20)。

表20：依照基线时主要PI耐药性相关性取代(IAS定义的)的数量列出的针对达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次治疗的应答：对试验TMC114-C213，TMC114-C202和TMC114-C215进行的接受治疗分析
#IAS定义的主要PI取代	临床试验TMC114-C213、TMC114-C202、TMC114-C215 第96周< 50 拷贝/mL N=439
	合计	初治ENF	再使用/无ENF
所有	44%(192/439)	54%(61/112)	40%(131/327)
0-4	50%(162/322)	58%(49/85)	48%(113/237)
5	22%(16/74)	47%(9/19)	13%(7/55)
≥6	9%(3/32)	17%(1/6)	8%(2/26)

IAS主要PI取代(2008)：D30N、V32I、L33F、M46I/L、I47A/V、G48V、I50L/V、I54L/M、L76V、V82A/F/L/S/T、I84V、N88S、L90M
基线时有2个或2个以上取代V11I、V32I、L33F、147V、I50V、I54L或M、T74P、L76V、I84V或L89V时会伴发对达芦那韦/利托那韦的病毒学应答降低。在未接受恩夫韦地的初治(de novo)受试者中，基线基因型有0-1、2和≥3个上述取代的受试者在第96周时达到病毒载量血浆HIV-1 RNA＜50拷贝/mL的受试者比例分别为59%、29%和12%。
基线达芦那韦表型(相对于参照株的敏感性变化)是病毒学结果的预测因素，以达芦那韦表型评价的应答率见表21。基线表型分组基于试验TMC114-C213和TMC114-C202和TMC114-C215/C208中选择的患者群，并不代表达芦那韦/利托那韦确定的临床敏感性分界点。这些基于治疗前对达芦那韦的敏感性数据能够向临床医师提供病毒学应答成功的可能性方面的信息。

表21：依照基线达芦那韦表型和恩夫韦地(ENF)使用情况列出的对一日二次达芦那韦/利托那韦600/100mg治疗的应答(第96周时HIV-1 RNA＜50拷贝/mL)：对试验TMC114-C213、TMC114-C202和TMC114-C215进行的接受治疗分析
基线DRV表型	第96周时＜50拷贝/mL的受试者比例 N=417
	所有	ENF初治	再使用/无ENF
合计	175/417(42%)	61/112(54%)	131/327(40%)
0-7	148/270(55%)	44/65(68%)	104/205(51%)
＞7-20	16/53(30%)	7/17(41%)	9/36(25%)
＞20	11/94(12%)	6/23(26%)	5/71(7%)

毒理研究
遗传毒性：
达芦那韦在一系列体内和体外试验包括Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验及小鼠体内微核试验中，未见致突变作用和遗传毒性。
生殖毒性：
将达芦那韦用于大鼠后未观察到对生育力或胚胎早期发育有影响。
研究显示达芦那韦对小鼠或大鼠(联用或不联用利托那韦)和家兔未见胚胎毒性和致畸作用。
在大鼠围产期毒性研究中，哺乳期单用达芦那韦或联用利托那韦后观察到子代体重增量有所下降。这是由于子代通过乳汁暴露于药物。母代单用达芦那韦或联用利托那韦给药后，子代的性发育、生育力和交配能力未受影响。在大鼠体内达到的最高血浆暴露量约为以推荐临床剂量(用利托那韦增效)用于人体后的暴露量的50%。
致癌性：
在小鼠和大鼠中通过经口灌胃法给药(最多104周)评价了达芦那韦的致癌性。小鼠的每日剂量为150、450和1000mg/kg，大鼠每日剂量为50、150和500mg/kg。在两个物种的雄性和雌性中均观察到肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率随剂量的增加而升高，此外还在雄性大鼠中观察到甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率升高。在啮齿类动物的肝细胞中所观察到的结果被认为与人类的相关性有限。重复给予大鼠达芦那韦可诱导肝微粒体酶并导致甲状腺激素的清除率升高，这些会导致大鼠(但非人类)更易发生甲状腺肿瘤。在所测试的最高剂量下，达芦那韦的系统暴露量(以AUC计)是人体推荐治疗剂量(600/100mg每日二次或800/100mg每日一次)所观察到的暴露量的0.4至0.7倍(小鼠)、0.7至1倍(大鼠)。
幼年动物毒性：
在幼年大鼠毒性研究中(最高剂量达1000mg/kg)，出生后第5天出现死亡，其血浆暴露水平为人体暴露水平的0.1至1.0倍。在一项为期4周的大鼠毒性研究中，在出生后第23天(相当于人类年龄2至3岁)开始给药时，未观察到死亡，其血浆暴露水平(与利托那韦合并用药)是人体血浆暴露水平的2倍。

成人药代动力学
一般情况
达芦那韦主要通过CYP3A代谢。利托那韦可以抑制CYP3A，因此导致达芦那韦的血浆浓度升高。口服单剂量达芦那韦600mg与100mg利托那韦一日二次合并用药时，达芦那韦的全身暴露程度升高约14倍。因此，达芦那韦必须与100mg利托那韦合并用药，以达到充分的达芦那韦暴露程度。
在健康成人志愿者和HIV-1感染受试者中评估了与低剂量利托那韦(100mg)合并用药的达芦那韦的药代动力学。表22中列出了HIV感染患者服用达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次(基于TMC114-C214试验的285例患者，TMC114-C229试验的278例患者和TMC114-C202及TMC114-C213试验的119例患者(综合数据)的稀疏取样)和达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次(基于TMC114-C211试验的335例患者和TMC114-C229试验的280例患者的稀疏取样)后达芦那韦的群体药代动力学估算值。

表22：达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次(临床试验TMC114-C211，48周分析和临床试验TMC114-C229，48周分析)和达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次(临床试验TMC114-C214，48周分析、临床试验TMC114-C229，48周分析以及临床试验TMC114-C213和TMC114-C202的综合数据，24周主要分析)给药后达芦那韦的药代动力学估算值
参数	临床试验TMC114-C211 达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次 N=335	临床试验TMC114-C229 达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次 N=280	临床试验TMC114-C214 达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次 N=285	临床试验TMC114-C229 达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次 N=278	临床试验TMC114-C213 和TMC114-C202 (综合数据) 达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次 N=119
AUC24h(ng·h/mL)*
均值±标准差	93026±27050	93334±28626	116796±33594	114302±32681	124698±32286
中位值(范围)	87854(45000-219240)	87788 (45456-236920)	111632 (64874-355360)	109401 (48934-323820)	123336 (67714-212980)
C0h(ng/mL)
均值±标准差	2282±1168	2160±1201	3490±1401	3386±1372	3578±1151
中位值(范围)	2041 (368-7242)	1896 (184-7881)	3307 (1517-13198)	3197 (250-11865)	3539 (1255-7368)
N＝有数据的受试者数目 *AUC24h的计算方法是AUC12h*2

吸收与生物利用度
与利托那韦100mg每日二次合用时，达芦那韦口服吸收的T_max约为2.5-4小时。达芦那韦600mg单剂量以及与利托那韦100mg一日二次合用时，绝对口服生物利用度分别为37%和82%。体内研究数据显示达芦那韦/利托那韦为P-gp转运蛋白的抑制剂。
食物对口服吸收的影响
达芦那韦片与食物同服时，与利托那韦合用C_max和AUC相对于禁食时约增加40%。研究的各种食物中，达芦那韦的暴露量相似。各种参评食物的卡路里总含量范围是240千卡(12mg脂肪)-928千卡(56mg脂肪)。
分布
达芦那韦约95%与血浆蛋白结合，主要与血浆α1-酸性糖蛋白(AAG)结合。
代谢
人肝微粒体(HLMs)体外试验显示，达芦那韦主要进行氧化代谢。达芦那韦被细胞色素P450酶系(CYP)广泛代谢，主要是CYP3A。一项健康志愿者质量平衡试验显示，¹⁴C-达芦那韦400mg单剂量与利托那韦100mg合用后，血浆中的放射活性主要来自达芦那韦。人体中至少已检测到3种达芦那韦氧化代谢产物，对野生型HIV-1病毒的抗病毒活性均比达芦那韦的活性至少低90%。
清除
健康志愿者质量平衡试验显示，¹⁴C-达芦那韦400mg单剂量与利托那韦100mg合用后，在粪便和尿中发现的¹⁴C-达芦那韦分别占服用剂量的大约79.5%和13.9%。粪便和尿中达芦那韦原形分别占服用剂量的大约41.2%和7.7%。与利托那韦合用时，达芦那韦的终末清除半衰期大约为15小时。静脉用药时，达芦那韦单独使用或与利托那韦100mg每日二次合用时，清除率分别为32.8L/h和5.9L/h。
特殊人群
肝损伤
达芦那韦主要在肝脏内进行代谢。达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次用于肝功能正常(n＝16)、轻度肝损伤(Child-Pugh A级，n＝8)和中度肝损伤(Child-Pugh B级，n＝8)的受试者之后，达芦那韦的稳态药代动力学参数类似。尚未评估过重度肝损伤对达芦那韦的药代动力学产生的影响(见【用法用量】部分)。
合并乙型或丙型肝炎病毒感染
在HIV-1感染受试者中进行的临床研究TMC114-C211和TMC114-C214的48周数据分析显示，同时感染乙型肝炎和/或丙型肝炎对于达芦那韦的暴露程度没有明显影响。
肾损伤
对¹⁴C-达芦那韦/利托那韦进行的质量平衡研究的结果显示，达芦那韦服用剂量的约7.7%以药物原形的形式通过尿液排出。由于达芦那韦和利托那韦与血浆蛋白高度结合，因此不太可能通过血液透析或腹膜透析明显清除。群体药代动力学分析显示，达芦那韦用于有中度肾损伤(CrCL＝30-60mL/min，n＝20)的HIV-1感染患者之后药代动力学不会受到显著影响。尚无用于重度肾损伤或末期肾病的HIV-1感染患者之后的药代动力学数据。
性别
群体药代动力学分析显示，与男性相比，HIV-1感染的女性患者达芦那韦平均暴露量较高。这种差异没有临床相关性。
种族
HIV-1感染受试者群体药代动力学分析显示，种族对达芦那韦暴露无显著影响。
老年患者
HIV-1感染受试者群体药代动力学分析显示，达芦那韦药代动力学在评价的HIV-1感染者中(N=12，年龄≥65岁)在一定的年龄范围内(18-75岁)无较大差异(见【老年用药】部分)。
儿童患者
达芦那韦/利托那韦一日二次给药：
达芦那韦联合利托那韦用于93例年龄3-＜18岁且体重至少10kg，曾经接受过抗反转录病毒治疗的HIV-1感染的儿童患者之后的药代动力学显示，根据基于体重的剂量用药之后达芦那韦的暴露程度与接受达芦那韦/利托那韦600/100mg一日二次的曾经接受过治疗的成人患者的暴露程度类似(见【用法用量】部分)。
达芦那韦/利托那韦一日一次给药：
在12名年龄在12-＜18岁，体重至少40kg，使用达芦那韦/利托那韦800/100mg一日一次给药的未接受过抗逆转录病毒药物治疗的HIV-1的儿童患者的药代动力学中，达芦那韦的暴露量与一日一次达芦那韦/利托那韦800/100mg给药的未接受过治疗成人患者的类似(见【用法用量】部分)。
根据群体药代动力学建模和模拟，对3-＜12岁儿童患者建议的达芦那韦/利托那韦一日一次给药剂量方案预计产生的达芦那韦暴露量与一日一次达芦那韦/利托那韦800/100 mg给药的未接受过治疗成人患者的类似(见【用法用量】部分)。
儿童受试者一日一次或两次达芦那韦/利托那韦给药的群体药代动力学参数总结于表23。
儿童用药后达芦那韦暴露程度的估算值见表23。

表23：按表2和3中剂量给药后达芦那韦暴露的群体药代动力学估算值(试验TMC114-C230、试验TMC114-C212和试验TMC114-C228)
参数	临床试验TMC114-C230 一日一次达芦那韦/利托那韦β N=12	临床试验TMC114-C212 一日二次达芦那韦/利托那韦 N=74	临床试验TMC114-C228 一日二次达芦那韦/利托那韦*
			10-＜15kg‡ N=10	15-＜20kg‡ N=13
AUC24h(ng·h/mL)†
均值±标准差	84390±23587	126377±34356	1378 96±51420	157760±54080
中位值(范围)	86741 (35527-123325)	127340 (67054-230720)	124044 (89688- 261090)	132698 (112310–294840)
C0h(ng/mL)
均值±标准差	2141±865	3948±1363	4510±2031	4848±2143
中位值(范围)	2234 (542-3776)	3888(1836-7821)	4126(2456-9361)	3927(3046– 10292)
N＝有数据的受试者总数 *受试者可能为10kg-＜15kg体重组及15kg-<20kg体重组都提供了药代动力学数据。 †AUC24h的计算方法是AUC12h*2 ‡基于第2周和第4周分析(评价了达芦那韦20mg/kg一日二次并用利托那韦3mg/kg一日二次)的群体药代动力学参数估算值。 §在TMC114-C228中，15kg-＜20kg体重组接受了380mg(3.8mL)达芦那韦口服混悬剂一日二次并用48mg(0.6mL)利托那韦口服溶液一日二次。基于评价一日二次380mg达芦那韦给药的48周分析，从对第2周剂量调整后访视、第24周和第48周估算的个体药代动力学参数计算出。 β在12-＜18岁的未接受过治疗的HIV-1受试者中，给予DRV/rtv800/100mg q.d.后的达芦那韦群体药代动力学参数估算值的汇总统计-48周分析

妊娠和产后
服用抗逆转录病毒治疗方案中的PREZISTA/利托那韦600/100mg每日二次和PREZISTA/利托那韦800/100mg每日一次之后，达芦那韦和利托那韦在妊娠期间的总体暴露量通常低于产后期(参见表24、表25和图1)。
表24：抗逆转录病毒治疗方案PREZISTA/利托那韦600/100mg每日二次给药后中期妊娠、晚期妊娠和产后期内的总达芦那韦药代动力学结果

总达芦那韦的药代动力学(均值±SD)	妊娠中期(n=11)*	妊娠晚期(n=11)	产后(6至12周) (n=11)
Cmax，ng/mL	4601±1125	5111±1517	6499±2411
AUC24h，ng.h/mL‡	77900±20020	87400±32800	110600±54040
Cmin，ng/mL†	1980±839.9	2498±1193	2711±2268

*n=10，AUC_24h
^†不包括低于LLOQ的Cmin值，n=10，参考
^‡AUC_24h按AUC_12h*2计算
表25：抗逆转录病毒治疗方案PREZISTA/利托那韦800/100mg每日二次给药后中期妊娠、晚期妊娠和产后期内的总达芦那韦药代动力学结果

总达芦那韦的药代动力学(均值±SD)	妊娠中期(n=11)*	妊娠晚期(n=11)	产后(6至12周) (n=11)
Cmax，ng/mL	4988±1551	5138±1243	7445±1674
AUC24h，ng.h/mL	61303±16232	60439±14052	94529±28572
Cmin，ng/mL*	1193±509	1098±609	1572±1108

*N=12，产后；N=15，妊娠中期；N=14，妊娠晚期
由于妊娠期间达芦那韦的游离分数高于产后期的分数，游离达芦那韦的暴露量在妊娠期间的下降程度小于产后期。每日一次治疗方案的妊娠期间暴露量下降程度大于每日二次治疗方案的下降程度(参见图1)。
图1：抗逆转录病毒治疗方案PREZISTA/利托那韦600/100mg每日二次或800/100mg每日一次给药后中期妊娠、晚期妊娠与产后期相比的总达芦那韦和游离达芦那韦的药代动力学结果(受试者内的比较)
图例：90CI%：90%置信区间；GMR：几何均值比，实垂线：比为1.0；点垂线：参考线0.8和1.25。
药物相互作用
也可参见【禁忌】、【注意事项】和【药物相互作用】部分。
与利托那韦合并用药的达芦那韦是CYP3A和CYP2D6抑制剂，达芦那韦和利托那韦与主要经CYP3A和CYP2D6代谢的药物合用时，可导致此类药物的血浆浓度升高，可能增加或延长药物的疗效和不良事件。
达芦那韦和利托那韦由CYP3A代谢，诱导CYP3A活性的药物可能会增加达芦那韦和利托那韦的清除率，导致达芦那韦和利托那韦血浆浓度降低。达芦那韦和利托那韦与抑制CYP3A活性的其他药物合用时可能降低达芦那韦和利托那韦的清除率，导致达芦那韦和利托那韦的血浆浓度升高。
已开展的药物相互作用研究包括，达芦那韦与其他可能合用的药物，以及一些常用于探测药代动力学相互作用的药物。合用达芦那韦时，对AUC、C_max和C_min的影响总结于表26(其他药物对达芦那韦的影响)和表27(达芦那韦对其他药物的影响)。有关临床推荐用法的信息，参见【药物相互作用】部分。
使用合并用药或达芦那韦推荐剂量以外的其他剂量开展了多项相互作用研究；但是，结果适用于合并用药和/或达芦那韦的推荐剂量。

表26：药物相互作用：与其他药物合用时达芦那韦的药代动力学参数
合用的药物	剂量/计划表		N	PK	存在/不存在合用药物时达芦那韦药代动力学参数LS平均比率(90%CI) 无作用=1.00
	合用药物	达芦那韦/利托那韦			Cmax	AUC	Cmin
与其他HIV蛋白酶抑制剂合用
阿扎那韦	300mg q.d.*	400/100mg b.i.d.†	13	↔	1.02 (0.96-1.09)	1.03 (0.94-1.12)	1.01 (0.88-1.16)
茚地那韦	800mg b.i.d.	400/100mg b.i.d.	9	↑	1.11 (0.98-1.26)	1.24 (1.09-1.42)	1.44 (1.13-1.82)
洛匹那韦/利托那韦	400/100mg b.i.d. 533/133.3mg b.i.d.	1200/100mg b.i.d.‡ 1200mg b.i.d.‡	14 15	↓ ↓	0.79 (0.67-0.92) 0.79 (0.64-0.97)	0.62 (0.53-0.73) 0.59 (0.50-0.70)	0.49 (0.39-0.63) 0.45 (0.38-0.52)
沙奎那韦硬胶囊	1000mg b.i.d.	400/100mg b.i.d.	14	↓	0.83 (0.75-0.92)	0.74 (0.63-0.86)	0.58 (0.47-0.72)
与其他HIV抗逆转录病毒药物合用
去羟肌苷	400mg q.d.	600/100mg b.i.d.	17	↔	0.93 (0.86-1.00)	1.01 (0.95-1.07)	1.07 (0.95-1.21)
依非韦伦	600mg q.d.	300/100mg b.i.d.	12	↓	0.85 (0.72-1.00)	0.87 (0.75-1.01)	0.69 (0.54-0.87)
依曲韦林	200mg q.d	600/100mg b.i.d.	15	↔	1.11 (1.01-1.22)	1.15 (1.05-1.26)	1.02 (0.90-1.17)
奈韦拉平	200mg b.i.d.	400/100mg b.i.d.	8	↑	1.40§ (1.14-1.73)	1.24§ (0.97-1.57)	1.02§ (0.79-1.32)
利匹韦林	150mg q.d.	800/100mg b.i.d.	15	↔	0.90 (0.81-1.00)	0.89 (0.81-0.99)	0.89 (0.68-1.16)
替诺福韦酯	300mg q.d.	300/100mg b.i.d.	12	↑	1.16 (0.94-1.42)	1.21 (0.95-1.54)	1.24 (0.90-1.69)
与HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂合用
波普瑞韦	800mg，每日三次	600/100mg b.i.d.	11	↓	0.64 (0.58-0.71)	0.56 (0.51-0.61)	0.41 (0.38-0.45)
西美瑞韦	50mg q.d.€	800mg q.d.	25+	↑	1.04 (0.99-1.10)	1.18 (1.11-1.25)	1.31 (1.13-1.52)
与其他药物合用
蒿甲醚/ 本芴醇	80/480 mg (在0、8、24、36、48和60小时时6剂)	600/100 mg b.i.d.	14	↔	1.00 (0.93-1.07)	0.96 (0.90-1.03)	0.87 (0.77-0.98)
卡马西平	200mg b.i.d.	600/100mg b.i.d.	16	↔	1.04 (0.93-1.16)	0.99 (0.90-1.08)	0.85 (0.73-1.00)
克拉霉素	500mg b.i.d.	400/100mg b.i.d.	17	↔	0.83 (0.72-0.96)	0.87 (0.75-1.01)	1.01 (0.81-1.26)
酮康唑	200mg b.i.d.	400/100mg b.i.d.	14	↑	1.21 (1.04-1.40)	1.42 (1.23-1.65)	1.73 (1.39-2.14)
奥美拉唑	20mg q.d.	400/100mg b.i.d.	16	↔	1.02 (0.95-1.09)	1.04 (0.96-1.13)	1.08 (0.93-1.25)
帕罗西汀	20mg q.d.	400/100mg b.i.d.	16	↔	0.97 (0.92-1.02)	1.02 (0.95-1.10)	1.07 (0.96-1.19)
匹伐他汀	4mg q.d.	800/100mg q.d.	27	↔	1.06 (1.00-1.12)	1.03 (0.95-1.12)	NA
雷尼替丁	150mg b.i.d.	400/100mg b.i.d.	16	↔	0.96 (0.89-1.05)	0.95 (0.90-1.01)	0.94 (0.90-0.99)
利福布丁	150mg q.o.d. ¶	600/100mg b.i.d.	11	↑	1.42 (1.21-1.67)	1.57 (1.28-1.93)	1.75 (1.28-2.37)
舍曲林	50mg q.d.	400/100mg b.i.d.	13	↔	1.01 (0.89-1.14)	0.98 (0.84-1.14)	0.94 (0.76-1.16)
N=有数据的受试者人数； *q.d.=每天1次 †b.i.d.=每天2次 ‡将这项研究中达芦那韦的药代动力学参数与达芦那韦/利托那韦600/100mg b.i.d.给药后的药代动力学参数进行了比较。 §比值基于研究间比较 ¶q.o.d.＝每隔日 ║N=14，Cmax €与在西美瑞韦单独治疗组中150mg每日一次相比，此项药物相互作用研究中西美瑞韦在与达芦那韦/利托那韦合并使用时的剂量是50mg。 +受试者人数最大值

 

表27：药物相互作用：与达芦那韦/利托那韦合用时合用药物的药代动力学参数
合用药物	剂量/计划表		N	PK	存在/不存在达芦那韦时合用药物药代动力学参数LS平均比率(90%CI) 无作用=1.00
	合用药物	达芦那韦/利托那韦			Cmax	AUC	Cmin
与其他HIV蛋白酶抑制剂合用
阿扎那韦	300mg q.d.* /100mg 利托那韦 q.d.单独使用时 300mg q.d.与达芦那韦/利托那韦合用时	400/100mg b.i.d.†	13	↔	0.89 (0.78-1.01)	1.08 (0.94-1.24)	1.52 (0.99-2.34)
茚地那韦	800mg b.i.d. /100mg 利托那韦 b.i.d.单独使用时 800mg b.i.d. 与达芦那韦/利托那韦合用时	400/100mg b.i.d.	9	↑	1.08 (0.95-1.22)	1.23 (1.06-1.42)	2.25 (1.63-3.10)
洛匹那韦/利托那韦	400/100mg b.i.d.‡533/133.3mg b.i.d.‡	1200/100mg b.i.d. 1200mg b.i.d.	1415	↔↔	0.98 (0.78-1.22) 1.11 (0.96-1.30)	1.09 (0.86-1.37) 1.09 (0.96-1.24)	1.23 (0.90-1.69) 1.13 (0.90-1.42)
沙奎那韦硬胶囊	1000mg b.i.d. /100mg利托那韦 b.i.d.单独使用时 1000mg b.i.d.与达芦那韦/利托那韦合用时	400/100mgb.i.d.	12	↔	0.94 (0.78-1.13)	0.94 (0.76-1.17)	0.82 (0.52-1.30)
与其他HIV抗反转录病毒药物合用
去羟肌苷	400mg q.d.	600/100mg b.i.d.	17	↔	0.84 (0.59-1.20)	0.91 (0.75-1.10)	-
Dolutegravir	30mg q.d	600/100mg b.i.d.	15	¯	0.89 (0.83-0.97)	0.78 (0.72-0.85)	0.62Ω (0.56-0.69)
Dolutegravir	50mg q.d.	600/100mg b.i.d.with 200mg b.i.d.依曲韦林	9	¯	0.88 (0.78-1.00)	0.75 (0.69-0.81)	0.63Ω (0.52-0.76)
依非韦伦	600mg q.d.	300/100mg b.i.d.	12	↑	1.15 (0.97-1.35)	1.21 (1.08-1.36)	1.17 (1.01-1.36)
依曲韦林	100mg q.d.	600/100mg b.i.d.	14	↓	0.68 (0.57-0.82)	0.63 (0.54-0.73)	0.51 (0.44-0.61)
奈韦拉平	200mg b.i.d.	400/100mg b.i.d.	8	↑	1.18 (1.02-1.37)	1.27 (1.12-1.44)	1.47 (1.20-1.82)
利匹韦林	150mg q.d.	800/100mg b.i.d.	14	↑	1.79 (1.56-2.06)	2.30 (1.98-2.67)	2.78 (2.39-3.24)
替诺福韦酯	300mg q.d.	300/100mg b.i.d.	12	↑	1.24 (1.08-1.42)	1.22 (1.10-1.35)	1.37 (1.19-1.57)
马拉维若	150mg b.i.d.	600/100mg b.i.d	12	↑	2.29(1.46-3.59)	4.05(2.97-5.59)	8.00(6.35-10.1)
马拉维若	150mg b.i.d.	600/100mg b.i.d.加200mg b.i.d.依曲韦林	10	↑	1.77(1.50-2.60)	3.10(2.57-3.74)	5.27(4.51-6.15)
与HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂合用
波普瑞韦	800mg，每日三次	600/100mg b.i.d.	11	↓	0.75 (0.67-0.85)	0.68 (0.65-0.72)	0.65 (0.56-0.76)
西美瑞韦	50mg q.d.€	800/100mg q.d.	25+	↑	1.79 (1.55-2.06)	2.59 (2.15-3.11)	4.58 (3.54-5.92)
与其他药物合用
阿托伐他汀	40mg q.d. 单独使用时 10mg q.d.与达芦那韦/利托那韦合用时	300/100mg b.i.d.	15	↑	0.56 (0.48-0.67)	0.85 (0.76-0.97)	1.81 (1.37-2.40)
蒿甲醚 双氢青蒿素	80mg 单次给药	600/100mg b.i.d.	15	↓	0.85 (0.68-1.05)	0.91 (0.78-1.06)	-
			15	↑	1.06 (0.82-1.39)	1.12 (0.96-1.30)	-
蒿甲醚 双氢青蒿素 本芴醇	蒿甲醚/ 本芴醇 80/480mg (在0、8、24、36、48和60小时时6剂)	600/100mg b.i.d.	15	↓	0.82 (0.61-1.11)	0.84 (0.69-1.02)	0.97 (0.90-1.05)
			15	↓	0.82 (0.66-1.01)	0.82 (0.74-0.91)	1.00 (0.82-1.22)
			15	↑	1.65 (1.49-1.83)	2.75 (2.46-3.08)	2.26 (1.92-2.67)
丁丙诺啡/纳洛酮 去甲丁丙诺啡	8/2mg to 16/4mg q.d.	600/100mg b.i.d.	17 17	↔ ↑	0.92§ (0.79-1.08) 1.36 (1.06-1.74)	0.89§ (0.78-1.02) 1.46 (1.15-1.85)	0.98§ (0.82-1.16) 1.71 (1.29-2.27)
卡马西平 卡马西平环氧化物	200mg b.i.d.	600/100mg b.i.d.	16 16	↑ ↓	1.43 (1.34-1.53) 0.46 (0.43-0.49)	1.45 (1.35-1.57) 0.46 (0.44-0.49)	1.54 (1.41-1.68) 0.48 (0.45-0.51)
克拉霉素	500mg b.i.d.	400/100mg b.i.d.	17	↑	1.26 (1.03-1.54)	1.57 (1.35-1.84)	2.74 (2.30-3.26)
右美沙芬 右啡烷	30mg	600/100mg b.i.d.	12	↑ ↓	2.27 (1.59-3.26) 0.87 (0.77~0.98)	2.70 (1.80-4.05) 0.96 (0.90~1.03)	- -
地高辛	0.4mg	600/100mg b.i.d.	8	↑	1.15 (0.89-1.48)	1.36 (0.81-2.27)	-
炔雌醇(EE) 炔诺酮(NE)	正-偏1/35(35μg EE/1mg NE)	600/100mg b.i.d.	11 11	↓ ↓	0.68 (0.61-0.74) 0.90 (0.83-0.97)	0.56 (0.50-0.63) 0.86 (0.75-0.98)	0.38 (0.27-0.54) 0.70 (0.51-0.97)
酮康唑	200mg b.i.d.	400/100mg b.i.d.	15	↑	2.11 (1.81-2.44)	3.12 (2.65-3.68)	9.68 (6.44-14.55)
R-美沙酮	55-150mg q.d.	600/100mg b.i.d.	16	↓	0.76 (0.71-0.81)	0.84 (0.78-0.91)	0.85 (0.77-0.94)
奥美拉唑 5-羟基奥美拉唑	40mg单剂量	600/100mg b.i.d.	12	↓ ↓	0.66 (0.48-0.90) 0.93 (0.71-1.21)	0.58 (0.50-0.66) 0.84 (0.77-0.92)	-
帕罗西汀	20mg q.d.	400/100mg b.i.d.	16	↓	0.64 (0.59-0.71)	0.61 (0.56-0.66)	0.63 (0.55-0.73)
匹伐他汀	4mg q.d.	800/100mg q.d.	27	↓	0.96 (0.84-1.09)	0.74 (0.69-0.80)	NA
普伐他汀	40mg 单剂	600/100mg b.i.d.	14	↑	1.63 (0.95-2.82)	1.81 (1.23-2.66)	-
利福布丁 25-O-脱乙酰基利福布丁	与达芦那韦/利托那韦合并用药时，150mg q.o.d.¶ 单独用药时，300mg q.d.	600/100mg b.i.d. #	11 11	↑ ↑	0.72 (0.55-0.93) 4.77 (4.04-5.63)	0.93 (0.80-1.09) 9.81 (8.09-11.9)	1.64 (1.48-1.81) 27.1 (22.2-33.2)
舍曲林	50mg q.d.	400/100mg b.i.d.	13	↓	0.56 (0.49-0.63)	0.51 (0.46-0.58)	0.51 (0.45-0.57)
西地那非	100mg(单剂)单独使用 25mg(单剂)与达芦那韦/利托那韦合用时	400/100mg b.i.d.	16	↑	0.62 (0.55-0.70)	0.97 (0.86-1.09)	-
S-华法林 7-OH-S-华法林	10mg单剂量	600/100mg b.i.d.	12 12	↓ ↑	0.92 (0.86-0.97) 1.42 (1.24-1.63)	0.79 (0.73-0.85) 1.23 (0.97-1.57)	- -
N=与数据有关的受试者人数；-=没有相关数据 * q.d.=一日一次 † b.i.d.=一日二次 ‡ 将这项研究中洛匹那韦的药代动力学参数与洛匹那韦/利托那韦400/100mg b.i.d.给药后的药代动力学参数进行了比较。 §比值是针对丁丙诺啡；与或不与达芦那韦/利托那韦合并用药的情况下，丁丙诺啡/纳洛酮给药后纳洛酮的Cmax和AUC24均值类似。 ¶ q.o.d.＝每隔日 # 与利福布丁300mg q.d.比较。 ║ N=14，Cmax Ω 在dolutegravir美国处方信息中标记为Cτ或C24 + 受试者人数最大值 在12例健康志愿者中进行了一项鸡尾酒研究，目的是评估达芦那韦/利托那韦的稳态药代动力学对CYP2D6(使用右美沙芬作为探针底物)、CYP2C9(使用华法林作为探针底物)和CYP2C19(使用奥美拉唑作为探针底物)的活性所产生的影响。药代动力学结果请参见表23。 €与在西美瑞韦单独治疗组中150mg每日一次相比，此项药物相互作用研究中西美瑞韦在与达芦那韦/利托那韦合并使用时的剂量是50mg。

低于30℃保存

75mg:高密度聚乙烯塑料瓶装，配有儿童不易打开的瓶盖。480片/瓶/盒
150mg:高密度聚乙烯塑料瓶装，配有儿童不易打开的瓶盖。240片/瓶/盒
400mg:高密度聚乙烯塑料瓶装，配有儿童不易打开的瓶盖。60片/瓶/盒
600mg:高密度聚乙烯塑料瓶装，配有儿童不易打开的瓶盖。60片/瓶/盒

75mg：36个月
150mg：36个月
400mg：36个月
600mg：36个月

75mg:JX20100105
150mg:JX20100105
400mg:JX20100105
600mg:JX20140193

75mg:H20150373
150mg:H20150374
400mg:H20150375
600mg:H20150376

企业名称：Janssen Ortho LLC
生产地址：State Road 933 Km 0.1,Mamey Ward,Gurabo Puerto Rico 00778,USA
包装厂名称：Janssen-Cilag S.P.A.
包装厂地址：Via C.Janssen,Borgo San Michele 04100 Latina,Italy
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