利托那韦片

核准日期：2011年07月18日
修改日期：2012年07月10日
修改日期：2013年10月15日
修改日期：2015年01月05日
修改日期：2015年11月12日
修改日期：2015年12月10日
修改日期：2016年09日13日
修改日期：2016年12月13日
修改日期：2018年03月02日

本品主要成份为利托那韦。
化学名称：10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧-8,11-双(苯甲基)-2,4,7,12-四氮杂十三烷-13-酸,5-噻唑甲酯,[5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]。
化学结构式：

分子式：C₃₇H₄₈N₆O₅S₂
分子量：720.95
辅料：共聚维酮、失水山梨醇酐月桂酸酯、无水硅胶、硬脂酸富马酸钠、无水磷酸氢钙、薄膜包衣粉

本品为白色至类白色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于与其它抗反转录病毒药物联合用药，治疗成人和2岁及2岁以上儿童的人类免疫缺陷病毒-1(Human Immunodeficiency Virus, HIV-1)感染。

100mg

    应由对治疗HIV感染有临床经验的医生开具本品处方。
    本品口服给药，与食物同服(参见【药代动力学】)。
    本品应该整片吞咽，不能咀嚼、掰开或压碎。
    作为药代动力学增强剂的用法用量：
    若本品作为药代动力学增强剂与其它蛋白酶抑制剂联合使用，必须参考特定蛋白酶抑制剂的产品说明书。
    本品作为药代动力学增强剂，与批准的HIV-1蛋白酶抑制剂合用时的剂量如下所示：
成人
    安泼那韦每次600mg，一日两次和利托那韦每次100mg，一日两次
    阿扎那韦每次300mg，一日一次和利托那韦每次100mg，一日一次
    福沙那韦每次700mg，一日两次和利托那韦每次100mg，一日两次
    洛匹那韦利托那韦复方制剂(洛匹那韦利托那韦400mg/100mg或800mg/200mg)
    沙奎那韦每次1000mg，一日两次和利托那韦每次100mg，一日两次
    替拉那韦每次500mg，一日两次和利托那韦每次200mg，一日两次
    达芦那韦每次600mg，一日两次和利托那韦每次100mg，一日两次，适用于抗反转录病毒治疗(ART)经治患者
    达芦那韦每次800mg，一日一次和利托那韦每次100mg，一日一次，适用于ART初治患者。
儿童
    推荐2岁及2岁以上儿童服用本品。其用法用量建议参见获准与本品合用的其它蛋白酶抑制剂的产品说明书。不推荐2岁以下的儿童服用本品，因为尚无这个年龄组的安全性和有效性数据。
肾功能不全
    由于利托那韦主要是由肝脏代谢的，因此在肾功能不全患者中，利托那韦作为药代动力学增强剂与特定的蛋白酶抑制剂慎重合用可能是合适的。然而，因为利托那韦经肾脏的清除率极低，所以肾功能不全的患者预期不会发生总体清除率的降低。对于肾功能不全患者的特定用药信息建议参见合用的蛋白酶抑制剂的产品说明书。
肝功能不全
    失代偿性肝病患者不应该使用本品作为药代动力学增强剂(参见【禁忌】)。目前尚无针对稳定重度肝功能不全(Child Pugh分级C)、但未出现失代偿的患者的药代动力学研究的数据，因此利托那韦作为药代动力学增强剂与蛋白酶抑制剂合用时应该慎重，因为合用的蛋白酶抑制剂浓度可能会增加。肝功能不全患者使用利托那韦作为药代动力学增强剂的特殊使用推荐取决于利托那韦具体与哪一种蛋白酶抑制剂合用。肝功能不全患者在应用利托那韦作为药代动力学增强剂时建议遵照合用的蛋白酶抑制剂的产品说明书。
作为抗反转录病毒药物的用法用量：
成人
    本品口服给药，推荐剂量是每次6片(600mg)，一日两次(一日共1200mg)。
    在开始治疗时，使用剂量递增法可能有助于提高耐受性。起始剂量应是每次3片(300mg)，一日两次，服用3日，此后每次增加1片(100mg)，一日两次，在14日内逐渐增加至每次600mg，一日两次。应用3片(300mg)，一日两次的剂量不应超过3天。
儿童(2岁及2岁以上)
     本品口服给药，儿童的推荐剂量是每次350mg/m²，一日两次，不得超过600mg，一日两次。本品起始剂量应是每次250mg/m²，每隔2-3日增加50mg/m²，一日两次。
    对于年龄较大的儿童，以片剂替代维持剂量的口服液可能是可行的。
    儿童片剂与口服液之间的剂量转换如下表所示：

口服液剂量	片剂剂量
175mg(2.2ml)，一日两次	早上200mg和晚上200mg
350mg(4.4ml)，一日两次	早上400mg和晚上300mg
437.5mg(5.5ml)，一日两次	早上500mg和晚上400mg
525mg(6.6ml)，一日两次	早上500mg和晚上500mg

    由于缺乏安全性和有效性数据，故不推荐2岁以下的儿童服用本品。
老年患者
    药代动力学研究表明老年患者无需进行剂量调整。
肾功能不全
    目前尚无针对该患者人群的特定数据，故暂无特定的剂量推荐。因为利托那韦经肾脏的清除率极低，所以肾功能不全的患者预期不会发生总体清除率的降低。由于利托那韦具有很高的蛋白结合率，因此血液透析或腹膜透析不会显著影响其清除。
肝功能不全
    利托那韦主要是由肝脏代谢和清除的，药代动力学研究表明：伴轻至中度肝功能不全的患者无需进行剂量调整(参见【药代动力学】)。伴重度肝功能不全的患者不应使用本品(参见【禁忌】)。

作为药代动力学增强剂
    与本品作为药代动力学增强剂有关的不良反应主要取决于所合用的特定蛋白酶抑制剂。不良反应的信息参见合用蛋白酶抑制剂的产品说明书。
作为抗反转录病毒药物
在临床试验及上市后经验中发现的成人患者不良反应。
    患者单独服用利托那韦或与其他抗反转录病毒药物联合服用后最常见的药物不良反应是胃肠道不适(包括腹泻、恶心、呕吐和上下腹痛)，神经系统疾病(包括感觉异常和口腔异感症)和疲劳/虚弱。
下表为报告的可能或很可能与本品相关的中至重度不良反应。其发生频率按以下降序方法分级：极常见(＞1/10)；常见(＞1/100-＜1/10)；不常见(＞1/1000-＜1/100)；罕见(＞1/10000-＜1/1000)，不详(无法根据现有数据估计)。
    发生频率注明为“不详”的不良事件系上市后监测中报道的不良反应。

成人患者在临床研究和上市后监测中发生的不良反应
系统器官分类	频率	不良反应
血液和淋巴系统异常	常见	白细胞减少，血红蛋白减少，中性粒细胞减少，嗜酸性粒细胞增加，血小板减少
	不常见	中性粒细胞增加
免疫系统异常	常见	超敏反应包括荨麻疹和面部水肿
	罕见	过敏反应
代谢和营养异常	常见	高胆固醇血症，高甘油三酯血症，痛风，水肿和外周水肿，脱水(通常与胃肠道症状有关)
	不常见	糖尿病
	罕见	高血糖症
神经系统异常	极常见	味觉倒错，口周感觉异常，周围性感觉异常，头痛，头晕，周围神经病
	常见	失眠，焦虑，困惑，注意力障碍，昏厥，癫痫发作
眼部异常	常见	视力模糊
心脏异常	不常见	心肌梗塞
血管异常	常见	高血压，低血压(包括体位性低血压)，肢端寒冷
呼吸，胸和纵膈异常	极常见	咽炎，口咽疼痛，咳嗽
胃肠道异常	极常见	腹痛(上腹及下腹)，恶心，腹泻(包括电介质紊乱)，呕吐，消化不良
	常见	厌食，胃肠胀气，口腔溃疡，胃肠出血，胃食管反流，胰腺炎
肝胆异常	常见	肝炎(包括AST、ALT和GGT升高)，血胆红素上升(包括黄疸)
皮肤和皮下组织异常	极常见	瘙痒，皮疹(包括红斑疹和斑丘疹)
	常见	痤疮
	罕见	Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解症(TEN)
骨骼肌肉和结缔组织异常	极常见	关节痛和背痛
	常见	肌炎，横纹肌溶解，肌痛，肌病/CPK升高
肾脏和泌尿系统异常	常见	排尿增加、肾功能损害(包括少尿，肌酸酐上升)
	不常见	急性肾脏功能衰竭
生殖系统和乳房异常	常见	月经过多
全身性异常和用药部位情况	极常见	疲劳(包括虚弱)，潮红，热感
	常见	发热，体重减轻
实验室检查	常见	淀粉酶升高，游离和总甲状腺素下降
	不常见	血糖升高，镁浓度升高，碱性磷酸酶升高

    单独服用利托那韦或合并应用其它抗反转录病毒药物的患者曾发生过肝转氨酶升高(超过上限或正常水平的5倍)，以及有临床表现的肝炎和黄疸。
    抗逆转录病毒治疗期间，体重和血脂和血糖水平可能增加(参见【注意事项】)。
    重度免疫缺陷的HIV感染者，在开始接受联合抗病毒治疗时(CART)，可能会出现与无症状感染或残留的机会性感染有关的炎症反应。自体免疫疾病(例如格雷夫斯病)也曾有报道；但是，报道的出现时间较为多变，可能在治疗开始数月后才会出现(参见【注意事项】)。
    患者在应用利托那韦治疗时有发生胰腺炎的报告，包括那些伴有高甘油三酯血症的患者。而且有些病例是致命的。晚期HIV患者可能存在发生甘油三酯升高和胰腺炎的风险。
    曾有报道发生骨坏死，尤其是在伴有公认的骨坏死风险因素、晚期HIV感染者或长期进行联合抗病毒治疗(CART)的患者。发生频率尚未明确。

对利托那韦或其任何成份过敏者禁用。
当利托那韦作为其它蛋白酶抑制剂的药代动力学增强剂使用时，应仔细阅读合用蛋白酶抑制剂产品说明书中的禁忌部分。
本品作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物时，禁用于失代偿性肝病患者。
体内外研究均证实利托那韦是CYP3A和CYP2D6介导的生物转化的强效抑制剂。除特别说明外，以下药物禁忌与本品合用，因为利托那韦可能抑制合用药物的代谢，从而增加合用药物的暴露量及有临床意义不良反应的发生风险。
利托那韦的酶调节作用可能与剂量有关。对于某些产品，当利托那韦作为抗反转录病毒药物时的禁忌比作为药代动力学增强剂时的相关性更强，如利福布汀和伏立康唑。

药物类别	此类药物中与本品配伍禁忌的药物	原理
合用药物水平升高或降低
α1肾上腺素能受体拮抗剂	阿呋唑嗪	阿呋唑嗪的血药浓度增高，可能导致严重的低血压(参见【药物相互作用】)。
镇痛剂	哌替啶，吡罗昔康，丙氧芬	去甲哌替啶，吡罗昔康，丙氧芬的血药浓度增高。从而增加严重呼吸抑制、血液系统异常或这类药物所致的其它严重不良反应的发生风险。
抗心绞痛药	雷诺嗪	雷诺嗪的血浆浓度升高，可能使发生严重和/或危及生命的不良反应的可能性增加(参见【药物相互作用】)。
抗心律失常药	胺碘酮，苄普地尔，决奈达隆、恩卡尼，氟卡尼，普罗帕酮，奎尼丁	胺碘酮，苄普地尔，决奈达隆，恩卡尼，氟卡尼，普罗帕酮，奎尼丁的血药浓度增高。从而增加心律失常或这类药物所致的其它严重不良反应的发生风险。
抗生素	夫西地酸	夫西地酸和利托那韦的血药浓度增高。
抗真菌药	伏立康唑	利托那韦(400mg，一日两次和更多次)和伏立康唑禁止合用，因为会降低伏立康唑血药浓度，并可能导致失效(参见【药物相互作用】)。
抗组胺药	阿斯咪唑，特非那定	阿斯咪唑和特非那定的血药浓度增高。从而增加了这些药物所致严重心律失常的发生风险。
抗痛风药	秋水仙碱	对于有肝损伤、肾损伤患者具有严重不良反应或危及生命的潜在风险(参见【药物相互作用】)。
抗分枝杆菌药	利福布汀	利托那韦作为抗反转录病毒药(600mg，一日两次)和利福布汀合用会增加利福布汀的血清浓度和不良反应(包括葡萄膜炎)的发生风险(参见【注意事项】)。 有关利托那韦作为药代动力学增强剂与利福布汀合用的建议参见【药物相互作用】。
抗精神病药/精神安定药	鲁拉西酮	鲁拉西酮的血浆浓度升高，可能使发生严重和/或危及生命的不良反应的可能性增加(参见【药物相互作用】)。
	氯氮平，匹莫齐特	氯氮平和匹莫齐特的血药浓度增高。从而增加了严重血液学异常或这类药物所致的其它严重不良反应的发生风险。
	喹硫平	喹硫平血药浓度增高，从而导致昏迷。禁止与喹硫平联合用药。(参见【药物相互作用】)
麦角衍生物	二氢麦角胺，麦角新碱，麦角胺，甲基麦角新碱	麦角衍生物血药浓度的增高会导致急性麦角碱毒性，包括血管痉挛和缺血。
胃肠动力药	西沙必利	西沙必利的血药浓度增高。将增加该药所致严重心律失常的发生风险。
HMG-CoA还原酶抑制剂	洛伐他汀，辛伐他汀	洛伐他汀和辛伐他汀的血药浓度升高；因此增加了包括横纹肌溶解在内的肌病的发生风险。
PDE5抑制剂	阿伐那非	阿伐那非的血药浓度升高(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。
	西地那非	当作为治疗肺动脉高压(PAH)药物时禁用。西地那非的血药浓度增高。会增加潜在的西地那非相关不良事件(包括低血压和晕厥)的发生风险。在勃起功能障碍患者中与西地那非合用参见【注意事项】和【药物相互作用】。
	伐地那非	伐地那非的血药浓度升高(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。
镇静/催眠药	氯拉卓酸，地西泮，舒乐安定，氟西泮，口服咪达唑仑和三唑仑	氯拉卓酸，地西泮，舒乐安定，氟西泮，口服咪达唑仑和三唑仑的血药浓度增高，从而增加了这些药物所致过度镇静和呼吸抑制的风险(参见【药物相互作用】)。
利托那韦水平降低
中草药制剂	圣约翰草	由于有降低利托那韦的血药浓度和临床疗效的风险，禁止与含有圣约翰草(贯叶连翘)的中草药制剂合用(参见【药物相互作用】)。

   利托那韦不能治愈HIV-1感染或AIDS。接受利托那韦或其它任何抗反转录病毒药物治疗的患者仍有可能出现机会性感染和其它HIV-1感染并发症。
    应该告诫患者目前的抗反转录病毒药物治疗尚未被证明能够防止HIV通过血液或性接触等方式传播给他人的风险。应当继续采用适当的预防措施。
    当利托那韦作为药代动力学增强剂与其它蛋白酶抑制剂合用时，应参阅注意事项中与特定蛋白酶抑制剂有关的详细信息，因此，必须仔细阅读该特定蛋白酶抑制剂的产品说明书。
利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂
    慢性腹泻或吸收不良的患者：当出现腹泻时建议进行额外监测。利托那韦治疗期间腹泻相对较高的发生率可能会影响利托那韦或其它合用药物的吸收与疗效(因为患者依从性降低)。与利托那韦相关的严重持续性呕吐和/或腹泻也可能损伤肾功能。建议在肾功能不全的患者中监测肾脏功能。
    血友病：已有报道显示A型和B型血友病患者接受蛋白酶抑制剂治疗时出血增多，包括自发皮肤血肿和关节积血。有些患者因此接受了额外的Ⅷ因子治疗。所报告病例中超过一半患者继续蛋白酶抑制剂治疗或在停止治疗之后重新开始蛋白酶抑制剂治疗。虽然引起出血的作用机理尚未阐明，但两者之间的因果关系已经引起了关注。因此，应使血友病患者了解出血增加的可能性。
    体重和代谢参数：抗逆转录病毒治疗期间，体重和血脂和血糖水平可能增加。此类变化在某种程度上可能与疾病控制和生活方式有关联。对于血脂，具有治疗影响的数个病例证据，而对于体重增加，没有强有力的证据证明其与某一特定治疗相关。关于血脂和血糖的监测，参考已确立的HIV治疗指南。临床适当的情况下，应当对血脂异常进行控制。
    胰腺炎：当出现提示胰腺炎的临床症状(恶心，呕吐和腹痛)或实验室检查结果异常(如血清脂肪酶或淀粉酶升高)时，应考虑发生胰腺炎的可能。应当对出现了这些症状或体征的患者进行评估，如果胰腺炎诊断成立，应该停止利托那韦治疗(参见【不良反应】)。
    免疫重建炎性综合征：在开始联合抗反转录病毒治疗(CART)时已存在重度免疫缺陷的HIV感染者，可能会出现对无症状或残余机会感染病原体的炎症反应，并导致严重的临床状况或症状加重。通常情况下，这种反应会在开始CART后最初数周或数月内出现。相关病例有巨细胞病毒视网膜炎，全身性和/或局部性分枝杆菌感染以及耶氏肺孢子菌肺炎。需要时应当评估所有炎症症状并采取治疗措施。
    也有自体免疫疾病(如格雷夫斯病)有可能在免疫重建过程中出现的报道；然而出现的时间较为多变，有可能在治疗开始后的几个月后才出现。
    肝脏疾病：患有失代偿性肝病的患者应禁用利托那韦。对于伴有稳定重度肝功能不全(Child Pugh分级C)、但未出现失代偿的患者，请参见【用法用量】。对于患有慢性乙型或丙型肝炎的患者，应用联合抗反转录病毒治疗会增高发生重度和潜在的致命性肝脏不良反应的风险。如果对乙型或丙型肝炎患者同时合并进行抗肝炎病毒治疗，请参阅这些抗病毒药物的相关产品信息。
    原有肝功能不全(包括慢性活动性肝炎)的患者在联合抗反转录病毒治疗过程中出现肝功能异常的风险性会升高，应当根据临床常规进行监测。如果有证据表明这类患者中肝脏疾病恶化，必须考虑中断或终止治疗。
    肾脏疾病：因为利托那韦经肾脏的清除极低，因此其在肾功能不全患者中的总体清除率预期不会降低。对肾功能不全患者进行利托那韦治疗时的特定用药信息，需参阅合用的蛋白酶抑制剂的产品说明书，参见【用法用量】。
    骨坏死：尽管骨坏死的病因很多(包括使用皮质类固醇、饮酒、严重的免疫抑制反应和体重指数较高等)，但晚期HIV患者和/或长期接受联合抗反转录病毒治疗(CART)的患者曾有骨坏死的报道。患者应被告知，如果出现关节疼痛、关节僵硬或行动困难时，应及时就诊。
    PR间期延长：一些健康成人受试者服用利托那韦后会出现轻度无症状性PR间期延长。在接受利托那韦治疗的患者中，患有结构性基础心脏病或之前存在传导系统障碍以及正在接受明确会导致PR间期延长的药物治疗(如维拉帕米或阿扎那韦)的患者有少数2度或3度房室传导阻滞的报道。因此这类患者中应当慎用本品(参见【药理毒理】)。
与其它药物的相互作用
利托那韦作为抗反转录病毒药物
    当利托那韦作为抗反转录病毒药物使用时应考虑下列注意事项。当利托那韦以100mg和200mg剂量水平作为药代动力学增强剂使用时，以下注意事项不再适用。利托那韦作为药代动力学增强剂使用时，必须考虑与特定蛋白酶抑制剂相关的详细警告和注意事项信息，请参阅产品说明书中与特定蛋白酶抑制剂相关的具体注意事项，以确定以下信息是否适用。
    PDE5抑制剂：在接受本品的患者中，应用西地那非或他达拉非治疗勃起功能障碍时，应该特别慎重。本品与这些药物联合使用时，预期会显著增高这些药物的浓度，从而导致低血压和勃起延长等不良反应的发生(参见【药物相互作用】)。阿伐那非或伐地那非禁止与利托那韦合用(参见【禁忌】)。西地那非禁止与利托那韦合用于肺动脉高血压患者(参见【禁忌】)。
    HMG-CoA还原酶抑制剂：由于HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀和洛伐他汀主要依赖CYP3A代谢，因此不推荐本品与辛伐他汀或洛伐他汀合用，否则会增加包括横纹肌溶解症在内的肌病发生风险。当本品与CYP3A代谢依赖程度较低的阿托伐他汀合用时，应该慎用并考虑减量。瑞舒伐他汀不通过CYP3A清除，但有报道称与本品联合使用时会增加瑞舒伐他汀的暴露量。此反应的机制尚不清楚，但可能是转运蛋白受抑制的缘故。当本品用作药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物时，阿托伐他汀或瑞舒伐他汀应按最低剂量应用。普伐他汀和氟伐他汀不依赖CYP3A代谢，预期不会与本品发生反应。如果本品需与HMG-CoA还原酶抑制剂合用，推荐选用普伐他汀或氟伐他汀(参见【药物相互作用】)。
    秋水仙碱：危及生命和致命的药物相互作用在接受秋水仙碱和CYP3A强效抑制剂(例如：利托那韦)治疗的患者中已有报道。(参见【禁忌】及【药物相互作用】)。
    地高辛：在服用地高辛的患者中应用本品时应该尤其慎重，因为预期利托那韦与地高辛联合使用时会增加地高辛水平。增加的地高辛水平可能随时间推移而降低(参见【药物相互作用】)。
    对于正在服用地高辛的患者，当开始使用本品时地高辛的用量应该减少至患者正常剂量的一半，同时需要在开始合用本品与地高辛后的数周内对患者进行比通常更密切的随访。
    对于正在服用本品的患者，当开始使用地高辛时，地高辛的剂量调整过程应该比通常情况缓慢。此期间内，应当比通常更密切地监测地高辛水平，并根据临床、心电图和地高辛水平结果，按照需要调整剂量。
    乙炔雌二醇：当使用治疗剂量或低剂量的本品时，应考虑使用工具避孕或其它非激素避孕方法，因为本品与含有雌二醇的避孕药物合用时可能会降低其疗效或改变子宫出血情况。
    糖皮质激素：不推荐联合使用利托那韦和氟替卡松或其它由CYP3A4代谢的糖皮质激素类药物，除非治疗带来的潜在益处大于全身性糖皮质激素不良反应的风险，包括库欣综合征和肾上腺抑制(参见【药物相互作用】)。
    曲唑酮：在使用曲唑酮的患者中应用利托那韦应当特别慎重。曲唑酮是CYP3A4的作用底物，预期与利托那韦合用时会增加曲唑酮水平。在健康志愿者中进行的单剂量相互作用研究结果显示存在恶心、头晕、低血压和晕厥等不良反应(参见【药物相互作用】)。
    利伐沙班：不建议正在使用利伐沙班的患者使用利托那韦，因为这会增加出血的风险(参见【药物相互作用】)。
    利奥西呱：由于利托那韦会使利奥西呱的暴露量潜在增加，因此不推荐利托那韦与其合并用药(参见【药物相互作用】)。
    沃拉帕沙：由于利托那韦会使沃拉帕沙的暴露量潜在增加，因此不推荐利托那韦与其合并用药(参见【药物相互作用】)。
    贝达喹啉：强效CYP3A4抑制剂(例如：蛋白酶抑制剂)可能增加贝达喹啉暴露，其可能增加贝达喹啉相关性不良反应的风险。因此，应当避免贝达喹啉与利托那韦合并用药。如果受益超过风险，则应当在谨慎的情况下进行贝达喹啉与利托那韦的合并用药。建议进行更频繁的心电图监测和转氨酶监测(参见【药物相互作用】)并参考贝达喹啉的产品特性概要)。
利托那韦作为药代动力学增强剂使用
    HIV-蛋白酶抑制剂与低剂量本品合用时的相互作用取决于所合用的特定蛋白酶抑制剂。
    对于蛋白酶抑制剂相互作用的机制或潜在机制的描述请参阅【药物相互作用】以及合用的特定蛋白酶抑制剂的产品说明书。
    沙奎那韦：利托那韦的使用剂量不应该超过100mg，一日两次。更高剂量的利托那韦已被显示与不良反应发生率升高有关。沙奎那韦与利托那韦合用时可能出现严重不良反应，主要为糖尿病酮症酸中毒和肝脏疾病，尤其是在已患有肝脏疾病的患者中。
    沙奎那韦/利托那韦不得与利福平合用，如果三者合用时有出现严重肝中毒(表现为肝转氨酶升高)的风险(参见【药物相互作用】)。
    替拉那韦：有报道显示该药与利托那韦200mg合用时会导致有临床表现的肝炎和肝功能失代偿，其中有些可致命。在慢性乙型或丙型肝炎患者中应当尤其警惕，因为这些患者出现肝脏毒性风险更高。
    利托那韦用量不应低于200mg，一日两次，否则可能改变联合用药的疗效。
    福沙那韦：目前尚未对福沙那韦与利托那韦100mg以上，一日两次联合用药的情况进行临床评估。使用更高剂量的利托那韦可能会改变联合用药的安全性情况，因此并不推荐。
    阿扎那韦：目前尚未对阿扎那韦与利托那韦100mg以上，一日一次联合用药的情况进行临床评估。使用更高剂量的利托那韦可能影响阿扎那韦的安全性(心脏影响，高胆红素血症)，因此并不推荐。只有当阿扎那韦、利托那韦和依非韦仑三者合用时，才可以考虑将利托那韦的剂量增至200mg，一日一次。此时需进行密切的临床监测。更多信息请参阅阿扎那韦产品说明书。
对驾驶和操作机器能力的影响
    目前尚未进行过关于本品对驾驶和操作机器能力影响的研究。由于存在嗜睡和头晕等已知的不良反应，因此在驾驶或操作机器时应当考虑到这一点。

孕妇
    大量的孕妇(6100例活产婴儿)在妊娠期间暴露于利托那韦；其中2800例活产婴儿的母体在妊娠最初3个月内服用利托那韦。这些数据主要针对当利托那韦作为联合治疗中其它蛋白酶抑制剂的药代动力学增强剂使用时，其剂量低于利托那韦的治疗剂量。这些数据表明，与基于人群的出生缺陷监测系统中的发生率相比，出生缺陷率未见增加。动物实验数据显示本品对胎儿有毒性(参见【药理毒理】)。只有当治疗益处大于对胎儿的潜在风险时，才能考虑在妊娠期间使用本品。
    利托那韦与口服避孕药(OCs)间存在不良的相互作用。因此，治疗期间应该采用其它安全有效的避孕方法。
哺乳期妇女
    利托那韦是否存在于人乳中的文献数据有限。
    没有关于利托那韦对母乳喂养的婴儿或对母乳的产生有影响的信息。由于对母乳喂养的婴儿存在潜在的风险：(1)HIV病毒的传播给HIV阴性的婴儿，(2)HIV阳性婴儿发生病毒耐药和(3)在母乳婴儿中发生严重不良反应，HIV感染的妇女如在服用本品期间在任何情况下都不应该用母乳喂养婴儿。
生殖力
    尚无利托那韦对人类生殖能力影响的数据。动物研究未表明本品对动物的生殖能力有不良影响(参见【药理毒理】)。

由于缺乏安全性和有效性数据，故不推荐2岁以下儿童服用本品。

药代动力学研究表明老年患者无需进行剂量调整。

利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物使用
    利托那韦对多种细胞色素P450(CYP)亚型均有高亲和力，并可能抑制氧化，抑制能力CYP3A4大于CYP2D6。利托那韦与主要通过CYP3A代谢的药物合用时可能会导致其它药物的血浆浓度升高，从而可能增加或延长其治疗和不良反应。对于个别药品(如阿普唑仑)而言，利托那韦对CYP3A4的抑制作用可能会随时间推移而减弱。利托那韦还具有对P-糖蛋白的高亲和力，并可能抑制该转运蛋白。利托那韦(无论是否与其它蛋白酶抑制剂合用)对P-糖蛋白的抑制作用可能随时间推移逐渐减弱(如地高辛和非索非那定，参见下面“利托那韦对非抗反转录病毒药物的影响”表)。利托那韦可能诱发CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9和CYP2C19介导的的葡萄糖醛酸化和氧化，从而增强了一些通过这些途径代谢的药物的生物转化，并可能导致这类药物的全身暴露量减少，从而可能降低疗效或缩短疗效持续时间。
    关于本品作为药代动力学增强剂与其它药物相互作用的重要信息，请参阅与其合用的蛋白酶抑制剂的产品说明书。
影响利托那韦水平的药物
    本品与含有圣约翰草(贯叶连翘)的中草药制剂合用，其血清水平会降低。这是由于圣约翰草能够诱导药物的代谢酶。因此不得将利托那韦与含有圣约翰草(贯叶连翘)的中草药制剂合用。如果患者正在服用圣约翰草，应停止服用，如果可能，还应检查病毒水平。停止服用圣约翰草后利托那韦的水平可能会增加，可能需要调整其使用剂量。停止圣约翰草治疗后，其诱导作用可能还会持续至少两周(参见【禁忌】)。
    利托那韦的血清水平还可能受到合用药物(如地拉韦定，依非韦仑，苯妥英和利福平)的影响。这些相互作用请参见以下药物相互作用的列表。
因使用利托那韦受到影响的药物
    利托那韦和蛋白酶抑制剂，非蛋白酶抑制剂类抗反转录病毒药物和其它非抗反转录病毒药物的相互作用列于下表。
药物相互作用-利托那韦与蛋白酶抑制剂

合用药物	合用药物 剂量(mg)	本品剂量 (mg)	评价的药物	AUC	Cmin
安泼那韦	600 q12h	100 q12h	安泼那韦2	↑64%	↑5倍
	利托那韦通过抑制CYP3A4而增加安泼那韦的血清水平。临床试验证实了安泼那韦600mg(一日两次)和利托那韦100mg(一日两次)合用时安全有效。在儿童患者中，由于二者制剂处方中辅料的潜在毒性，因此利托那韦口服液与安泼那韦口服液不得合用。更多信息，需参阅产品说明书。
阿扎那韦	300 q24h	100 q24h	阿扎那韦 阿扎那韦1	↑86% ↑2倍	↑11倍 ↑3～7倍
	利托那韦通过抑制CYP3A4而增加阿扎那韦的血清水平。临床试验证实了在接受过治疗的患者中阿扎那韦300mg(一日一次)和利托那韦100mg(一日一次)合用安全有效。更多信息，需参阅产品说明书。
达芦那韦	600单剂量	100 q12h	达芦那韦	↑14倍
	利托那韦通过抑制CYP3A而增加达芦那韦的血清水平。达芦那韦必须与利托那韦合用才能确保其疗效。尚未研究过利托那韦剂量高于100mg(一日两次)时与达芦那韦合用的情况。更多信息，需参阅产品说明书。
福沙那韦	700 q12h	100 q12h	安泼那韦	↑2.4倍	↑11倍
	利托那韦通过抑制CYP3A4而增加安泼那韦(来自福沙那韦)的血清水平。福沙那韦必须与利托那韦合用才能确保其疗效。临床试验证实了在接受过治疗的患者中福沙那韦700mg(一日两次)和利托那韦100mg(一日两次)合用安全有效。尚未研究过利托那韦剂量高于100mg(一日两次)时与福沙那韦合用的情况。更多信息，需参阅产品说明书。
茚地那韦	800 q12h	100 q12h	茚地那韦3	↑178%	ND
			利托那韦	↑72%	ND
	400 q12h	400 q12h	茚地那韦3	↔	↑4倍
			利托那韦	↔	↔
	利托那韦通过抑制CYP3A4而增加茚地那韦的血清水平。关于有效性和安全性方面，这种联合使用的适当剂量尚未确定。当利托那韦剂量超过100mg一日两次时，其介导的药代动力学增强作用疗效甚微。当联合使用利托那韦(100mg，一日两次)与茚地那韦(800mg，一日两次)时应当慎重，因为可能增加肾结石的风险。
奈非那韦	1250 q12h	100 q12h	奈非那韦	↑20-39%	ND
	750，单剂量	500 q12h	奈非那韦	↑152%	ND
			利托那韦	↔	↔
	利托那韦通过抑制CYP3A4而增加奈非那韦的血清水平。关于有效性和安全性方面，这种联合使用的适当剂量尚未确定。当利托那韦剂量超过100mg一日两次时其介导的药代动力学增强作用疗效甚微。
沙奎那韦	1000 q12h	100 q12h	沙奎那韦4	↑15倍	↑5倍
	400 q12h	400 q12h	利托那韦	↔	↔
			沙奎那韦4	↑17倍	ND
			利托那韦	↔	↔
	利托那韦通过抑制CYP3A4而增加沙奎地那韦的血清水平。沙奎那韦只应与利托那韦合用。利托那韦100mg(一日两次)与沙奎那韦1000mg(一日两次)合用时，24小时内沙奎那韦的全身暴露量类似于或超过沙奎那韦1200mg一日三次、不与利托那韦合用时的药物暴露量。 在一项研究利福平600mg(一日一次)和沙奎那韦1000mg，利托那韦100mg(一日两次)三者联合应用于健康志愿者中的相互作用的临床研究中，用药1-5天后出现了严重的肝细胞毒性，转氨酶升高超过了正常上限的20倍。由于严重肝脏毒性的风险，不得将沙奎那韦/利托那韦与利福平合用。 更多信息，需参阅沙奎那韦的产品说明书。
替拉那韦	500 q12h	200 q12h	替拉那韦	↑11倍	↑29倍
			利托那韦	↓40%	ND
	利托那韦通过抑制CYP3A而增加替拉那韦的血清水平。替拉那韦必须与低剂量的利托那韦合用以确保其疗效。当利托那韦与替拉那韦合用时，剂量不能低于200mg(一日两次)，否则可能改变合用疗效。更多信息，需参阅替拉那韦的产品说明书。
	1.基于与单独使用阿扎那韦400mg(一日一次)的交叉研究比较 2.基于与单独使用安泼那韦1200mg(一日两次)的交叉研究比较 3.基于与单独使用茚地那韦800mg(一日三次)的交叉研究比较 4.基于与单独使用沙奎那韦600mg(一日三次)的交叉研究比较

药物相互作用-利托那韦与非蛋白酶抑制剂类抗反转录药物

合用药物	合用药物 剂量(mg)		本品剂量 (mg)		评价的药物		AUC	Cmin
去羟肌苷	200 q12h		600 q12h 2h后		去羟肌苷		↓13%	↔
	由于利托那韦推荐与食物同服，而去羟肌苷应当空腹服用，所以二者的给药时间应当间隔2.5小时。不必改变剂量。
地拉韦定	400 q8h		600 q12h		地拉韦定1		↔	↔
					利托那韦		↑50%	↑75%
	与历史数据比较，利托那韦并不影响地拉韦定的药代动力学特性。当与地拉韦定合用时，可以考虑降低利托那韦的剂量。
依非韦仑	600 q24h		500 q12h		依非韦仑		↑21%
					利托那韦		↑17%
	当利托那韦作为抗反转录病毒药物与依非韦仑依非韦仑合用时，不良事件(如头晕，恶心，感觉异常)及实验室检查结果异常(肝酶升高)的发生频率增加。
马拉韦罗	100 q12h		100 q12h		马拉韦罗		↑161%	↑28%
	利托那韦通过抑制CYP3A而增加马拉韦罗的血清水平。马拉韦罗可通过与利托那韦合用而增加马拉韦罗暴露量。更多信息，参阅马拉韦罗的产品说明书。
奈韦拉平	200 q12h		600 q12h		奈韦拉平		↔	↔
					利托那韦		↔	↔
	利托那韦与奈韦拉平合用时，不会导致奈韦拉平或利托那韦的药代动力学出现具有临床相关性的改变。
雷特格韦	400单剂量	100q12h		雷特格韦		↓ 16%			↓ 1%
	利托那韦与雷特格韦合用时，会导致雷特格韦水平略微降低。不必改变剂量。
齐多夫定	200 q8h	300 q6h		齐多夫定		↓25%			ND
	利托那韦可能诱导齐多夫定发生葡萄糖醛酸化，导致齐多夫定水平略降低。不必改变剂量。
	ND：未确定 1.基于平行组对照

利托那韦对合用的非抗反转录病毒药物的影响

合用药物

合用药物 剂量(mg)

本品剂量 (mg)

对合用药物AUC的影响

对合用药物Cmax的影响

α1-肾上腺素能受体拮抗剂

阿呋唑嗪

与利托那韦合用可能增加阿呋唑嗪的血药浓度，因此禁忌合用(参见【禁忌】)。

安非他明衍生物

安非他明

利托那韦作为抗反转录病毒药物使用时，可能抑制CYP2D6，因此预期会增加安非他明及其衍生物的血药浓度。当这类药物与以抗反转录药物剂量给药的利托那韦合用时，应密切监测治疗效应和不良反应(参见【注意事项】)。

镇痛药

丁丙诺啡

16 q24h

100 q12h

↑57%

↑77%

去甲基丁丙诺菲

↑33%

↑108%

葡糖苷酸代谢产物

↔

↔

在阿片类制剂耐受患者中，丁丙诺啡及其活性代谢产物在血浆中浓度的升高不会引起具有临床显著意义的药效学改变。因此当两药合用时不需要调整丁丙诺啡或利托那韦的剂量。当利托那韦与另一蛋白酶抑制剂和丁丙诺啡合用时，具体给药信息请参见所合用蛋白酶抑制剂的产品说明书。

哌替啶，吡罗昔康，丙氧芬

利托那韦合用可能会增加哌替啶，吡罗昔康和丙氧芬的血药浓度，因此禁忌合用。

芬太尼

利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物使用时会抑制CYP3A4，从而预期会增加芬太尼的血药浓度。芬太尼与利托那韦合用时，应密切监测疗效和不良反应(包括呼吸抑制)。

美沙酮1

5，单剂量

500 q12h

↓36%

↓38%

由于利托那韦能够诱导葡萄糖醛酸化，所以利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与美沙酮合用时可能需要增加美沙酮的剂量。应当根据患者对美沙酮疗效的临床反应考虑调整剂量。

吗啡

当利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂使用时，可能因为诱导葡萄糖醛酸化，而降低吗啡的水平。

抗心绞痛药

雷诺嗪

由于利托那韦对CYP3A的抑制作用，预计雷诺嗪的浓度会升高。因此禁忌与雷诺嗪合用(参见【禁忌】)。

抗心律失常药

胺碘酮，苄普地尔，恩卡尼，氟卡尼，普罗帕酮，奎尼丁

利托那韦合用可能导致胺碘酮，苄普地尔，恩卡尼，氟卡尼，普罗帕酮，奎尼丁的血药浓度增加，所以禁忌合用。

地高辛

0.5，单剂量静脉

300 q12h，3日

↑ 86%

ND

0.4，单剂量口服

200 q12h，13日

↑ 22%

↔

这种相互作用可能是利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂对P-糖蛋白介导的地高辛外排作用进行调节的结果。在接受利托那韦治疗的患者中，观察到随着诱导现象的出现，地高辛水平的增加随时间的推移逐渐减弱。

抗哮喘药

茶碱1

3mg/kg q8h

500 q12h

↓ 43%

↓ 32%

由于利托那韦诱导CYP1A2，合用时可能需要增加茶碱的剂量。

抗癌药

阿法替尼

20mg，单次给药

200 q12h/1h 前

↑ 48%

↑ 39%

40mg，单次给药

200 q12h/合并给药

↑ 19%

↑ 4%

40mg，单次给药

200 q12h/6h 后

↑ 11%

↑ 05%

由于乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和利托那韦对P-gp的急性抑制作用，可能会导致血清浓度增加。AUC和Cmax增加的程度取决于利托那韦给药的时间。本品与阿法替尼联合用药时应谨慎(参见阿法替尼药品说明书)。应监测与阿法替尼相关的不良反应。

色瑞替尼

由于利托那韦对CYP3A和P-gp的抑制作用，血清浓度可能增加。本品与色瑞替尼联合用药时应谨慎。有关剂量调整建议请参考色瑞替尼药品说明书。应监测与色瑞替尼相关的不良反应。

达沙替尼，尼洛替尼，长春新碱，长春碱

与利托那韦合用血清浓度可能有所增加，可能导致不良反应的发生率增加。

抗凝药

利伐沙班

10，单剂量

600 q12h

↑ 153%

↑ 55%

CYP3A和P-gp的抑制作用会导致利伐沙班的血浆浓度增加并对其产生药效学影响，增加出血的风险。因此不建议正在使用利伐沙班的患者使用利托那韦。

沃拉帕沙

由于利托那韦对CYP3A的抑制作用，血清浓度可能增加。不推荐本品与沃拉帕沙合并用药(参见【注意事项】并参考沃拉帕沙药品说明书)。

华法林 S-华法林 R-华法林

5，单剂量

400 q12h

↑ 9%

↓ 9%

↓ 33%

↔

尽管利托那韦对CYP1A2和CYP2C9的诱导作用导致R-华法林水平降低，但联合使用利托那韦对S-华法林的药代动力学几乎没有影响。R-华法林水平降低可能导致抗凝作用减弱，因此建议当利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与华法林合用时建议密切监测抗凝参数。

抗惊厥药

卡马西平

利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物使用时会抑制CYP3A4，因此预期会增加血浆中卡马西平的浓度。当联合使用卡马西平和利托那韦时建议密切监测疗效和不良反应。

双丙戊酸钠， 拉莫三嗪， 苯妥英

利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物使用时能够诱导CYP2C9介导的氧化作用和葡萄糖醛酸化，因此可能降低抗惊厥药的血浆浓度。当这些药物与利托那韦联合使用时建议密切监测这些药物的血药浓度和疗效。苯妥英可能降低利托那韦的血清水平。

抗抑郁药

阿米替林，氟西汀，丙咪嗪，去甲替林，帕罗西汀，舍曲林

利托那韦作为抗反转录病毒药物使用时可能会抑制CYP2D6，从而增加阿米替林，氟西汀，丙咪嗪，去甲替林，帕罗西汀或舍曲林的浓度。当这些药物与作为抗反转录病毒药物的利托那韦联合使用时建议密切监测疗效和不良反应。

地昔帕明

100，单剂量口服

500 q12h

↑145%

↑22%

2-羟基代谢产物的AUC和Cmax分别降低15%和67%。当与作为抗反转录病毒药物的利托那韦合用时，建议降低地昔帕明的剂量。

曲唑酮

50，单剂量

200 q12h

↑2.4倍

↑34%

当利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与曲唑酮合用时会增加曲唑酮相关不良事件的发生率。如果合用曲唑酮和利托那韦应当慎重，以最低剂量的曲唑酮开始使用，并监测临床反应和耐受性。

抗痛风药

秋水仙碱

与利托那韦合用会增加秋水仙碱的浓度。 危及生命和致命的药物相互作用在接受秋水仙碱和利托那韦(CYP3A4和P-gp抑制)治疗的患者和肾和/或肝功能不全的患者中已有报道参见【禁忌】和【注意事项】)请参考秋水仙碱处方信息。

抗组胺药

阿司咪唑， 特非那定

与利托那韦作合用时阿司咪唑和特非那定的血药浓度可能增加，因此禁忌合用。

非索非那定

利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂使用时可能影响P-糖蛋白介导的非索非那定外排，从而增加非索非那定的血药浓度。所增加的非索非那定水平可能因为诱导作用的出现随时间推移而减弱。

氯雷他定

利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物使用时会抑制CYP3A，从而增加氯雷他定的血浆浓度。联合使用氯雷他定和利托那韦时建议密切监测疗效和不良反应。

抗感染药

夫西地酸

夫西地酸与利托那韦合用时二者的血药浓度均有可能增加，故禁忌合用(参见【禁忌】)。

利福布汀

150，一日

500 q12h

↑4倍

↑2.5倍

25-O-去乙酰化利福布汀代谢产物

↑38倍

↑16倍

由于利福布汀的AUC会大大增加，因此禁止以利托那韦作为抗反转录病毒药物与利福布汀合用(参见【禁忌】)。当利托那韦作为药代动力学增强剂与利福布汀合用时，利福布汀的剂量可能需要减量至150mg(一周三次)以便与指定蛋白酶抑制剂合用。具体建议需参阅所合用的蛋白酶抑制剂的产品说明书。在HIV感染者中进行抗结核治疗时应参阅正式的用药指南。

利福平

尽管利福平可能诱导利托那韦代谢，但有限的数据表明当利福平与高剂量利托那韦(600mg，一日两次)合用时，利福平的附加诱导作用(接近于利托那韦的作用)很小，可能对高剂量利托那韦治疗中利托那韦的水平不会产生临床相关性影响。利托那韦对利福平的影响尚不清楚。

伏立康唑

200 q12h

400 q12h

↓82%

↓66%

200 q12h

100 q12h

↓39%

↓24%

禁止将利托那韦作为抗反转录病毒药物与伏立康唑联合使用，因为这样做会降低伏立康唑的血药浓度。应当避免将利托那韦作为药代动力学增强剂与伏立康唑联合使用，除非对患者的效益/风险评估支持伏立康唑的使用。

阿托伐醌

利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物使用时能够诱导葡萄糖醛酸化，并因此降低血浆中阿托伐醌的浓度。当联合使用阿托伐醌与利托那韦时建议密切监测血清浓度或疗效。

贝达喹啉

未与利托那韦单用进行相互作用研究。在一项单剂量贝达喹啉和多剂量洛匹那韦/利托那韦的相互作用研究中，贝达喹啉的AUC增加22%。该增加可能是因利托那韦而产生，且在合并用药延长期间，可观察到该影响更显著。因为具有贝达喹啉相关性不良事件的风险，故应当避免合并用药。如果受益超过风险，则应当在谨慎的情况下进行贝达喹啉与利托那韦的合并用药。建议进行更频繁的心电图监测和转氨酶监测(参见【注意事项】)，并参考贝达喹啉的产品特性概要)。

克拉霉素 14-羟克拉霉素代谢产物

500 q12h

200 q8h

↑77%

↑31%

↓100%

↓99%

由于克拉霉素治疗窗宽，所以在肾功能正常的患者中不必减量。当利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物与克拉霉素合用时，克拉霉素的剂量不应超过1克/天。对于肾功能不全的患者，应该考虑对克拉霉素减量：肌酐清除率为30～60ml/min的患者应当减量50%，肌酐清除率低于30ml/min的患者应当减量75%。

红霉素，伊曲康唑

利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物使用时会抑制CYP3A4，因此预期会增加血浆中红霉素和伊曲康唑的浓度。当联合使用利托那韦与红霉素或伊曲康唑时建议密切监测疗效和不良反应。

酮康唑

200，一日

500 q12h

↑3.4倍

↑55%

利托那韦会抑制CYP3A介导的酮康唑代谢。由于会增加胃肠道和肝脏不良反应的发生率，当利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与酮康唑合用时，应该考虑降低酮康唑的剂量。

磺胺甲基异噁唑/ 甲氧苄氨嘧啶2

800/160，单剂量

500 q12h

↓20%/↑20%

↔

与利托那韦合用时不必调整磺胺甲基异噁唑/甲氧苄氨嘧啶的剂量。

抗精神病药/精神安定药

氯氮平，匹莫齐特

与利托那韦合用可能增加血浆中氯氮平或匹莫齐特的浓度，故禁忌合用(参见【禁忌】)。

氟哌啶醇，利培酮，硫利达嗪

利托那韦作为抗反转录病毒药物使用时可能抑制CYP2D6，并增加氟哌啶醇，利培酮和硫利达嗪的血药浓度。当利托那韦作为抗反转录病毒药物与这些药物合用时建议密切监测疗效和不良反应(参见【禁忌】)。

鲁拉西酮

由于利托那韦对CYP3A的抑制作用，预计鲁拉西酮的浓度可能会升高，故禁忌与鲁拉西酮合并用药(参见【禁忌】)。

喹硫平

利托那韦会抑制CYP3A，因此喹硫平的浓度可能会增加。利托那韦和喹硫平合用可能会增加与喹硫平有关的毒性，故禁忌两者合用参见【禁忌】。

β2激动剂(长效)

沙美特罗

利托那韦抑制CYP3A4，因此可能导致血浆中沙美特罗的浓度显著升高，故不建议合用。

钙通道拮抗剂

氨氯地平，地尔硫卓，硝苯地平

利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药使用时能抑制CYP3A4，因此预期会增加血浆中钙通道拮抗剂的浓度，联合使用这些药物与利托那韦时建议密切监测疗效和不良反应。

内皮素拮抗剂

波生坦

波生坦与利托那韦合用可能提高波生坦稳态最高浓度(Cmax)并增加曲线下面积(AUC)。

利奥西呱

由于利托那韦对CYP3A和P-gp的抑制作用使血清浓度可能增加。不推荐本品与利奥西呱合并用药(参见【注意事项】并参考利奥西呱药品说明书)。

麦角衍生物

双氢麦角胺，麦角新碱，麦角胺，甲基麦角新碱

与利托那韦合用可能增加血浆中麦角衍生物的浓度，故禁忌合用(参见【禁忌】)。

胃肠动力药

西沙必利

与利托那韦合用可能增加血浆中西沙比利的浓度，故禁忌合用(参见【禁忌】)。

HMG-CoA还原酶抑制剂

阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀

高度依赖CYP3A代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀和辛伐他汀)在与作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂的利托那韦联合使用时其血药浓度可能显著增加。由于洛伐他汀和辛伐他汀血药浓度的增加可能导致患者易患肌病(包括横纹肌溶解症)，因此这些药物禁忌与利托那韦合用(参见【禁忌】)。阿托伐他汀对CYP3A代谢的依赖程度较低。尽管瑞舒伐他汀的清除不依赖CYP3A，但有报道称瑞舒伐他汀与利托那韦合用时其暴露量有所增加。该反应机制尚不清楚，但可能是转运蛋白受抑制的缘故。当利托那韦作为药代动力学增强剂或是抗反转录病毒药物使用时，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀应当采用最低给药剂量。普伐他汀和氟伐他汀的代谢不依赖CYP3A，并且预期不会与利托那韦相互作用。如果需要采用HMG-CoA 还原酶抑制剂治疗，建议选用普伐他汀或氟伐他汀。

激素类避孕药

乙炔雌二醇

50μg，单剂量

500 q12h

↓40%

↓32%

利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与乙炔雌二醇合用时会降低乙炔雌二醇的血药浓度，因此合用时应考虑使用避孕工具或非激素类避孕方法。利托那韦可能改变子宫出血情况并降低含乙炔雌二醇的避孕药的有效性(参见【注意事项】)。

免疫抑制剂

环孢素，他克莫司，依维莫司

利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂使用时会抑制CYP3A4，从而预期会增加环孢素、他克莫司、依维莫司的血药浓度。联合使用这些药物与利托那韦时建议密切监测疗效和不良反应。

磷酸二酯酶抑制剂(PDE5)

阿伐那非

50，单剂量

600 q12h

↑13倍

↑2.4倍

禁止阿伐那非与利托那韦合用(参见【禁忌】)。

西地那非

100，单剂量

500 q12h

↑11倍

↑4倍

利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与治疗勃起功能障碍的西地那非联合使用时应该慎重。任何情况下，西地那非在48小时内服用的剂量不得超过25mg(参见【注意事项】)。在肺动脉高压患者中禁止联合使用西地那非与利托那韦(参见【禁忌】)。

他达拉非

20，单剂量

200 q12h

↑124%

↔

利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与他达拉非合用应当慎重。应当降低他达拉非的剂量，每72小时内不得超过10mg，同时加强对不良反应的监测(参见【注意事项】)。 当他达拉非与利托那韦联合用于肺动脉高血压患者时，请参考他达拉非产品说明书或处方信息。

伐地那非

5，单剂量

600 q12h

↑49倍

↑13倍

禁止联合使用伐地那非与利托那韦(参见【禁忌】)。

镇静/安眠药

氯拉卓酸，地西泮，艾司唑仑，氟西泮，口服或注射用咪达唑仑

利托那韦在联合使用时可能会增加血浆中氯拉卓酸，地西泮，艾司唑仑和氟西泮的浓度，故禁忌合用(参见【禁忌】)。 咪达唑仑主要通过CYP3A4代谢，与利托那韦合用时可能大大增加这种苯二氮卓类药物的浓度。尚未进行利托那韦与与苯二氮卓类药物合用时药物相互作用的研究。依据其它CYP3A4抑制剂的数据，口服时咪达唑仑在血浆中的浓度显著增高。因此，利托那韦不应与口服咪达唑仑合用，而且利托那韦与非口服咪达唑仑合用时也应当慎重(参见【禁忌】)。关于非口服咪达唑仑与其它蛋白酶抑制剂合用的数据表明，合用时咪达唑仑的血浆水平可能增加3-4倍。如果需要合用利托那韦与非口服咪达唑仑，应该在重症监护室(ICU)或相似环境中进行，以确保能够进行密切的临床检测并在发生呼吸抑制和/或镇静作用延长时能够采取适当的急救措施。应当考虑调整咪达唑仑的药物剂量，尤其是咪达唑仑的给药次数超过一次时。

三唑仑

0.125，单剂量

200，4次

↑>20倍

↑87%

与利托那韦合用会增加血浆中三唑仑的浓度，故禁忌合用(参见【禁忌】)。

哌替啶

50，单剂量口服

500 q12h

↓62%

↓59%

去甲哌替啶代谢物

↑47%

↑87%

禁止哌替啶与利托那韦合用，因为合用会增加代谢产物去甲哌替啶的浓度，后者同时具有镇痛和兴奋中枢神经的作用。去甲哌替啶浓度升高可能增加对中枢神经影响(如癫痫发作)的风险(参见【禁忌】)。

阿普唑仑

1，单剂量

200 q12h，2日

↑2.5倍

↔

500 q12h，10日

↓12%

↓16%

使用利托那韦之后会抑制阿普唑仑的代谢。服用利托那韦10日后，未观察到利托那韦的抑制作用。在阿普唑仑代谢被诱导之前，利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与阿普唑仑合用的最初数天内应该慎重。

丁螺环酮

利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂会抑制CYP3A，因此预期会增加血浆中丁螺环酮的浓度。当丁螺环酮与利托那韦合用时建议密切监测疗效和不良反应。

催眠药

唑吡坦

5

200，4次

↑28%

↑22%

在密切监测过度镇静作用的条件下，唑吡坦可与利托那韦合用。

戒烟药

安非他酮

150mg

100mg q12h

↓22%

↓21%

150mg

600mg q12h

↓66%

↓62%

安非他酮主要通过CYP2B6代谢。安非他酮和多次给药的利托那韦合用时预期可能降低安非他酮的水平。这些作用被认为代表了对安非他酮代谢的诱导作用。然而，利托那韦在体外研究中已经被证实能够抑制CYP2B6，因此不得超过安非他酮的推荐剂量。相对于利托那韦长期用药，短期低剂量利托那韦(200mg，一日两次，服用两日)与安非他酮无显著相互作用，表明利托那韦联合用药数天之后才会出现安非他酮浓度的降低。

类固醇类药物

吸入用、注射用或鼻内给药制剂丙酸氟替卡松，布地奈德，曲安奈德

20μg qd

100 q12h

↑～350倍

↑～25倍

已有报道，在接受利托那韦和吸入或鼻喷丙酸氟替卡松的患者中出现过全身皮质类固醇反应，包括库欣综合征和肾上腺抑制(上述研究中皮质醇血浆水平降低86%)；在依赖CYP3A代谢的其它皮质类固醇(如布地奈德和曲安奈德)中也观察到类似反应。因此不建议利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物与这些糖皮质激素联合使用，除非治疗的可能益处超过了皮质类固醇全身反应的风险(参见【注意事项】)。合用时应当考虑降低糖皮质激素剂量并密切监测全身或局部反应，或者换用不是CYP3A4底物的其它糖皮质激素(如倍氯米松)。此外，糖皮质激素撤药时需逐步降低剂量到最后停用，所需时间可能会较长。

地塞米松

利托那韦作为药代动力学增强剂或抗反转录病毒药物会抑制CYP3A，因此能够增加血浆中地塞米松的浓度。联合使用地塞米松与利托那韦时建议密切监测疗效和不良反应。

泼尼松龙

20

200 q12h

↑28%

↑9%

泼尼松龙与利托那韦合用时，建议密切监测疗效和不良反应。与利托那韦合用4和14天后，泼尼松龙代谢物的AUC分别增加37%和28%。

ND：未确定 1：基于平行组对照 2：磺胺甲基异噁唑与甲氧苄氨嘧啶合用。

    已有报道称，当利托那韦与丙吡胺，美西律或奈法唑酮合用时，出现过心脏和神经系统事件。不能排除药物相互作用的可能。
    除了以上列举的药物相互作用，因为利托那韦蛋白结合率较高，应当考虑药物合用时，由于配伍药物蛋白结合置换，可能会增加治疗和毒性反应。
利托那韦作为药代动力学增强剂
    所合用蛋白酶抑制剂的产品说明书中还包含了关于利托那韦作为药代动力学增强剂使用时与其它药物相互作用的重要信息。
    质子泵抑制剂和H₂受体拮抗剂：质子泵抑制剂和H₂受体拮抗剂(如奥美拉唑或雷尼替丁)可能会降低与其合用的蛋白酶抑制剂的浓度。关于与制酸剂合用的详细信息请参阅所合用蛋白酶抑制剂的产品说明书。根据与因利托那韦而增效的蛋白酶抑制剂(洛匹那韦/利托那韦，阿扎那韦)相互作用的研究结果，本品与奥美拉唑或雷尼替丁合用时不会显著改变利托那韦作为药代动力学增强剂的疗效，尽管暴露量有轻度改变(约6～18%)。

人服用利托那韦急性过量的经验有限。临床试验中曾有一名患者服用利托那韦1500mg/日共两日后出现感觉异常，降低剂量后症状消失。还报道过一例利托那韦过量所致肾功能衰竭伴嗜酸性粒细胞增多。
在实验动物(小鼠和大鼠)中观察到的毒性反应包括活动减少、共济失调、呼吸困难和震颤。
没有针对利托那韦过量的特定的解毒剂。利托那韦过量时应采取包括监测生命体征和观察患者临床症状在内的一般支持性措施。由于本品具有可溶性特征和经肠清除的可能性，可通过洗胃和使用活性炭清除过量的药物。由于利托那韦主要经过肝脏代谢且与蛋白结合率高，所以透析不太可能对清除药物有显著作用。

药理作用
利托那韦是一种针对HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性拟肽类口服抑制剂。抑制HIV蛋白酶可以使该酶无法处理gag-pol多聚蛋白的前体，导致生成非成熟形态的HIV颗粒,从而无法启动新的感染周期。利托那韦对HIV蛋白酶有选择性亲和力，对人体的天冬氨酰蛋白酶几乎无抑制活性。
利托那韦能够作为药代动力学增强剂基于其具有对CYP3A介导的代谢过程的强效抑制剂的活性。其增强强度与所合用蛋白酶抑制剂的代谢途径和所合用蛋白酶抑制剂对利托那韦代谢的影响有关。
耐药性：已经从体外筛选到了耐利托那韦的HIV-1病毒株。从接受治疗剂量利托那韦的患者中也分离得到了耐利托那韦的HIV-1病毒株。
利托那韦抗反转录病毒活性的降低主要与V82A/F/T/S和I84V位点的蛋白酶突变有关。蛋白酶基因中(包括20，33，36，46，54，71和90位点)其它突变的累积也会引起利托那韦耐药。一般来说，当与利托那韦耐药有关的突变累积时，对其它蛋白酶抑制剂的易感性可能会因为交叉耐药而降低。
毒理研究
重复给药毒性：
动物中进行的重复给药毒性研究证实肝脏、视网膜、甲状腺以及肾脏是利托那韦的主要毒性靶器官。肝脏变化涉及肝细胞、胆汁以及吞噬细胞方面的变化，并且伴随肝酶升高。在啮齿动物中进行的所有利托那韦研究中均观察到了视网膜色素上皮(RPE)增生以及视网膜变性，但在犬中进行的研究未发现这类情况。超微结构证据显示啮齿动物的视网膜变化可能继发于磷脂质病。所有甲状腺的变化在利托那韦停药后均可逆转。大鼠中观察到的肾脏变化包括肾小管变性，慢性炎症以及蛋白尿，并且认为这些变化均与物种特异性的自发性疾病有关。
遗传毒性：
Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、小鼠微核试验以及人淋巴细胞染色体畸变试验等一系列体内外试验中均未见利托那韦具有致突变或致畸变作用。
生殖毒性：
大鼠的生殖毒性(胚胎致死，胎鼠体重低、骨化延迟和内脏改变，包括睾丸下降延迟)主要见于母鼠的毒性剂量水平。兔的生殖毒性(胚胎致死、胎仔身长小、体重低)见于母兔毒性剂量水平。
致癌性：
在大鼠、小鼠中进行的长期致癌性研究显示利托那韦在这些动物种属中有潜在的特定的致癌作用，但通常认为与人类无关。

吸收：利托那韦没有非口服剂型，因此其吸收程度和绝对生物利用度尚未确定。在非空腹的HIV感染成人志愿者中研究了多次给药时利托那韦的药代动力学。多次给药时，利托那韦的累积量略少于根据单次给药时的预测量，因为其表观清除率(Cl/F)呈时间与剂量相关性增高。利托那韦的谷浓度随时间推移有所降低，可能是因为酶诱导的缘故，但在2周末趋于稳定。当剂量增加时，达峰时间(T_max)保持稳定，大约为4小时。肾清除率平均值小于0.1L/h，且在整个剂量范围内相对稳定。
单独使用利托那韦时各种给药方案的药代动力学参数如下表所示。进食条件下，单次服用100mg片剂后，利托那韦的血浆浓度与服用100mg软胶囊后的血浆浓度类似。
利托那韦的给药方案

参数	100mg， 一日一次	100mg， 一日两次1	200mg， 一日一次	200mg， 一日两次	600mg， 一日两次
Cmax (μg/mL)	0.84±0.39	0.89	3.4±1.3	4.5±1.3	11.2±3.6
Ctrough (μg/mL)	0.08±0.04	0.22	0.16±0.10	0.6±0.2	3.7±2.6
AUC12或24 (μg•h/ml)	6.6±2.4	6.2	20.0±5.6	21.92±6.48	77.5±31.5
T1/2(h)	～5	～5	～4	～8	～3-5
CL/F(L/h)	17.2±6.6	16.1	10.8±3.1	10.0±3.2	8.8±3.2

1.该值是以几何均数来表示的；
注：所有给药方案中利托那韦都是在饭后服用的。
食物对口服吸收的影响：与食物同服可轻微降低本品的生物利用度。当本品单剂量100mg与中脂食物(857千卡；31%热量来自脂肪)或高脂食物(907千卡；52%热量来自脂肪)同服时，利托那韦的AUC和C_max会平均降低20-23%。
分布：单次服用600mg后利托那韦的表观分布容积(V_β/F)约为20-40升。在1.0-100μg/mL浓度范围内利托那韦在人血浆中的蛋白结合率保持稳定，约为98～99%。利托那韦既可与人a1-酸性糖蛋白(AAG)结合，也可与人血清白蛋白(HSA)结合，对两者的亲和力相当。
用¹⁴C标记的利托那韦在大鼠中进行的组织分布研究显示肝脏、肾上腺、胰腺、肾脏以及甲状腺中利托那韦的药物浓度最高。大鼠淋巴结中组织与血浆药物浓度比约为1，提示利托那韦可分布进入淋巴组织。利托那韦极少渗透进入脑部。
代谢：利托那韦可经肝脏细胞色素P450系统大量代谢，主要是在CYP3A同工酶的作用下代谢，而CYP2D6亚型的代谢作用较少。动物研究以及采用人肝脏微粒体的体外研究显示利托那韦主要进行氧化代谢。目前已经明确了4种人体内的利托那韦代谢产物。异丙噻唑氧化代谢物(M-2)是主要的代谢产物，其抗病毒活性与药物原型类似。但M-2代谢产物的AUC约为原药AUC的3%。
低剂量利托那韦对其它蛋白酶抑制剂(和其它由CYP3A4代谢的药物)的药代动力学也有显著影响，同时其它蛋白酶抑制剂也可能影响利托那韦的药代动力学(参见【药物相互作用】)。
消除：采用放射性同位素标记的利托那韦的人体研究证实利托那韦主要经肝胆系统清除；粪便中可回收大约86%的放射性同位素标记物，其中一部分是未被吸收的利托那韦。在这些研究中肾脏清除不是利托那韦清除的主要途径。这与动物研究的结果一致。
特殊人群：在男性和女性受试者中AUC或C_max无临床显著差异。利托那韦的药代动力学参数与体重或去脂肪体重指数之间不存在有显著统计学意义的相关性。当利托那韦100mg与洛匹那韦联合使用，或不与其他蛋白酶抑制剂合用、但以更高剂量给药时，在50-70岁患者人群中利托那韦的药物暴露量与年轻成人患者中的观察结果相似。
肝功能不全患者：健康志愿者(500mg，一日两次)和轻至中度肝功能不全受试者(Child Pugh分级A级和B级，400mg，一日两次)多次服用利托那韦时剂量校正后利托那韦的暴露量在两组间无统计学差异。
肾功能不全患者：尚未在肾功能不全患者中进行过利托那韦的药代动力学研究。但是，因为利托那韦经肾脏的清除率可以忽略不计，因此肾功能不全患者中总体清除率不会发生变化。
儿童患者：在2岁以上的HIV感染儿童中评价了利托那韦给药剂量为250mg/m²一日两次至400mg/m²一日两次时利托那韦的稳态药代动力学参数。利托那韦350-400mg/m²一日两次给药时在儿童患者中的浓度与利托那韦600mg(约为330mg/m²)一日两次给药时在成人患者中的浓度相当。对于不同剂量组而言，2岁以上儿童患者的利托那韦口服清除率(CL/F/m²)较成人受试者快1.5-1.7倍。
在2岁以下的HIV感染儿童中评价了利托那韦给药剂量为350-450mg/m²一日两次时利托那韦的稳态药代动力学参数。该项研究中利托那韦的浓度变化很大，在一定程度上低于利托那韦600mg(约为330mg/m²)一日两次给药时成人患者所获得的血药浓度。对于不同剂量组而言，利托那韦的口服清除率(CL/F/m²)随着年龄增大而降低，在小于3个月儿童中中位数值为9.0L/h/m²，在年龄为3～6个月的儿童中为7.8L/h/m²，在年龄为6～24个月的儿童为4.4L/h/m²。

室温保存(低于30℃)。

硬质塑料瓶包装，30片/瓶，60片/瓶。

24个月

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